Hledání cesty při léčení pacientů s pokročilým NSCLC: nové markery a cíle

Navigating the advanced NSCLC patient pathway: new markers and targets

Nezávislé satelitní sympozium při 6. Evropské konferenci o karcinomu plic (ELCC)

14. dubna 2016, 13:00–14:00

Ženeva, Švýcarsko

Předsedající: Martin Reck

Souhrn informací ze sympozia


Obsah

Uvítání

Vážení kolegové

Martin Reck

Děkuji Vám za účast na satelitním sympoziu „Hledání cesty při léčení pacientů s pokročilým NSCLC: nové markery a cíle“, pořádaném v rámci Evropské konference o karcinomu plic (ELCC), a doufám, že pro Vás bude toto sympozium zajímavé a informativní.

Ženeva se opět stala vynikajícím hostitelským městem této konference a svedla k jednomu stolu specifickou komunitu zdravotníků s cílem podpořit personalizovaný přístup k léčbě karcinomu plic a dalších karcinomů hrudníku a zavádění nových objevů do klinické praxe.

Sympozium se věnovalo sporným bodům léčby pacientů s pokročilým NSCLC v této stále komplexnější oblasti terapie.

„Krajina“ této terapie, a v souladu s tím i cesta, na niž se v ní pacient vydává, se v posledních letech velmi zkomplikovala. Během našeho zasedání nás skupina odborníků prováděla touto spletitou krajinou a zasadila nejnovější objevy v oblasti pokročilého NSCLC do kontextu léčby. Tito odborníci se s námi podělili o své poznatky nejen o tom, jak můžeme naše znalosti v oblasti biologie použít ke zdokonalení léčebných postupů, ale také o tom, jak dosáhnout co nejlepších léčebných výsledků při správném pochopení těchto postupů.

Doufáme, že sympozium bylo pro Vás poučné a že Vám díky prohloubení poznatků a porozumění této rozvíjející se oblasti pomohlo při rozhodování ve Vaší klinické praxi.

Martin Reck
předsedající

Životopisy přednášejících

Martin Reck

Profesor Martin Reck

Předsedající sympozia
Grosshansdorf, Německo


Profesor Reck získal své lékařské vzdělání v letech 1986 až 1993 na Univerzitě v Hamburku v Německu. Doktorát dokončil v roce 1995 ve Všeobecné nemocnici ve Wandsbeku v Hamburku a postgraduální vzdělávání absolvoval v nemocnici v Grosshansdorfu v Německu. V roce 2001 byl jmenován specialistou pro vnitřní lékařství a v roce 2002 získal specializaci v pneumologii. V roce 2008 mu Univerzita v Šlesvicku-Holštýnsku v Německu udělila oprávnění přednášet v rámci postgraduálního vzdělávání lékařů.

Profesor Reck byl od roku 1993 hlavním výzkumníkem nebo spoluvýzkumníkem v různých klinických studiích. K jeho hlavním zájmům patří cílené terapie nemalobuněčného karcinomu plic, nové postupy v léčbě malobuněčného karcinomu plic a moderní terapie maligního pleurálního mezoteliomu, a dále translační výzkum předpovědních markerů. Podílel se na několika klíčových studiích zkoumajících nové léčebné postupy v léčbě pokročilých stadií onemocnění, například v udržovací terapii cílenými léčebnými postupy, a také na klíčových studiích biomarkerů.

Je přednostou Kliniky hrudní onkologie a přednostou Oddělení klinických hodnocení na Klinice hrudní onkologie Plicní kliniky Grosshansdorf. Dále je hlavním výzkumníkem v Německém centru pro výzkum plic (DZL) pro oblast karcinomu plic.

Prefesor Reck je členem Německé pracovní skupiny pro karcinom plic, Německé onkologické společnosti, Německé pneumologické společnosti, International Association for the Study of Lung Cancer (IASLC), European Society for Medical Oncology (ESMO) a American Society of Clinical Oncology (ASCO).

Keith Kerr

Profesor Keith Kerr

Aberdeen, Spojené království


Profesor Kerr získal v roce 1978 titul BSc s vyznamenáním v oboru patologie, poté v roce 1981 titul MB ChB (Bakalář v interním lékařství a bakalář v chirurgii) a absolvoval postgraduální vzdělávání v patologii v Edinburgh University Medical School a v Royal Infirmary of Edinburgh. V roce 1988 mu Lékařská výzkumná rada (MRC) přiznala vzdělání patologa, v roce 1998 složil zkoušku z patologie (FRCPath) a v roce 2006 byl zvolen čestným členem Královské vysoké školy (FRCPEd). Od roku 1989 je konzultantem v patologii v Aberdeenu.

Profesor Kerr je 16 let členem IASLC. Byl na čtyři roky, v letech 2013–2017, zvolen do představenstva IASLC, a je také spoluredaktorem časopisu Journal of Thoracic Oncology. Profesor Kerr je členem Mezinárodního panelu pro mezoteliom a vykonával v letech 2006–2014 funkci předsedy sekce pro patologii ve Skupině pro karcinom plic při European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC). Je předsedou sekce pro patologii skupiny Lungscape v rámci Platformy ETOP a byl v letech 2004 a 2015 členem panelu WHO pro klasifikace karcinomu plic. Působí v radě International Pulmonary Pathology Society a je členem British Thoracic Society (BTS).

V současné době pracuje na revizi doporučených postupů BTS pro mezoteliom a je členem panelu pro revizi Doporučených postupů pro molekulárně biologické vyšetřovací postupy u karcinomu plic v rámci College of American Pathologists (CAP), Mezinárodní asociace pro výzkum karcinomu plic (IASLC) a Americké společnosti pro molekulární patologii (AMP). Je hlavním autorem Konsensuálních doporučených postupů ESMO pro patologii a molekulární biomarkery nemalobuněčného karcinomu plic.

Během celé své kariéry působil v oboru diagnostické histopatologie a jeho zvláštním zájmem byla hrudní patologie. Po celou vědeckou dráhu se zajímal o karcinom plic, a středem jeho výzkumných zájmů jsou preneoplastické plicní procesy a karcinogeneze, diagnostika a klasifikace karcinomu plic a stanovení předpovědních faktorů léčebné odpovědi.

Johan Vansteenkiste

Profesor Johan Vansteenkiste

Leuven, Belgie


Profesor Vansteenkiste vykonává na Lékařské fakultě Katolické univerzity v Leuvenu v Belgii profesuru ve vnitřním lékařství a je přednostou Klinické jednotky respirační onkologie a Jednotky klinických hodnocení v Univerzitní nemocnici v Leuvenu.

Lékařství vystudoval na Univerzitě v Leuvenu a stal se certifikovaným pneumoonkologem. Další vzdělání získal v respirační onkologii na Evropské škole onkologie v italském Miláně a v respirační endoskopii v Laserovém centru ve francouzské Marseille, a své vzdělání završil v roce 1996 získáním titulu PhD na Univerzitě v Leuvenu.

Profesor Vansteenkiste je aktivním členem několika různých mezinárodních společností, jako jsou ESMO, IASLC, ASCO a další. V letech 2009–2012 byl tajemníkem Thoracic Oncology Assembly při European Respiratory Society (ERS) a členem školní rady ERS. Dále byl v letech 2009–2013 členem představenstva IASLC. Je členem Lung Educational Group při ESMO a Skupiny ESMO pro doporučené postupy a předsedal Evropské konferenci o karcinomu plic v dubnu 2015.

Je hlavním zkoušejícím a spoluzkoušejícím několika klinických hodnocení v oblasti karcinomu plic. Je spoluvydavatelem časopisu Annals of Oncology, členem reakční rady několika dalších odborných časopisů a autorem nebo spoluautorem více než 250 odborně recenzovaných přednášek a kapitol knih.

Úvod

Martin Reck

Profesor Martin Reck

Grosshansdorf, Německo


Předsedající, profesor Martin Reck z Plicní kliniky Grosshansdorf v Německu, zahájil toto nezávislé satelitní sympozium přehledem typů skvamózního nemalobuněčného karcinomu plic (NSCLC).

Uvedl, že 85 % všech případů karcinomu plic má povahu nemalobuněčných karcinomů, a z nich 20–30 % má skvamózní histologii1 (obrázek 1).


Obrázek 1. Epidemiologie NSCLC1

Skvamózní NSCLC je podle prof. Recka „samostatné onemocnění“ – jak morfologicky tak z hlediska klinického obrazu, s centrálně lokalizovanými tumory, které jsou častější u mužů, kuřáků a starších pacientů.2–6

Prognóza pacientů se skvamózní histologií je velmi nepříznivá a dosavadní výzkum léčebných alternativ pro tyto pacienty byl hodnocen jako „velmi náročný“. Studie nových léků a kombinací většinou přinesly negativní výsledky, bez jakéhokoli prodloužení celkového přežití (OS) pacientů, přičemž některé léky navíc přivodily u pacientů s pokročilým skvamózním onemocněním „závažná bezpečnostní rizika“.7–15

Prof. Reck uzavřel, že zlepšení dosahovaných výsledků pacientů se skvamózním NSCLC zůstává nenaplněnou potřebou, a toto sympozium se soustředí na diagnostické a léčebné postupy v uvedené skupině nemocných a nabídne klinickým lékařům praktické poznatky a pohledy.

Literatura

  1. Houston KA et al. Lung Cancer 2014; 86: 22–28
  2. Cetin K et al. Clin Epidemiol 2011; 3: 139–148
  3. Pesch B et al. Int J Cancer 2012; 131: 1210–1219
  4. Radzikowska E et al. Ann Oncol 2002; 13: 1087–1093
  5. Rosado-de-Christenson ML et al. Radiographics 1994; 14: 429–446
  6. Nichols L et al. Arch Pathol Lab Med 2012; 136: 1552–1557
  7. Johnson DH et al. J Clin Oncol 2004; 22: 2184–2191
  8. Scagliotti GV et al. J Clin Oncol 2012; 30: 2829–2836
  9. Scagliotti G et al. J Clin Oncol 2010; 28: 1835–1842
  10. Sanofi. Press release, 3 June, 2013. Accessed 25 April, 2016
  11. Langer CJ et al. J Clin Oncol 2014; 32: 2059–2066
  12. Pirker R et al. Lancet 2009; 373: 1525–1531
  13. Pirker R et al. Lancet Oncol 2012; 13: 33–42
  14. European Medicines Agency. Assessment Report for Erbitux. London, UK: 2010
  15. European Medicines Agency. Withdrawal Assessment Report for Erbitux. London, UK: 2012

Markery skvamózního NSCLC: ukazatele pro klinickou účinnost

Keith Kerr

Profesor Keith Kerr

Aberdeen, Spojené království


Profesor Keith Kerr vysvětlil, že karcinom z dlaždicových buněk (SCC) je maligní epiteliální bronchogenní tumor plic, a zopakoval, že je to „jiné onemocnění“ než adenokarcinom. SCC je primárně definován svými morfologickými charakteristikami – tvorbou keratinu v nádorových buňkách a přítomností mezibuněčných můstků. Podle nejnovější klasifikace Světové zdravotnické organizace však k definujícím charakteristikám diagnózy SCC patří také imunohistochemické (IHC) markery, jako jsou p40, p63 a CK5/6, zejména není-li možné vyšetřit morfologické vlastnosti, například při chybách při získání vzorků.

Důraz kladený na molekulární definici nám připomíná, že SCC vznikají hlavně z centrálního bronchiální epitelu, jehož bazální buňky exprimují p40, p63 a CK5/6, zatímco adenokarcinomy se vyvíjejí z periferního plicního epitelu, pro který je charakteristická exprese TTF12 (obrázek 2).


Obrázek 2. Rozdíly v karcinogenezi u SCC a adenokarcinomu2

Takové množství mutací, a tak málo použitelných cílů

Na vývoji karcinomu plic se podílí řada různých molekulárních změn, včetně genetických a epigenetických abnormalit. SCC, tumor primárně vzniklý působením tabáku, je však důsledkem downregulace tumor-supresorových genů,3 která má „obrovské důsledky pro terapii“, protože „vyřazení (knockdown) tumor-supresorových genů je onkogenní příhoda, která není zrovna přínosným cílem pro intervenci“, uvedl prof. Kerr.

Přestože SCC obsahuje ze všech solidních nádorů nejvíce mutací, což ukázaly výsledky analýzy Cancer Genome Atlas a korejská studie provedená u východoasijských pacientů,3–5 máme z těchto nejčastěji alterovaných genů k dispozici jen málo použitelných cílů, pokud vůbec nějaké máme.

Prof. Kerr upozornil na skutečnost, že u adenokarcinomů i SCC jsou sice deregulovány stejné signální dráhy tyrosinkinázy, jde ale o to, jaká je povaha této deregulace. Konkrétně to znamená, že adenokarcinomy jsou způsobeny mutacemi a translokacemi v genech začleněných do drah, zatímco tyto alterace postihují při SCC zpravidla upregulaci nebo downregulaci divokých genů. Místo tzv. adiktivních onkogenů u adenokarcinomů je tedy „onkogenní hnací silou SCC součet účinků několika různých molekulárních abnormalit“, což není zrovna plodná půda pro intervenci.

EGFR: testovat nebo netestovat

Prof. Kerr popsal tři typy dysregulací EGFR, které se mohou u v případě karcinomu plic uplatnit – jsou jimi mutace, amplifikace genu a nadměrná exprese proteinu, z nichž poslední může, ale nemusí být spojena s amplifikací.

Mutace EGFR jsou u pacientů se skvamózní histologií vzácné, omezují se především na osoby, které nikdy nekouřily, nebo na osoby, které již dlouho nekouří, což je skutečnost, jež se odráží v doporučených postupech, podle nichž je vyšetření EGFR na místě pouze u osob, které nikdy nekouřily.6

A třebaže je známo, že amplifikace EGFR se vyskytují u adenokarcinomů,7 jejich vztah k SCC je objasněn mnohem méně. S tím kontrastuje pozorování, že protein EGFR je u SCC sice často exprimován nadměrně a může se na hnací síle vzniku nádoru podílet, není to však nikdy samostatný „driver“.8

Prof. Kerr poznamenal, že z praktického hlediska bude vyšetření EGFR záviset na terapii, kterou chce klinik provádět – například pokud chce pacienta léčit inhibitorem tyrosinkinázy, pak bude muset provést vyšetření na aktivující nebo senzibilizující mutace v genu. Chce-li však předepsat monoklonální protilátku proti EGFR necitumumab, je vyšetření na upregulaci nemutovaného proteinu pomocí IHC nebo fluorescentní hybridizace in situ na místě.

Imunoterapie a dále

Podle prof. Kerra je imunoterapie cílená na kontrolní (checkpoint) proteiny u pacientů s SCC nepochybně vhodnou alternativou, zdůraznil však potřebu vyšetření biomarkerů u mnoha, ne-li u všech typů imunoterapie. Prozatím můžeme u našich pacientů používat test PD-L1 IHC, dokud se neobjeví něco lepšího.

Literatura

  1. Travis WD et al. WHO Classification of Tumours of the Lung, Pleura, Thymus and Heart. Lyon, International Agency for Research on Cancer: 2015
  2. Cotton DN, Fine A. Cell Tiss Res 2008; 331: 145–156
  3. Cancer Genome Atlas Research Network. Nature 2012; 489: 519–525
  4. Lawrence MS et al. Nature 2013; 499: 214–218
  5. Kim Y et al. J Clin Oncol 2014; 32: 121–128
  6. Lindeman NI et al. J Thorac Oncol 2013; 8: 823–859
  7. Soria JC et al. Lancet Oncol 2015; 16: 897–907
  8. Dacic S et al. Am J Clin Pathol 2006; 125: 860–865

Hledání cesty při léčení pacientů s pokročilým NSCLC: kazuistika

Johan Vansteenkiste

Profesor Johan Vansteenkiste

Aberdeen, Spojené království


Profesor Johan Vansteenkiste zahájil svou prezentaci o nových postupech u pacientů s SCC zdůrazněním rozdílů mezi SCC a adenokarcinomem, kdy „jde o mnohem více než o rozdíl v histologii“. Neliší se pouze charakteristiky pacientů – ti bývají v případě SCC starší, jsou to silní kuřáci a mají často významné komorbidity – odlišné jsou také léčebné alternativy. Na rozdíl od pacientů s adenokarcinomem nelze léčit SCC pemetrexedem ani bevacizumabem, a v současné době nemáme ani jiné cíle ovlivnitelné léky.1

Jaké jsou tedy dostupné volby pro tuto skupinu pacientů?

Terapie pacientů s SCC 1. linie

Profesor Vansteenkiste uvedl kazuistiku 71letého muže, u něhož byl v červnu 2010 diagnostikován SCC, aby názorně popsal léčebné alternativy dostupné pro tuto skupinu pacientů.

Uvedený pacient byl bývalý kuřák s chronickou obstrukční plicní nemocí, diabetes mellitus a přidruženou neuropatií 1. stupně. RTG hrudníku ukázal přítomnost masy v levém plicním hilu. Při bronchoskopii byl zjištěn tumor v levém horním laloku a při IHC byl negativní TTF1 a pozitivní p63, tedy nález svědčící ve prospěch skvamózní histologie. Pacient měl metastázy do jater a nadledvin, ale žádné mozkové metastázy.

Při dotazu směrovaném na přítomné posluchače, aby uvedli, jak by tohoto pacienta byli léčili v době stanovení diagnózy, byla většina (59,1 %) pro dublet založený na cisplatině, ale téměř jedna třetina (33,7 %) by zvolila chemoterapii dubletem založeným na karboplatině, a pouze velmi malý počet zvolil chemoterapii jedním lékem, nejlepší podpůrnou péči vedle radioterapie a tripletové chemoterapie.

Rozdílné názory posluchačů jsou odrazem „starého dilematu“ mezi cisplatinou a kaboplatinou, řekl prof. Vansteenkiste. Hlavní rozdíl mezi těmito léky spočívá v profilu toxicity, kdy cisplatina je více spojována s nehematologickými toxickými účinky a karboplatina více s hematologickými toxickými účinky, a nejde tedy o žádné dilema jako takové, ale pouze o otázku zvážení, co je pro našeho pacienta nejlepší, dodal.

Jinou spornou otázkou je zde počet léků – výzkum ukázal, že OS je významně delší při použití dubletu než při monoterapii,2 první z obou léčebných postupů však není vždy proveditelný. Prof. Vansteenkiste uvedl, že na základě zkušeností v jejich vlastním léčebném zařízení jsou důrazně pro zahájení terapie dubletem a v případě potřeby přejdou k monoterapii.

Přednášející pak posluchače požádal, aby zvážili léčení tohoto pacienta, kdyby byl diagnostikován v současné době (v dubnu 2016), s výhradou „nádherného světa univerzálních úhrad“. Zjistil, že odpovědi byly mnohem rozdílnější, a k nejoblíbenějším volbám patřily chemoterapie dubletem založeným na platině (36,2 %) a kombinace cisplatina-gemcitabin a necitumumab (28,1 %), následovány účastí v klinické studii s molekulárně cílenou terapií (18,9 %), karboplatina plus paklitaxel vázaný na albumin (nab) (15,7 %) a monoterapie (1,1 %).

Při navazující podrobnější diskusi o těchto volbách varoval prof. Vansteenkiste před použitím molekulárně cílených léků u pacientů s SCC, minimálně v situaci popsané terapie 1. linie, vzhledem k dosavadním výsledkům, které přinesly „zklamání“.

Co se týče nab-paklitaxelu, uvedl přednášející, že je považován za méně toxický než verze rozpuštěná v roztoku. Avšak v jedné studii III. fáze, v níž byli pacienti s pokročilým NSCLC randomizováni k terapii karboplatinou buď jako nab-paklitaxel (n = 521), nebo jako rozpuštěný paklitaxel (n = 531), se významné zvýšení četnosti objektivních odpovědí (33 % vs. 25 %) neprojevilo prodloužením přežití bez progrese (PFS) ani prodloužením OS.3,4 Je třeba přiznat, že neurotoxicita byla u nab-paklitaxelu nižší, prof. Vansteenkiste se nicméně vyjádřil, že „nejlepší cestou, jak se vyhnout neurotoxicitě, je nepoužívat paklitaxel vůbec“.

Monoklonální protilátka proti EGFR cetuximab nebyla evropským lékovým úřadem (European Medicines Agency – EMA) schválena, přes příznivé výsledky randomizované studie FLEX,5,6 která porovnávala cisplatinu plus vinorelbin podaný buď samostatně, nebo společně s cetuximabem. Profil riziko-přínos nebyl pokládán za příznivý, při více než 20% incidenci febrilní neutropenie ve větvi cetuximabu. Prof. Vansteenkiste však poukázal na to, že febrilní neutropenie byla častá také v kontrolní větvi, a tak by volba dubletu „byla možná lepší“.

Na druhé straně byl EMA v únoru 2016 schválen necitumumab, rovněž protilátka proti EGFR, v indikaci léčby pacientů s pokročilým skvamózním NSCLC s pozitivním EGFR.7 Schválení se opíralo o výsledky studie III. fáze SQUIRE, jež prokázala významné prodloužení OS a PFS u 545 pacientů s NSCLC, kteří byli randomizováni k necitumumabu přidanému k cisplatině a gemcitabinu, oproti 548 pacientům, kteří dostávali pouze chemoterapii.8 Významné je, že incidence febrilní neutropenie 3. stupně nebo vyšší byla v obou větvích nízká (< 1 %).

Dráha relapsu u pacienta s SCC

S odkazem na uvedenou kazuistiku informoval prof. Vansteenkiste posluchače, že pacient byl léčen čtyřmi cykly karboplatiny plus gemcitabinu, což vedlo ke zmenšení objemu nádoru a parciální odpovědi podle RECIST. Jeho celkový stav se zlepšil a terapii snášel dobře. Po 10 měsících se však celkové příznaky vrátily a onemocnění progredovalo, i když opět bez mozkových metastáz.

Při otázce o dalším kroku v léčbě by v dubnu 2014 více než jedna třetina přítomných zvolila docetaxel 2. linie (38 %) a „zoufalý pokus podat imunoterapii“ (34,8 %). Malá část posluchačů by zvolila erlotinib 2. linie (15,5 %) a klinickou studii s molekulární cílenou terapií (9,1 %), a jen velmi malý počet by zvolil jako další životaschopný krok nejlepší podpůrnou péči.

Ve studii III. fáze TAILOR bylo provedeno přímé porovnání (head-to-head) docetaxelu a erlotinibu u předléčených pacientů s SCC s nádory s nemutovaným EGFR.9 Docetaxel vedl k významnému prodloužení OS oproti erlotinibu, s mediánem 8,2 měsíce proti 5,4 měsíce (obrázek 3). „Poučení, resp. sdělení pro pacienty, kteří jsou schopni snášet léčbu docetaxelem, je jasné“ dodal prof. Vansteenkiste, není však možné u všech pacientů.


Obrázek 3. Přežití bez progrese onemocnění a celkové přežití ve studii TAILOR9

Poté se prof. Vansteenkiste posluchačů zeptal, co by udělali ve stejném scénáři relapsu, pokud by tohoto pacienta léčili dnes. Dvě třetiny (65,5 %) dotázaných se rozhodly pro imunoterapii 2. linie, zatímco čtvrtina (25,8%) by zvolila léčbu 2. linie kombinací docetaxel plus ramucirumab, a jen malý podíl přítomných si vybral docetaxel 2. linie, klinickou studii s molekulární cílenou terapií nebo nejlepší podpůrnou péči.

Lék proti PD-1, nivolumab, byl s docetaxelem srovnáván v situaci léčby 2. linie ve studii III. fáze CheckMate 017.10 Studie dospěla k „velmi přesvědčivým závěrům“, poznamenal přednášející, totiž ke zdvojnásobení četnosti jednoletého OS u 135 účastníků s SSC léčených nivolumabem v porovnání se 137 pacienty, kteří dostávali docetaxel. Prof. Vansteenskiste však poukázal na to, že i když jsou tyto dlouhodobé výsledky velmi povzbudivé, dojde u poloviny nemocných bez ohledu na léčení k časné progresi, a je důležité pro tyto pacienty zajistit dostupnou alternativu.

V studii fáze III REVEL11vedla léčba blokátorem VEGFR2 ramucirumabem v kombinaci s docetaxelem k významnému prodloužení OS a PFS u 628 pacientů s pokročilým NSCLC léčených touto kombinací ve srovnání s 625 pacienty léčenými placebem plus docetaxelem. Ještě důležitější je, že nežádoucí příhody 3. nebo 4. stupně byly ve větvi ramucirumabu celkově málo časté a příliš se nelišily od skupiny placeba – což je výsledek, který prof. Vansteenkiste popsal jako „pozoruhodný“, uváží-li se problémy, které dříve v této populaci doprovázely inhibitory angiogeneze. Na základě těchto výsledků schválila EMA jak nivolumab, tak ramucirumab, první z nich pouze pro pacienty se skvamózním NSCLC a druhý pro všechny pacienty s NSCLC.12,13

Závěrečné poznámky

Prof. Vansteenkiste uzavřel, že pacienti s NSCLC se skvamózní histologií sice z historického hlediska nedosáhli stejného zlepšení jako pacienti s neskvamózní histologií, dožili se však v posledních několika letech nových alternativ. „Ke zlepšení vyhlídek pacientů se skvamózním NSCLC potřebujeme pečlivou klinickou úvahu a úsudek, a také správné používání těchto nových léků,“ řekl na konec svého vystoupení.

Literatura

  1. National Comprehensive Cancer Network clinical practice guidelines in oncology: Non-small cell lung cancer. Accessed 25 April, 2016
  2. Delbado C et al. JAMA 2004; 292: 470–484
  3. Socinski MA et al. J Clin Oncol 2012; 30: 2055–2062
  4. Socinski MA et al. Ann Oncol 2013; 24: 314–321
  5. Pirker R et al. Lancet 2009; 373: 1525–1531
  6. Pirker R et al. Lancet Oncol 2012; 13: 33–42
  7. European Medicines Agency’s public assessment report on necitumumab. Accessed 25 April, 2016
  8. Thatcher N et al. Lancet Oncol 2015; 16: 763–774
  9. Garassino MC et al. Lancet Oncol 2013; 14: 981–988
  10. Brahmer J et al. N Engl J Med 2015; 373: 123–135
  11. Garon EB et al. Lancet 2014; 384: 665–673
  12. European Medicines Agency’s public assessment report on nivolumab. Accessed 25 April, 2016
  13. European Medicines Agency’s public assessment report on ramucirumab. Accessed 25 April, 2016

Panelová diskuse

Martin Reck Keith Kerr Johan Vansteenkiste

Panelová diskuse v rámci satelitního sympozia, jíž předsedal profesor Martin Reck, s profesory Keithem Kerrem a Johanem Vansteenkistem.

Co považujete za největší výzvu, resp. problém, v terapii skvamózního NSCLC 1. linie?

Panel byl zahájen diskusí týkající se otázky směřované k posluchačům – co je podle jejich názoru největším problémem současné terapie 1. linie pacientů se skvamózním NSCLC?

Posluchači tvořili tři větší skupiny: jedni považovali za problém omezený pokrok v účinnosti systémové léčby dosažený v průběhu času (32,8 %), druzí chybění léčbou ovlivnitelných onkogenních alterací (26,1 %) a třetí přidružená onemocnění pacientů (21,8 %). Menší počet účastníků pak uváděl jako největší problém chybění účinných strategií udržovací léčby (11,8 %) a léčbu projevů toxicity souvisejících s léčbou (7,6 %).

Na otázku předsedajícího týkající se osobních zkušeností profesora Vansteenkiste s pacienty se skvamózním NSCLC tento odpověděl, že za největší problém považuje chybění léčbou ovlivnitelných onkogenních aberací, protože většinu pokroku v léčbě neskvamózního onemocnění umožnila právě přítomnost cílů ovlivnitelných léky. Dodal však, že nedávno došlo v léčbě skvamózního NSCLC k pokroku, a můžeme tak udělat pro naše pacienty o něco málo více.

Prof. Reck se zeptal prof. Kerra, zda je nějaká šance na objevení ekvivalentu mutace EGFR – tzv. adiktivního onkogenu – pro skvamózní NSCLC.

Prof. Kerr odvětil, že mu velmi nerad kazí radost, ale že biologie většiny SCC a kontext, v němž vznikají, nijak nepřispívají ke vzniku nádoru založeného na jediném onkogenním cíli – „není pravděpodobné, že bude nalezena mutace EGFR nebo alterace ALK“. Dodal, že má na mysli to, že potřebujeme alternativní strategie, ať už to bude imunoterapie, nebo jiné legitimní cíle, které nemusí být zrovna adiktivními onkogeny, ale bude možno je využít v kombinaci s něčím jiným. Předsedající doplnil, že jednou takovou alternativou by mohly být kombinace různých léčebných modalit, jako jsou radioterapie a systémová terapie.

Provádíte ve své rutinní praxi u pacientů se skvamózním nádorem imunohistochemické vyšetření exprese EGFR?

Většina (61,5 %) posluchačů uvedla, že nikoliv, protože v tom nevidí žádný přínos pro pacienta.

Na dotaz, aby se vyjádřil k obtížnosti a ceně tohoto vyšetření, odpověděl prof. Kerr, že jde o poměrně jednoduché vyšetření, které se snadno interpretuje a jež navíc po zaškolení dosahuje dobré shody mezi hodnotícími. Není ani nákladné ve srovnání s jinými postupy, a výsledky je možno mít k dispozici následující den. Prof. Vansteenkiste navíc poukázal na to, že vyšetření proteinu EGFR pomocí IHC nevyžaduje velké množství tkáně, lze jej zařadit do počátečního imunohistochemického vyšetření spolu s TTF-1 a p63.

Co by podle vašeho názoru přineslo největší klinicky smysluplné zlepšení v chemoterapii 1. linie NSCLC ze skvamózních buněk?

Prof. Reck řekl, že názor posluchačů je velmi jasný – naprostá většina si přeje dosáhnout významného prodloužení OS (při poměru rizik /hazard ratio (≤ 0,85 nebo ≤ 0,80). Předsedající však zapochyboval, jak reálný je takový cíl u nemocných se skvamózním karcinomem plic.

Prof. Vansteenkiste odpověděl, že taková zlepšení byla pozorována v situaci terapie 2. linie nivolumabem a v 1. linii při použití necitumumabu, nicméně jen u podskupiny pacientů s vysoce exprimovaným EGFR. Domnívá se však, že dosažení tohoto cíle mimo oblast imunoonkologie není příliš pravděpodobné.

Předsedající položil panelu otázku, zda považuje za přijatelný výsledek zlepšení v PFS, ale nikoli v OS. Prof. Vansteenkiste odpověděl – a prof. Reck s ním souhlasil –, že PFS může být důležité, je však zapotřebí dosáhnout významného číselného rozdílu (několika měsíců) a prodloužení přežití musí být doprovázeno přínosem pro pacienty, například lepší kontrolou příznaků a zlepšenou kvalitou života.

Závěry a směry budoucího vývoje

Sympozium podalo ucelený přehled molekulárních biomarkerů a léčebných postupů u pacientů se skvamózním NSCLC.

Přednášející zdůraznili, že i když alternativy léčby těchto pacientů byly dosud omezené, došlo v posledních několika letech k pokroku. Imunoterapeutika, jako je nivolumab, a cílené léky, například necitumumab, zlepšily dosahované výsledky a byly schváleny americkými a evropskými regulačními úřady.

Zůstávají však různé výzvy a problémy – lze například uvést, že navzdory tomu, že jde o výrazně zmutovaný nádor, chybí mu onkogenní aberace, které by bylo možno zasáhnout, a biologie onemocnění je taková, že v budoucnu se nalezení adiktivního onkogenu nejeví jako pravděpodobné. Je proto nutné hledat alternativní postupy – spočívající možná v kombinování různých léčebných modalit.

Kliničtí lékaři potřebují pomoc a vedení v tom, jak co nejlépe využít terapeutické možnosti, které jsou v současnosti k dispozici, aby mohli svým pacientům poskytnout co nejlepší individualizovanou péči. V jakém pořadí tyto léky podávat? Podávat je samostatně, nebo s jinými léky? Jaké markery by měly být vyšetřovány? To jsou jen některé otázky, jimiž je nutno se zabývat, aby se v dohledné době zlepšily vyhlídky pacientů se skvamózním NSCLC.


Tento nezávislý program bylo možno uskutečnit díky edukačnímu sponzorství společnosti Eli Lilly and Company

 
 
Jste odborný pracovník ve zdravotnictví?
Jsem odborníkem ve smyslu §2a Zákona č. 40/1995 Sb., o regulaci reklamy, ve znění pozdějších předpisů, čili jsem osobou oprávněnou předepisovat léčivé přípravky nebo osobou vydávat léčivé přípravky.

Potvrzuji, že jsem se seznámil/a s definicí odborník
dle zákona č. 40/1995 Sb.
Potvrzuji, že jsem se seznámil/a s riziky, jimž se jiná osoba než odborník vystavuje, vstoupí-li na stránky určené pro odborníky