Farmakoterapie metabolického syndromu

Číslo: 4 / 2005 (Obsah)
Rubrika: Farmakoterapeutické postupy
Obor: Diabetologie
Autoři: Prof. MUDr. Hana Rosolová, DrSc.
Autoři - působiště: Centrum preventivní kardiologie, 2. interní klinika LF UK a FN, Plzeň

Souhrn

Metabolický syndrom (MS) je v současné době středem zájmu řady medicínských oborů, jako je endokrinologie, diabetologie, obezitologie, preventivní kardiologie a další. Dnes se považuje za společné patofyziologické pozadí všech rizikových faktorů MS inzulinová rezistence (IR).

Patofyziologie a diagnostika metabolického syndromu

Metabolický syndrom (MS) je v současné době středem zájmu řady medicínských oborů, jako je endokrinologie, diabetologie, obezitologie, preventivní kardiologie a další. Dnes se považuje za společné patofyziologické pozadí všech rizikových faktorů MS inzulinová rezistence (IR). U jedinců s genetickou polygenní predispozicí pro IR se vyvíjí MS v čase a při nevhodném životním stylu, tj. při nadměrném energetickém příjmu a nedostatečné pohybové aktivitě (obrázek 1). Méně je známo, že inzulinovou rezistenci zhoršuje kouření, které tak přispívá k častějšímu rozvoji MS a následně i diabetes mellitus 2. typu (DM 2) v porovnání s nekuřáky. [1] S věkem přibývá hromadění tukové tkáně v břišní dutině u mužů a v menopauze i u žen, snižuje se počet receptorů pro inzulin, a tak se zhoršuje IR; při vyčerpání schopnosti B-buněk pankreatu produkovat inzulin vzniká DM 2. [2]

Inzulinová rezistence je definována jako snížená citlivost tkání (především jater, svalů a tukové tkáně) využívat inzulin k vychytávání a zpracovávání glukózy. Vzniká kompenzatorní hyperinzulinemie, která u osob s IR dočasně udržuje homeostázu glukózového metabolismu, je však ve spojení se vznikem typických rizikových faktorů (RF): zvýšené koncentrace triglyceridů (TG), nízké koncentrace HDL- -cholesterolu a vyššího krevního tlaku. Tento soubor rizikových faktorů byl v roce 1988 G. M. Reavenem označen jako metabolický syndrom X neboli metabolický syndrom inzulinové rezistence. [3] V následujícím období se soubor rizikových faktorů rozšiřoval o další rizikové faktory, např. o vyšší koncentraci kyseliny močové, vyšší koncentraci inhibitoru 1 pro aktivátor plazminogenu (PAI-1), abdominální obezitu, albuminurii, zvýšenou koncentraci CRP, porušenou glukózovou toleranci, sníženou koncentraci plazmatického hořčíku aj. [4,5]

Diagnostika MS, jak vyplývá z výše uvedeného popisu, je obtížná. Inzulinová rezistence, která je základním patofyziologickým pozadím, se stanovuje pomocí složitých clampových metodik, které nelze používat v široké klinické praxi. Diagnostika MS je proto založena na rizikových faktorech, které se u MS vyskytují nejčastěji. Definice WHO z roku 1998 platila především pro osoby s porušenou glukózovou tolerancí (PGT). [6] Diagnostika MS se podle třetí verze amerického Národního cholesterolového vzdělávacího programu (National Cholesterol Education Program – NCEP III) z roku 2001 řídí výskytem alespoň tří rizikových faktorů z pěti, k nimž patří inzulinorezistentní dyslipidemie, zvýšený krevní tlak, zvýšená glykemie a zvětšený obvod pasu (tabulka 1). [7] Na letošním setkání v Berlíně již zazněly návrhy odborníků, aby kritéria některých rizikových faktorů byla ještě zpřísněna; např. v evropské populaci obvod pasu u mužů pod 94 cm a u žen pod 80 cm, lačná glykemie pod 5,6 mmol/l, TG pod 1,7 mmol/l; tyto změny však ještě nebyly přijaty.


Obrázek č. 1

ft

Léčba metabolického syndromu

V léčbě MS je prioritní nefarmakologický přístup! Z farmakologické léčby byly testovány biguanidy, glitazony a acarbosa, které u osob s PGT významně předcházely vzniku DM 2.

V posledních deseti letech prokázaly tři randomizované kontrolované studie – Finnish Study, [8] Diabetes Prevention Program (DPP) [9] a čínská Da Qing Study [10] –, že intenzivní změna životního stylu (tj. nízkokalorická strava, redukce hmotnosti a pravidelné cvičení) zabránila vzniku DM 2 účinněji než u kontrolní skupiny osob s MS, a dokonce účinněji než u skupiny nemocných s PGT léčených metforminem.

Samozřejmou součástí zdravého životního stylu je nekouření. Návykovou látkou je nikotin. Ten má za následek vyplavování katecholaminů, které se mohou nepříznivě uplatnit v patogenezi kardiovaskulárních nemocí. Bylo jasně prokázáno, že kouření zhoršuje citlivost tkání k vlastnímu inzulinu, a tak přispívá k rozvoji glukózové intolerance a inzulinorezistentní dyslipidemie. [1] Je to jeden z důležitých mechanismů, kterým lze vysvětlit vliv kouření na rozvoj aterosklerózy a kardiovaskulárních komplikací. Kouření způsobuje endoteliální dysfunkci jednak svým přímým toxickým působením, jednak zvyšováním tvorby kyslíkových radikálů. V neposlední řadě nepříznivě ovlivňuje koagulaci, neboť zvyšuje hladinu fibrinogenu, agregaci destiček, leukocytózu i viskozitu krve, a tím také riziko trombózy a úmrtnosti na ischemické komplikace.


Obrázek č. 2

ft

Zatím neexistuje specifický lék na MS, který by ovlivnil inzulinovou rezistenci a zvýšenou sympatickou nervovou aktivitu, a tím zastavil anebo zbrzdil vývoj DM 2 a snížil vysoké kardiovaskulární riziko i riziko mikrovaskulárních komplikací.

Dosud bylo provedeno jen málo studií, které si kladou za cíl prevenci DM 2 nebo snížení kardiovaskulárního rizika u osob s PGT, a zatím chybí studie, které by si položily tyto otázky u osob s MS bez PGT. Dostupné informace o úpravě jednotlivých rizikových faktorů u osob s MS jsou součástí jiných velkých prospektivních studií, např. studií léčby hypertenze nebo hypolipidemických studií.

Nedávno se zdálo, že takovou perspektivní skupinou léků by mohly být thiazolidindiony (glitazony), jež dokážou zlepšit senzitivitu tkání a orgánů k inzulinu i funkci B-buněk pankreatu. Například studie TRIPOD (Troglitazone in Prevention of Diabetes) prokázala, že troglitazon upraví nejen hyperglykemii, ale i poruchu lipidového metabolismu, sníží krevní tlak, působí protizánětlivě, a dokonce zamezí vzniku DM 2 (snížení rizika o 56 %). [11] Zatím však nebyly provedeny prospektivní dlouhodobé mortalitní studie, které by prokázaly prospěšnost této léčby v redukci kardiovaskulárních komplikací. Thiazolidindiony (rosiglitazon – Avandia, pioglitazon – Actos) jsou řazeny mezi perorální antidiabetika, které lze zatím indikovat v monoterapii anebo jako součást kombinované léčby s biguanidy nebo deriváty sulfonylurey pouze u nemocných s DM. Také acarbosa (Glucobay) omezila rozvoj DM 2 u osob s PGT ve studii STOP-NIDDM. [12] Omezením tohoto léčiva je však jeho snášenlivost – často způsobuje gastrointestinální obtíže.

Z mnohých studií zahraničních, ale i z naší plzeňské studie jsme zjistili, že u osob s MS se vyskytuje v 60–70 % hypertenze, která je většinou mírná; hypertonici mají více než dvakrát vyšší riziko inzulinové rezistence (OR: 2,56; 1,99–6,58). Léčba hypertenze u osob s MS se zdá být velmi důležitá z hlediska snížení kardiovaskulárního rizika podobně jako u diabetiků. I když nebyly provedeny studie, do nichž by byly zařazeny pouze osoby s MS a jež by sledovaly vliv antihypertenzní léčby na vznik DM nebo kardiovaskulární riziko, z velkých farmakologických studií léčby hypertenze víme, že snížení krevního tlaku snižuje kardiovaskulární riziko a zabraňuje vzniku DM 2 u hypertoniků.

Jaký je názor na jednotlivé skupiny antihypertenziv v souvislosti s metabolismem glukózy, a tedy s MS? Nejvíce diskutována byla thiazidová diuretika, neboť ve vysokých dávkách, které se užívaly dříve, vyvolávala tato léčiva hypokalemii, zhoršovala lipidový profil, inzulinovou rezistenci, glukózovou toleranci a vedla k většímu výskytu DM. Dnes se používají 10krát menší dávky diuretik, které nemají prokazatelné nežádoucí účinky na metabolismus. Příznivý účinek diuretik spočívá ve zvýšeném vylučování sodíku a snížení celkově zvýšeného objemu tekutin v organismu u osob s MSIR a u diabetiků. Je možné používat i diuretika typu indapamidu, která nemají nežádoucí účinky na glukózový metabolismus. Velmi účinnou a prospěšnou léčbou, která je vhodná u těchto nemocných, je především kombinace diuretik s inhibitory ACE.

Léky snižující aktivitu sympatiku – tj. periferní α- a β-blokátory (především kardioselektivní a lipofilní) a centrální sympatomimetika (agonisté imidazolinových receptorů působící v CNS i na periferii) – snižují aktivitu periferního i centrálního sympatického nervového systému, a u některých z nich (α-blokátory, centrální sympatomimetika) byl prokázán i příznivý vliv na inzulinovou rezistenci. Studie Atherosclerosis Risk In Communities (ARIC) prokázala, že po 6 letech léčby hypertenze β-blokátory se významně zvýšil výskyt DM u hypertoniků v porovnání s léčbou thiazidovými diuretiky, inhibitory ACE a blokátory kalciových kanálů. [13] Přesto mají kardioselektivní β-blokátory menší nežádoucí metabolické účinky, jež jsou zřejmě převáženy kardioprotektivním potenciálem – zvláště u osob s ischemickou chorobou srdeční.

Největší úspěch v prevenci vzniku DM u osob s vysokým rizikem (většinou u hypertoniků s dalšími rizikovými faktory a u osob s MS) byl prokázán u inhibitorů ACE.

Studie CAPPP (Captopril Prevention Project) prokázala jako první, že léčba hypertenze captoprilem snižuje výskyt DM o 21 % oproti podávání konvenčních antihypertenziv (diuretik a β-blokátorů). [14] Studie HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation Study) rovněž potvrdila, že léčba ramiprilem v dávce 10 mg snižuje u osob s vysokým rizikem (i bez hypertenze) výskyt DM o 34 %. [15] Podobné výsledky byly zjištěny u blokátorů receptorů pro angiotenzin II typu 1 (AT1-blokátorů, sartanů). První studií, která prokázala lepší účinek sartanů oproti standardním antihypertenzivům u nemocných s hypertenzí a hypertrofií levé komory srdeční, byla studie LIFE (Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study); rovněž výskyt DM u nemocných léčených losartanem byl o 25 % nižší v porovnání se skupinou léčenou atenololem. [16] Ve studii VALUE, jejíž výsledky byly předloženy na výročním setkání Evropské společnosti pro hypertenzi vloni v červnu v Paříži, byl porovnáván účinek losartanu a amlodipinu na kardiovaskulární morbiditu a mortalitu. Také tato studie jednoznačně prokázala, že léčba losartanem je významně lepší v prevenci vzniku DM, a to o 23 % oproti léčbě amlodipinem. [17] Je to první studie, která prokázala tento preventivní účinek inhibitorů systému renin-angiotenzin oproti metabolicky neutrálnímu amlodipinu, z čehož vyplývá, že se skutečně jedná o protektivní působení sartanů, nikoliv jen o relativní účinek oproti standardním konvenčním antihypertenzivům.

K nejúčinnějším a metabolicky neutrálním antihypertenzivům patří dlouhodobě působící blokátory kalciových kanálů dihydropyridinového typu. Jejich kombinace s inhibitory ACE zvýší nefroprotektivní a kardioprotektivní účinek léčby, jak prokázala např. studie FACET (Fosinopril versus Amlodipine Cardiovascular Events Randomized Trial). [18]

Ve studii INVEST (INternational VErapamil SR-Trandolapril STudy) kombinovaná léčba verapamilem a trandolaprilem významně snižovala počet případů nově vzniklého DM oproti léčbě standardními diuretiky (v průměru o 15 %) u nemocných s prokázanou ischemickou chorobou srdeční a hypertenzí, tj. nemocných s vysokým rizikem vzniku DM. [19] Potvrdil se zde známý metabolický účinek non-dihydropyridinového blokátoru vápníkových kanálů a inhibitoru ACE na inzulinovou rezistenci, pravděpodobně prostřednictvím snížení sympatické nervové aktivity a aktivity renin-angiotenzinového systému. Také v naší multicentrické česko-slovenské studii jsme prokázali lepší účinek této kombinované terapie nejen na krevní tlak a tepovou frekvenci, ale také na rizikové faktory typické pro metabolický syndrom. Nemocní léčení trandolaprilem v kombinaci s verapamilem dosahovali významně nižších hodnot imunoreaktivního inzulinu nalačno, nižší koncentrace triglyceridů, a vyšší koncentrace HDL-cholesterolu. [20]

Zásadní význam v úpravě IR má snížení hmotnosti, jež vede ke snížení glykemie, krevního tlaku, úpravě lipidového profilu aj. Proto je u obézních osob s MS, které nedokážou úpravou dietního a pohybového režimu snížit svou hmotnost, velmi vhodné užívání antiobezitik, tj. léků, které napomáhají při redukci hmotnosti. [21] V současnosti jsou již dostupné výsledky řady klinických studií, které dokládají zlepšení rizikového profilu nemocných s MS po snížení hmotnosti o 5–15 %. [22] Redukce hmotnosti přispívá i k úpravě endotelové dysfunkce, která je u obézních osob přítomná a na níž se zřejmě podílí vedle všech klasických rizikových faktorů i tuková tkáň. Ta totiž produkuje řadu zánětlivých cytokinů, leptin a další látky. Cytokiny indukují např. sekreci C-reaktivního proteinu, který je dnes považován za velmi důležitý a nezávislý marker kardiovaskulárního rizika a který zřejmě sám dále prohlubuje endotelovou dysfunkci. [23]

Při ovlivňování diagnostikovaných poruch lipidového metabolismu u osob s MS by také neměla chybět hypolipidemika. Výskyt hypercholesterolemie (tj. zvýšení celkového a LDL-cholesterolu) je u těchto jedinců stejný jako u obecné populace (téměř 80 %). Inzulinorezistentní (diabetické) dyslipidemii, tj. zvýšení triglyceridů (téměř u 30 % populace) a snížení HDL-cholesterolu (u 12 %) je v klinické medicíně věnována stále větší pozornost v prevenci aterosklerózy a jejích komplikací. Tato dyslipidemie je v naší populaci většinou spojena s vyššími koncentracemi LDL-cholesterolu. [24] Snížení celkového a LDL-cholesterolu zůstává v léčbě dyslipidemií samozřejmě primárním cílem. Dalším důležitým cílem by však mělo být ovlivnění vysoké koncentrace triglyceridů a nízké koncentrace HDL-cholesterolu. Je známo, že při zvýšení triglyceridů již nad 1,5 mmol/l se vyskytují v plazmě kvalitativně jiné částice LDL-cholesterolu – tzv. malé denzní LDL. Tyto částice jsou mnohem více aterogenní, neboť setrvávají déle v krevním oběhu pro svoji rezistenci k LDL-receptorům a jsou náchylnější ke glykaci a oxidaci. Takto modifikované LDL jsou pak snadněji pohlcovány makrofágy ve stěně arterií a dochází k urychlení procesu aterogeneze. Z řady studií je známo, že snížení hmotnosti i léčba hypolipidemiky mění spektrum částic LDL ve prospěch větších méně denzních LDL, které mají nižší aterosklerotický potenciál. Největší účinek na ovlivnění dyslipidemie u osob s MS mají bezesporu fibráty, které dokážou nejen snížit koncentraci triglyceridů, ale zároveň také významně zvýšit hodnoty protektivního HDL-cholesterolu. [25]

V současné době probíhají studie, které hledají nejvhodnější kombinace léků ke snížení kardiovaskulárního rizika a rizika pro DM 2 u osob s MS a PGT. Především je to studie NAVIGATOR (Nateglinide And Valsartan in Impaired Glucose Tolerance Outcomes Research), jež sleduje vliv valsartanu a nateglinidu jednotlivě nebo v kombinaci na kardiovaskulární riziko u osob s PGT, a důležitým sekundárním cílem je sledování vzniku DM 2; výsledky však budou známy až v roce 2007. [26] Jedná se o nový typ studie, která sleduje prevenci choroby oproti její léčbě. Další preventivní studií je studie DREAM (Diabetes Reduction Assessment with ramipril and rosiglitazone), která sleduje vliv inhibitoru ACE ramiprilu v kombinaci s thiazolidindionem rosiglitazonem. [27]

Nové možnosti v léčbě

Velmi slibnou novou cestou k ovlivnění rizikových faktorů MS a následně ke snížení kardiovaskulárního rizika a rizika vzniku DM 2 jsou inhibitory kanabinoidního systému.

Je známo, že kouření, metabolický syndrom, přejídání, nadváha i obezita jsou spojeny s nadměrnou stimulací endokanabinoidního systému. Předpokládá se, že inhibice tohoto systému by mohla řešit odvykání kouření, redukci nadměrné hmotnosti, event. prevenci obezity a zlepšení rizikového profilu MS a následně i snižování kardiovaskulárního rizika a rizika vzniku DM 2.


Obrázek č. 3

ft

Například látka rimonabant je selektivní inhibitor receptorů CB1 pro kanabinoidy, které se vyskytují převážně v mozku. Tento lék je sledován v klinických studiích RIO-Lipids a STRATUS-US. Nemocní s nadváhou nebo obezitou, kteří užívali rimonabant po dobu 1 roku a dodržovali nízkoenergetickou dietu, významně snížili svoji hmotnost (v průměru o 8,6 kg) oproti obézním nemocným, kteří dostávali placebo. Kromě redukce hmotnosti došlo k úpravě lipidového spektra v plazmě (vzestup HDL-cholesterolu o 23 % a pokles triglyceridů o 15 %), k poklesu glykemie o 9 %, redukci leptinu a C-reaktivního proteinu (o 27 %). Ve studii STRATUS-US byli sledováni kuřáci, kterým se dosud nepodařilo zbavit se svého návyku; byli randomizováni k léčbě placebem nebo rimonabantem v dávce 5 nebo 20 mg. Kuřáci léčení po dobu 10 týdnů vyšší dávkou rimonabantu zanechali kouření téměř ve 40 %, což byl dvojnásobek oproti placebové skupině. Mezi nejčastější nežádoucí účinky rimonabantu v dávce 20 mg denně patřila v obou studiích přechodná nauzea. [28,29]

Závěr

V současné době nemáme speciální doporučení pro léčbu MS, kromě intenzivního dodržování zdravého životního stylu. Jestliže si však osoba s MS nedokáže zavést a po zbytek života udržet zdravý životní styl, bude třeba zahájit farmakologickou léčbu. Postrádáme však studie zaměřené pouze na osoby s MS bez PGT. Naši slovenští kolegové již navrhli farmakologický algoritmus, který vychází ze současných výsledků ovlivnění jednotlivých rizikových faktorů MS v rámci léčby hypertenze, hyperglykemie, event. dyslipidemie. [30] Ovlivnění kardiovaskulárního rizikového profilu osob s MS bude vyžadovat kombinaci léků, tj. antihypertenziv a antidiabetik, event. hypolipidemik. Antagonisté CB1-receptorů kanabinoidního systému budou možná tím vysněným lékem, který zamezí přejídání i kouření, povede k úspěšnějšímu odvykání kouření, k redukci hmotnosti, úpravě rizikového profilu nemocných s MS a následně ke snížení kardiovaskulárního rizika i rizika vzniku DM 2.

Literatura

     
  1. Facchini FS, Hollenbeck CB, Jeppesen J, et al. Insulin resistance and cigarette smoking. Lancet 1992;339:1128–30.  
  2.  
  3. Toth MJ, Tchernov A, Sites CK, et al. Effect of menopausal status on body composition and abdominal fat distribution. Int J Obes Relat Metab Disord 2002;24:226–31.  
  4.  
  5. Reaven GM. Role of insulin resistance in human disease. Diabetes 1988;37:1595–607.  
  6.  
  7. Reaven GM. Syndrome X 6 years later. J Intern Med 1996; 236:13–22.  
  8.  
  9. Rosolová   H, Mayer O jr, Reaven GM. Insulin-mediated glucose disposal is   decreased in normal volunteers with relatively low plasma magnesium   concentrations. Metabolism-Clinical Experimental 2000;49:418–20.  
  10.  
  11. Alberti   KG, Zimmet PZ. Definition, diagnosis and classification of diabetes   mellitus and its complications. Part 1: provisional report of a WHO   consultation. Diabet Med 1998;15:539–5.  
  12.  
  13. National   cholesterol Education Program III (NCEP III) – Expert Panel on   Detection, Evaluation and Tratment of High Blood Cholesterol in Adults   (ATP III). Circulation 2002;106:3143–421.  
  14.  
  15. Tuomilehto   J, Lindstrom J, Eriksson JG, et al. Prevention of Type 2 diabetes   mellitus by changes in lifestyle among subjects with impaired glucose   tolerance. A Rengl J Med 2001;344:1343–50  
  16.  
  17. Knowler   WC, Barrett-Connor E, Fowler SE, et al. Reduction in the incidence of   type 2 diabetes with lifestyle intervention or metformin. N Engl J Med 2002;346:393–403.  
  18.  
  19. Pan   XR, Li GW, Hu YH, et al. Effects of diet and exercise in preventing   NIDDM in people with impaired glucose tolerance: the Da Qing IGT and   Diabetes Study. Diabetes Care 1997;20:537–44.  
  20.  
  21. Buchanan TA, Xiang AH, Peters RK. et al. Preservation of pancreatic beta-cell function and prevention of type 2   diabetes by pharmacological treatment of insulin resistance in high-risk hispanic women. Diabetes 2002;51:2796–803.  
  22.  
  23. Chiasson JL, Josse RG, Gomis R, et al. Acarbose for prevention of type 2 diabetes mellitus: the STOP-NIDDM randomised trial. Lancet 2002;359:2072–7.  
  24.  
  25. Gress TW, Nieto FJ, Shahar E, et al. Hypertension and antihypertensive therapy as risk factor for type 2 diabetes mellitus. N Engl J Med 2000;342:905–12.  
  26.  
  27. Hansson   L, Lindholm LH, Niskanen L, et al. Effect of angiotensin-converting   enzyme inhibition compared with conventional therapy on cardiovascular   morbidity and mortality in hypertension: the Captopril Prevention   Project (CAPPP) randomised trial. Lancet 1999;353:611–6.  
  28.  
  29. The   Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators (HOPE):   Effects of an angiotensin-converting-enzyme inhibitor, Ramipril, on   cardiovascular events in high risk patients. N Engl J Med 2000;342:145–53.  
  30.  
  31. Lindholm   LH, Ibsen H, Dahlof B, et al. Cardiovascular morbidity and mortality in   patients with diabetes in the Losartan Intervention For Endpoint   reduction in hypertension study (LIFE): a randomized trial against   atenolol. Lancet 2002;359:1004–10.  
  32.  
  33. Julius S,   Kjeldsen SE, Weber M, et al. Outcomes in hypertenzive patients at high   cardiovascular risk treated with regimens based on valsartan or   amlodipine: the VALUE randomized trial. Lancet 2004;363:2022–31.  
  34.  
  35. Tatti   P, Pahor M, Byington RP, et al. Outcome results of the Fosinopril   versus Amlodipine Cardiovascular Events Randomized Trial (FACET) in   patients with hypertension and NIDDM. Diabetes Care 1998;21:597–603.  
  36.  
  37. Pepine   CJ, Handberg EM, Cooper DeHoff RM, et al. A calcium antagonist vs a   non-calcium antagonist hypertension treatment strategy for patiemts   with coronary artery disease. INVEST Study. JAMA 2003;290:2805–16.  
  38.  
  39. Rosolová H, Čech J, Šefrna F. Léčba hypertenze u diabetiků inhibitorem ACE trandolaprilem – multicentrická studie. Vnitř Lék 2002;48:701–7.  
  40.  
  41. Svačina Š. Diabetes a obezita. Praha: Maxdorf Jesenius, 2000.  
  42.  
  43. Brook   RD, Bard RL, Glazewski L, et al. Effect of short-term weight loss on   the metabolic syndrome and conduit vascular endothelial function in   overweight adults. Am J Cardiol 2004;93:1010–6.  
  44.  
  45. Verma   S, Wang Ch, Li SH, et al. A self-fulfilling prophecy: C-reactive   protein attenuates nitric oxide production and inhibits angiogenesis. Circulation 2002;106:913–9.  
  46.  
  47. Mayer   O jr, Rosolová H, Šimon J, Šefrna F. Analýza epidemiologické studie   Pilsen Longitudinal Study III, Plzeň 2000–2001. In: Mayer O, jr.   Kandidátská dizertační práce, Plzeň 2003.
  48.  
  49. Jeppesen J. Triglycerides, high-density lipoprotein   cholesterol, and risk of ischemic heart disease: a view from the   Copenhagen Male Study. Metabolic Syndrome and Related Disorders 2003;1:33–53.  
  50.  
  51. Haffner   S, Holman R, Califf R, et al. Targeting post-prandial hyperglycemia to   prevent type 2 diabetes: rationale and design of the NAVIGATOR trial.   Presented at the 38th annual of the European Association for the Study   of Diabetes. Budapest, Hungary, Sep 3, 2002.
  52.  
  53. Gerstein HC. Reduction of cardiovascular events and   microvascular complications in diabetes with ACE inhibitor treatment:   HOPE and MICRO-HOPE. Diabetes Metab Res Rev 2002;18(Suppl 3):S82–5.  
  54.  
  55. Fernandez JR, Allison DB. Rimonabant Sanofi-Synthelabo. Curr Opin Invest Drugs 2004;5:430–5.  
  56.  
  57. Cleland   JG, Ghosh J, Freemantle N, et al. Clinicals trials update and   cumulative meta-analyses from the American College of Cardiology:   WATCH, SCD-HeFT, DINAMIT, CASINO, INSPIRE, STRATUS-US, RIO-Lipids and   cardiac esynchronisation therapy in heart failure. Eur J Heart Failure 2004;6:501–8.  
  58.  
  59. Tkáč   I a členové panelu expertů odborných společností. Diagnóza a možnosti   liečebného ovplyvnenia metabolickeho syndrómu. Dokument slovenských   odborných společností, Košice, 2005.  

Celý článek je dostupný jen pro předplatitele časopisu


Přihlášení

 

Předplatné

Více o předplatném

 
 
 
Jste odborný pracovník ve zdravotnictví?
Jsem odborníkem ve smyslu §2a Zákona č. 40/1995 Sb., o regulaci reklamy, ve znění pozdějších předpisů, čili jsem osobou oprávněnou předepisovat léčivé přípravky nebo osobou vydávat léčivé přípravky.

Potvrzuji, že jsem se seznámil/a s definicí odborník
dle zákona č. 40/1995 Sb.
Potvrzuji, že jsem se seznámil/a s riziky, jimž se jiná osoba než odborník vystavuje, vstoupí-li na stránky určené pro odborníky