Medikamentózní terapie refluxní choroby jícnu

Číslo: 4 / 2005 (Obsah)
Rubrika: Farmakoterapeutické postupy
Obor: Vnitřní lékařství
Autoři: Doc. MUDr. Milan Lukáš, CSc.
MUDr. Robert Donoval
MUDr. Martin Bortlík
Autoři - působiště: Gastroenterologické centrum, IV. interní klinika VFN a 1. LF UK, Praha

Souhrn

Refluxní choroba jícnu (RCHJ) se stala v posledních dvaceti letech nejčastějším onemocněním gastrointestinálního traktu.

Klinické aspekty

Refluxní choroba jícnu (RCHJ) se stala v posledních dvaceti letech nejčastějším onemocněním gastrointestinálního traktu. Na rozdíl od peptického vředu, který byl dobře znám již v osmdesátých a devadesátých letech devatenáctého století, je refluxní choroba jícnu onemocněním poměrně novým. V našich zemích se gastroezofageálnímu refluxu a jeho klinickým důsledkům věnoval v šedesátých a sedmdesátých letech dvacátého století Šetka, který shrnul znalosti o tomto onemocnění v monografii Onemocnění jícnu v internistické a gastroenterologické praxi. Vedle Šetky se o poznání této klinické jednotky zasloužili také chirurgové (Šerý, Duda, Řehák, Pafko). Významný podíl chirurgů na diagnostice a terapii RCHJ je pochopitelný z toho důvodu, že pokročilé a komplikované případy byly vyhrazeny pouze pro chirurgickou léčbu. Terapie medikamentózní byla do poloviny sedmdesátých let jen velmi málo účinná a byla omezena na neutralizaci kyselé žaludeční sekrece anacidy, podávání lokálních anestetik a dietní a režimová opatření. Až po zavedení antagonistů H2-receptorů (AH2R) se medikamentózní léčba významně změnila. Netušeného rozvoje v konzervativní léčbě bylo však dosaženo až na počátku let devadesátých, kdy se do široké klinické praxe dostaly inhibitory protonové pumpy a více se začala využívat léčiva ze skupiny prokinetik.

Rovněž chirurgická léčba RCHJ se dále vyvíjela a zdokonalovala. Rozvoj laparoskopické chirurgie dramaticky změnil a zlepšil výsledky chirurgické léčby, tak že v současné době je chirurgická terapie stejně účinná jako terapie antisekreční a není omezena pouze na komplikované případy.

Odhaduje se, že téměř polovina populace má refluxní obtíže nejméně jedenkrát v měsíci a 7–10 % populace má obtíže každý den. Lékařskou pomoc a podrobné vyšetření však vyhledá jen zlomek postižených. Onemocnění je způsobeno abnormálním návratem žaludečního, výjimečně duodenálního obsahu (refluxátu) do jícnu. Vedle pH refluxátu se na vyvolání obtíží podílejí i další fyzikální a chemické vlastnosti regurgitovaného obsahu, jako je osmolalita, koncentrace žlučových kyselin, pepsinu a pankreatických fermentů. Dominantním faktorem pro vznik klinické symptomatologie a vyvolání slizničních změn v oblasti jícnu je kyselé pH. Při pH nižším než 4,0 dochází k aktivaci pepsinogenu na aktivní proteolytický enzym pepsin, který má rozhodující vliv při destrukci tkáně. Vedle agresivních faktorů žaludeční, resp. duodenální šťávy je významná i individuální citlivost každého pacienta. Již dlouho je známo, že intenzita klinických obtíží u nemocných s RCHJ nekoreluje se závažností ezofagitidy. Většina nemocných s typickou pyrózou má normální endoskopický nález v jícnu, a naopak u nemocných s minimálními obtížemi můžeme detekovat pokročilé slizniční změny v jícnu, jako jsou hluboké vředy nebo stenóza. Možným vysvětlením je to, že u pacientů s nižší citlivostí pro regurgitaci žaludečního obsahu do jícnu dochází k pokročilejším změnám v jícnu.

Patofyziologie

Studie z poslední doby ukázaly, že hlavním faktorem v patogenezi je porucha funkce dolního jícnového svěrače. Jde o segment vysokého klidového tlaku v terminálním jícnu, který brání zpětnému toku tráveniny a žaludečních šťáv z místa pozitivního intragastrického tlaku do oblasti negativního nitrohrudního tlaku. Anatomicky odpovídá dolní jícnový svěrač místu kardie. Významné snížení klidového (bazálního) napětí dolního jícnového svěrače je odpovědné za průniku refluxátu do jícnu. Snížení bazálního napětí dolního jícnového svěrače se uplatňuje u nemocných, kteří mají refluxní obtíže převážně v noci. Tito nemocní mají častější výskyt erozivních změn na sliznici jícnu a v některých případech i komplikace v podobě peptické stenózy terminálního jícnu nebo Barrettova jícnu. Porucha koordinace funkce dolního jícnového svěrače po polknutí sousta a těsně po jídle je odpovědná za vznik denního refluxu, dostavujícího se ve vzpřímené poloze. U těchto nemocných je klidové napětí svěrače v normě, avšak po jídle se u nich objevují déletrvající a nekoordinované relaxace svěrače. V těchto periodách dochází k návratu žaludečního obsahu do jícnu a k vyvolání klinických obtíží. Dalším faktorem, který přispívá k refluxu, je hiátová hernie. Hiátová hernie je způsobena vyhřeznutím proximální části žaludku skrze brániční hiatus do mediastina. Obvykle je kýlní vak v ose trávicí trubice, nikdy nehrozí uskřinutím a v drtivé většině případů nemá žádnou vlastní klinickou symptomatologii. Častou hiátovou hernii musíme odlišovat od vzácné paraezofageální hernie, která je potenciálně nebezpečná, především pro možnost uskřinutí, vzniku vředu a krvácení. Hiátová hernie napomáhá refluxu tím, že snižuje evakuační, resp. očistnou schopnost terminálního jícnu, a umožňuje tak delší kontakt refluxátu se sliznicí terminálního jícnu a vytváří rezervoár pro žaludeční obsah. Přídatným faktorem, který se uplatňuje u některých nemocných, je porucha motility výtokové části žaludku. Správná koordinace propulsivní peristaltiky výtokové části žaludku umožňuje dokonalou evakuaci žaludečního obsahu do duodena, naopak retrográdní peristaltické vlny nebo diskoordinace antro-duodenální motility vytlačují žaludeční obsah do proximální části žaludku a přispívají ke vzniku refluxu.1

V současné době není vyřešen vztah mezi infekcí Helicobacter pylori a vznikem gastroezofageálního refluxu. Recentní data svědčí proto, že přítomnost této infekce působí spíše protektivně před vznikem refluxu. Asi 60 % všech pacientů s RCHJ jsou H. pylori-negativní, což je více než v běžné populaci (50 %). Zajímavý je také vzájemný vztah mezi přítomností infekce H. pylori a účinností IPP. U nemocných bez infekce H. pylori je efektivita IPP v hojení vředů nebo ezofagitidy významně nižší v porovnání s pacienty, u kterých je infekce přítomna. Jednoznačné vysvětlení tohoto fenoménu chybí. Uvažuje se o příznivém neutralizačním vlivu amoniaku produkovaného H. pylori („ammonia theory“) nebo o snížené tvorbě kyseliny solné žaludeční sliznicí při helikobakterové gastritidě („gastritis theory“).2

Klinická manifestace

Podle charakteru klinických symptomů můžeme nemocné s RCHJ rozdělit do tří skupin. První a největší skupinu tvoří pacienti, kteří mají typickou symptomatologii, tj. pocit pálení žáhy, resp. palčivý pocit za dolní části hrudní kosti a pod mečovitým výběžkem, který se šíří podél sterna, zhoršuje se v předklonu a velmi často bývá doprovázen regurgitací kyselého žaludečního obsahu do jícnu a někdy až do úst. U některých pacientů může být nápadné záchvatovité slinění. Druhou, podstatně méně početnou skupinu představují nemocní, kteří mají atypické obtíže. Jde velmi často o extraezofageální projevy nemoci. Záchvatovité bolesti na hrudníku mohou být velmi intenzivní a klinicky velmi obtížně odlišitelné od akutní koronární bolesti s vyzařováním do krku a do levé horní končetiny. Vyloučení akutní koronární příhody nebo variantní anginy pectoris je samozřejmou nutností. Asi 50 % všech případů nekardiální bolesti na hrudníku je způsobeno gastroezofageálním refluxem. Příčinou je pravděpodobně zvýšená citlivost jícnu na přítomnost kyselého obsahu v jícnu nebo výrazná porucha motility jícnu, která je indukovaná refluxem. Bronchopulmonální komplikace RCHJ se mohou projevovat záchvaty noční dušnosti a kašlem. Objevují se u nemocných s masivním refluxem v noci, kdy dochází k zatékání žaludečního obsahu do celého jícnu a skrze horní jícnový svěrač až do hypofaryngu a následné aspiraci do dýchacích cest. Zcela výjimečně je možné pozorovat opakované aspirační bronchopneumonie. Mnohem častěji se s plicními komplikacemi setkáváme u nemocných po operacích na žaludku, zvláště po proximální resekci žaludku nebo po totální gastrektomii. V těchto případech hovoříme o sekundárním refluxu, a nikoliv o RCHJ. U některých nemocných může kyselý reflux vyvolat cestou vago-vagálního reflexu bronchospasmy. Jde o pacienty, kteří trpí častými záchvaty bronchiálního astmatu bez prokazatelné příčiny. Prokázali jsme, že u 15 % takových osob může intenzivní antirefluxní terapie významně snížit četnost astmatických záchvatů a zlepšit odpověď na bronchodilatační léčbu. Třetí skupinou jsou nemocní se závažnými, tzv. „alarmujícími symptomy“, jenž ukazují na závažné komplikace RCHJ. Jde o dysfagii a odynofagii. Pocit váznutí sousta v dolní části sterna nebo za mečovitým výběžkem může být důsledkem výrazného zúžení průsvitu jícnu při peptické stenóze. Peptická stenóza jícnu, délky kolem 2–3 cm, je lokalizována obvykle v místě ezofago-gastrické junkce. Při vzniku klinické symptomatologie dysfagie je již velmi těsná, jen několik milimetrů v průměru. Vzniká v důsledku hojení peptického vředu penetrujícího do celé stěny jícnu. Je-li stenóza lokalizována proximálně nad předpokládaným místem ezofago-gastrické junkce, je nutné vždy zvážit Barrettův jícen, polékové poškození jícnu nebo karcinom. V diferenciální diagnostice je nutné uvažovat také o hypersekrečních stavech, jako je Zollingerův-Ellisonův syndrom. Odynofagie je většinou projevem pokročilých zánětlivých změn na sliznici jícnu. Trvají-li dysfagické nebo odynofagické obtíže delší dobu, vždy jsou spojeny s úbytkem hmotnosti. U některých nemocných se může objevit melena nebo hematemeza jako projevy závažného krvácení do trávicí trubice. Podle klinického významu můžeme nemocné s RCHJ rozdělit do tří typů: 1. RCHJ s normálním endoskopickým nálezem; 2. RCHJ s refluxní ezofagitidou; 3. Barrettův jícen. Je nutné připomenout, že přechod pacienta z jedné do druhé klasifikační skupiny je poměrně vzácný a od počátku se RCHJ vyvíjí u daného pacienta pouze v jedné z nich.3

Refluxní choroba jícnu s normálním endoskopickým nálezem

První skupinu pacientů představují nemocní s výraznou klinickou symptomatologií bez většího endoskopického nálezu v jícnu. Tato skupina nemocných bývá označována také jako RCHJ endoskopicky negativní. Patří sem asi 70 % všech nemocných s RCHJ. Uvnitř této skupiny lze odlišit ještě další podskupiny pacientů. První podskupinou, která je terapeuticky velmi dobře ovlivnitelná, jsou nemocní s prokazatelným abnormálním kyselým refluxem během 24hodinové pH-metrie. Do druhé podskupiny patří pacienti, kteří mají ojedinělé a krátké refluxní epizody v průběhu 24 hodinové pH-metrie. Nález je v podstatě stejný jako u zdravých lidí, nicméně každá malá refluxní epizoda je spojena s vyvoláním velkých obtíží, nejčastěji pyrózou nebo bolestí na hrudníku. Jde pravděpodobně o hypersenzitivní jedince. Třetí podskupinu tvoří nemocní, u kterých nedochází k abnormálnímu kyselému refluxu a obtíže jsou pravděpodobně vyvolány poruchou motility jícnu. To je patrně hlavní důvod, proč u těchto pacientů antisekreční terapie může selhat a léčba spočívá v podávání prokinetik a antidepresiv.


Obrázek č. 1

ft

Refluxní choroba jícnu s refluxní ezofagitidou

Druhou velkou skupinu RCHJ představují nemocní s významným endoskopickým nálezem v distální části jícnu. Závažnost endoskopického nálezu se vyjadřuje podle různých klasifikačních schémat. Losangelská klasifikace závažnosti refluxní ezofagitidy je založena na makroskopickém průkazu erozí nebo vředů v jícnu a používá se od roku 1994 především v USA. Evropská klasifikace Millera a Savaryho je starší a vychází z endoskopického průkazu erytému, erozí, vředů nebo stenózy v jícnu. Poslední endoskopická klasifikace refluxní ezofagitidy byla vytvořena v roce 2004 v Praze. Endoskopické vyšetření je naprosto nutné u všech nemocných, kteří trpí refluxní symptomatologií déle než 4–8 týdnů, a to ze tří důvodů, jimiž jsou nutnost provedení diferenciální diagnostiky, stanovení závažnosti ezofagitidy a vyloučení komplikací RCHJ, především Barrettova jícnu (obrázky 1 a 2).

Barrettův jícen

Třetí skupinu tvoří nemocní s Barrettovým jícnem. Podstatou této odchylky je přítomnost intestinální metaplazie ve sliznici jícnu. Intestinální metaplazie je definována jako přítomnost specializovaného cylindrického epitelu a pohárkových buněk, nahrazujících dlaždicobuněčný epitel jícnu. V endoskopickém obraze je segment Barrettova jícnu velmi nápadný svým temně rudým zbarvením sliznice, které se nápadně odlišuje od růžové barvy normální jícnové sliznice. Definitivní průkaz je založen na přítomnosti pohárkových buněk. V některých případech je přínosný odběr bioptického materiálu po předchozím obarvení sliznice metylenovou modří. Skutečná prevalence Barrettova jícnu u nemocných s RCHJ není známa, odhaduje se, že asi 10 % pacientů s každodenními refluxními obtížemi může mít Barrettův jícen. Hlavní význam Barrettova jícnu spočívá v tom, že představuje pro svého nositele riziko vzniku adenokarcinomu jícnu. Až 80 % všech adenokarcinomů jícnu a 40 % karcinomů ezofago-gastrické junkce vzniká na podkladě Barrettova jícnu. Incidence adenokarcinomu jícnu se od roku 1970 do roku 1994 se ve vyspělých zemích zvýšila o 350 %. Vlastní prekancerózní změnou je v Barrettově jícnu dysplazie, tj. porucha architektoniky sliznice s těžkými buněčnými atypiemi. V případě nalezení těžké dysplazie je indikována endoskopická léčba (mukosektomie, fotodynamická terapie) nebo léčba chirurgická, a to resekce distálního jícnu. Klinická symptomatologie u Barrettova jícnu není nápadnější než u běžné RCHJ, u některých pacientů jsou stížnosti na pálení žáhy a kyselou regurgitaci dokonce menší než u nemocných s RCHJ beze změn na sliznici jícnu. Vysvětlením může být, že nemocní s Barrettovým jícnem mají nižší citlivost na přítomnost kyseliny v jícnu, a vytvoření metaplastického epitelu je u nich ochrannou reakcí před těžkým poškozením stěny jícnu. U některých pacientů s Barrettovým jícnem se mohou objevit zánětlivé komplikace jako vřed nebo stenóza, které se nacházejí v místě junkce s jícnovou sliznicí. Je zřejmé, že Barrettův jícen není možné diagnostikovat na základě klinického průběhu nebo klinických obtíží, ale jen na základě histologického vyšetření bioptického vzorku odebraného při endoskopickém vyšetření (obrázky 3 a 4).


Obrázek č. 2

ft

Studie z poslední doby ukázaly, že relativní riziko adenokarcinomu je u pacientů s Barrettovým jícnem 2 % v průběhu jednoho roku. Všichni nemocní s prokázaným Barrettovým jícnem by měli být zařazeni do dispenzárního programu, který spočívá v pravidelném provádění endoskopických vyšetření s odběry bioptických vzorků. Jestliže je prokázána dysplazie lehkého stupně, doporučuje se zvýšit frekvenci endoskopických kontrol, a je-li potvrzena těžká dysplazie, jsou nutná další terapeutická opatření. Je třeba zdůraznit, že u 40 % pacientů s prokázanou dysplazií těžkého stupně je při resekci jícnu prokázán v jiném místě již invazivně rostoucí adenokarcinom.


Obrázek č. 3

ft

Klinická farmakologie

Anacida

Odedávna se v léčbě žaludečních vředů a stavů spojených s hypersekrecí žaludeční štávy používala anacida. Do šedesátých let minulého století byla základem léčby. Podávala se neutralizační (resorbovatelná) anacida, která chemickou reakcí inaktivovala kyselinu chlorovodíkovou na sůl s neutrálním pH. Nevýhodou bylo, že značná část látky (hydrogenuhličitan sodný) se vstřebala a při častém užívání anacida mohl vzniknout nepříznivý systémový účinek (milk-alkali syndrom). Od sedmdesátých let se tyto přípravky v terapii peptického vředu prakticky neužívají. Absorpční (neresorbovatelná) anacida (koloidní hydroxid hlinitý, hydroxid hořečnatý) eliminují kyselinu chlorovodíkovou tak, že ji na sebe navážou, aniž by docházelo ke vstřebávání vzniklých produktů. Bohužel anacida tohoto typu vážou na svůj povrch také ostatní léčiva a významně ovlivňuje jejich vstřebávání, a navíc mají významný vliv na vyprazdňování stolice. Jejich anacidní účinek je krátkodobý, a proto musela být užívána velmi často. V terapii peptického vředu a refluxní choroby jícnu se neužívají, jejich význam tkví především v terapii funkčních poruch spojených s hyperaciditou.4

Parasympatolytika

V šedesátých letech minulého století došlo k významnému posunu v medikamentózní terapii peptického vředu, a to zavedením parasympatolytik ze skupiny kvarterních oniových bází, které se vyznačovaly minimalizovaným vedlejším parasympatolytickým účikem a relativně silným antisekrečním působením. Od poloviny sedmdesátých let minulého století se tyto léky užívaly stále méně často a v posledních dvaceti letech jsou již obsolentní. V terapii refluxní choroby bylo jejich postavení kontroverzní, protože snižovaly klidové napětí dolního jícného svěrače, a gastroezofageální reflux tak ještě zhoršovaly.4

Blokátory H2-receptorů

V polovině sedmdesátých let se začaly v léčbě refluxní choroby jícnu a peptického vředu využívat blokátory H2-receptorů (AH2R). Šlo o do té doby nejvýznamnější změnu v terapii peptického vředu vůbec. V průběhu let se objevily nové generace těchto léčiv s protrahovaným účinkem, intenzivnějším antisekrečním působením a minimálním počtem nežádoucích účinků. Rovněž nepříznivý fenomén tolerance byl u dalších generací AH2R zcela odstraněn (famotidin). Blokátory H2-receptorů snižují bazální žaludeční sekreci o 90 % a noční výdej kyseliny o 70 %. Stimulovanou žaludeční sekreci však ovlivňují podstatně méně. V porovnání s inhibitory protonové pumpy blokují pouze jednu z cest stimulace tvorby kyseliny chlorovodíkové, a proto je jejich antisekreční působení menší. V současné době již nemají v terapii peptického vředu, refluxní ezofagitidy ani v prevenci NSA gastropatie místo. Jejich největší uplatnění je v terapii refluxní choroby jícnu bez ezofagitidy.4

Inhibitory protonové pumpy

Ireverzibilní inhibitory protonové pumpy (IPP) jsou substituované benzimidazoly (pyridinmethylsulphinylbenzimidazoly). Jsou to látky, které fungují jako proléčiva, tj. až v kyselém prostředí jsou konvertovány na aktivní molekulu, kterou představuje thiofilní sulfenamid. Disociační konstanta léčiva (pKa) je určena pH, ve kterém je inhibitor protonové pumpy ionizován a stává se aktivní substancí. Aktivní látka se váže kovalentní vazbou na extracytoplazmatickou část katalytické podjednotky protonové pumpy. Vazba probíhá na SH-skupiny, čímž se vytvoří kovalentní disulfidické můstky. Aktivovaný enzym H+/K+ATP-áza je ireverzibině vyřazen z činnosti a okamžitě se také zastavuje proudění vodíkových iontů navenek a draslíkových iontů dovnitř buňky.

Existují určité rozdíly v metabolismu jednotlivých inhibitorů protonové pumpy. Zatímco omeprazol, esomeprazol, rabeprazol a pantoprazol jsou primárně hydroxylovány enzymem CYP 2C19 v játrech, lanzoprazol je metabolizován subtypem CYP 3A4.

Určité podskupiny CYP 2C19 vykazují genetický polymorfismus. Odlišnosti v metabolismu jednotlivých inhibitorů protonové pumpy mají jen malý klinický význam. Podle exprese CYP 2C19 rozlišujeme tzv. rychlé a pomalé metabolizátory. U pacientů s rychlou metabolizací IPP se můžeme setkat s nižší účinností těchto léků. Metabolity IPP jsou netoxické a farmakologické neúčinné. Jejich farmakokinetika se nemění u pacientů s renálním selháním, a ani jejich lékové interakce nepředstavují v klinické praxi závažný problém. Plazmatický poločas omeprazolu i jiných IPP je přibližně 60 minut, přesto k významnému antisekrečnímu účinku postačuje obvykle jedna denní dávka, která zabezpečí účinnou inhibici kyseliny chlorovodíkové po celých 24 hodin. Je to proto, že kovalentní vazba na protonovou pumpu je stálá a další sekrece HCl je závislá na syntéze nových nebo aktivaci zbývajících pump. Účinnost léku se v prvních 2–3 dnech kumulativně zvyšuje a po této době je dosaženo rovnovážného stavu. Jelikož IPP nejsou kompetitivní antagonisté, nevyskytuje se zde fenomén tolerance. Také klinicky významný rebound fenomén, tj. hypersekrece HCl po vysazení AH2R, se po přerušení aplikace IPP nevyskytuje.5

Účinnost IPP je nejmohutnější, jsou-li podávány po delší fázi lačnění, kdy je největší množství protonové pumpy aktivováno – tak je tomu většinou ráno před snídaní. Lék je vstřebán a po jídle, kdy velká masa parietálních buněk je aktivována, dochází k ireverzibilní vazbě aktivního IPP s protonovou pumpou. Standardní dávka IPP je jedenkrát denně ráno před snídaní, u nemocných, u kterých je třeba podávat vyšší dávky IPP, se druhá dávka aplikuje před večeří. Mezi jednotlivými IPP jsou jen minimální klinické rozdíly v účinnosti. Při užívání inhibitorů protonové pumpy je nutné vycházet ze znalostí o farmakokinetice léku. IPP jsou ireverzibilní inhibitory protonové pumpy v parietální buňce žaludku. Podávají se ve formě neúčinných léčiv, k dosažení antisekrečního účinku je nutné, aby byla léčiva vstřebána a vyloučena z krevního pólu parietální buňky do sekrečních kanálků, kde se teprve v kyselém prostředí mění v aktivní látky, které jsou schopny vytvořit pevnou chemickou vazbu s enzymatickým komplexem protonové pumpy. Je proto kontraproduktivní podávat současně s IPP jiné antisekrečně působící látky nebo anacida. IPP je nutné podávat v okamžiku nejvyšší stimulace parietálních buněk v žaludku, což je obvykle ráno nalačno před snídaní. Musíme počítat s tím, že maximální účinek léčby se dostaví až po 24 až 48 hodinách po podání léku, což je doba nezbytná k aktivizaci účinné látky a vytvoření kovalentní vazby s protonovou pumpou. Podobně po vysazení léku je nutné počítat se stejně dlouhým přetrváváním antisekrečního účinku – po dobu, která je nutná k syntéze nové protonové pumpy v parietální buňce.5

Medikamentózní terapie

Základem medikamentózní léčby je antisekreční terapie, která má za cíl zvýšit pH v žaludku nad 4,0, a to nejméně na dobu 12 hodin. Nedojde-li k požadované změně pH, pak terapie přináší pouze symptomatickou úlevu, avšak nikoliv zhojení ezofagitidy. Druhým významným účinkem antisekreční terapie je zmenšení objemu refluxátu. Dávka antisekrečně působících léků (IPP, AH2R) musí být v této indikaci nejméně dvojnásobná v porovnání s dávkami používanými v léčbě peptického vředu žaludku a duodena. Další odlišností je celková délka terapie, která by měla být v případě RCHJ mnohaměsíční až několikaletá.


Obrázek č. 4

ft

Až do poloviny osmdesátých let minulého století byly základními medikamenty v léčbě RCHJ inhibitory histaminových H2-receptorů. I při použití dvojnásobné dávky byla účinnost této terapie v hojení refluxní ezofagitidy nízká a docházelo i při kontinuální udržovací léčbě k častým recidivám choroby. Zde se uplatňoval především fenomén tolerance na AH2R.

Inhibitory protonové pumpy

Ve druhé polovině osmdesátých let se začaly používat inhibitory protonové pumpy (IPP). V našich zemích je jednoznačně nejpoužívanějším IPP omeprazol. U nemocných s refluxní chorobou jícnu bez slizničních změn podáváme obvykle 1–2x denně omeprazol v celkové dávce 40 mg denně, u pacientů kteří mají endoskopické změny na sliznici jícnu, je nutné podávat dávku vyšší, kolem 60–80 mg denně. U některých pacientů, zvláště s peptickou stenózou jícnu, je třeba aplikovat dávky ještě vyšší. Je nutné připomenout, že léčba musí být dlouhodobá a že po vysazení léku velmi rychle dochází k návratu obtíží a recidivě ezofagitidy. I když podle farmakokinetických vlastností léku by účinek léčiva měl přetrvávat 24 hodin denně, dochází u některých nemocných v nočních hodinách ke zvýšení sekrece kyseliny solné a poklesu pH v žaludku pod 4,0. Důsledkem těchto nočních průlomů acidity („nocturnal acid break through“) může být noční reflux, který vede ke zpomalení hojení ezofagitidy. Proto je u těchto pacientů vhodné kombinovat dvě denní dávky omeprazolu s noční aplikací H2-blokátoru. Jde však o výjimečné případy, kde kombinace terapie inhibitorem protonové pumpy a H2-blokátorem je indikována až při selhání standardní léčby. Nežádoucí účinky terapie IPP jsou prakticky zanedbatelné, v současné době jsou zkušenosti s pacienty léčenými více než 10 let bez jakýchkoliv vedlejších projevů.6

Prokinetika

Prokinetika mají význam pouze adjuvantní terapie RCHJ. V současné době používáme inhibitory dopaminových (D2) receptorů, metoclopramid a domperidon. Metoclopramid prochází hematoencefalickou bariérou a může mít významné nežádoucí účinky na CNS, především u starších nemocných. Jde o indukci nebo zhoršení extrapyramidové symptomatologie a nervozitu. Domperidon neproniká hematoencefalickou bariérou a tyto nežádoucí účinky nemá. Účinnost byla potvrzena u cisapridu, který zesiloval uvolňování acetylcholinu v postganglionárních nervových zakončeních. Nekontrolované užívání vysokých dávek cisapridu v kombinaci s jinými léky, které ovlivňovaly jeho metabolismus, způsobil v USA řadu úmrtí na podkladě závažných srdečních arytmií. Proto byl v zámoří a později i v Evropě stažen z trhu. V současné době je v České republice nejužívanějším prokinetikem itoprid. Jeho účinnost a bezpečnost byly příznivě hodnoceny v jedné multicentrické nekontrolované klinické studii. V zemích západní Evropy a v USA se běžně neužívá. V budoucnosti se pravděpodobně využije tegaserod maleat, agonista 5-HT4-receptorů. Účinnost prokinetik v léčbě RCHJ je srovnatelná s účinností první generace AH2R.


Obrázek č. 5

ft

Co udělat, když je léčba neúčinná?

Jestliže antisekreční léčba nevede k úlevě od obtíží během 4–6 týdnů, pak je nutné celou situaci pečlivě zvážit. Je naprosto nezbytné ubezpečit se o tom, zda pacient lék v předepsané dávce a ve stanovenou denní dobu užívá, zda se skutečně jedná o refluxní chorobu jícnu, a nikoliv o chorobu, která ji pouze napodobuje, a konečně zda se nejedná o vzácnou variantu RCHJ, která je na obvyklou antisekreční terapii refrakterní7 (obrázek 5).

Dávkování

Asi 20–40 % pacientů se zavedenou terapií IPP neodpovídá na léčbu. Především je třeba ověřit denní dobu podávání léku („timing“), a na druhém místě pokusit se zjistit compliance pacienta k léčbě, a také jak dodržuje režimová a dietní opatření.

Recentní anketa provedená v zámoří prokázala, že 70 % praktických lékařů a 20 % gastroenterologů podává IPP naprosto nevhodně – na noc. Nejsilnějšího účinku IPP se docílí, je-li lék podán 30–60 minut před prvním denním jídlem. Tak se dosáhne blokády co největšího množství aktivovaných parietálních buněk. V této fázi je bezpodmínečně nutné endoskopické vyšetření horní části trávicí trubice (pokud nebylo provedeno již dříve). U pacientů, kteří mají převážně noční obtíže, je nutné podávat dávku IPP dvakrát denně, ráno a večer. U některých pacientů se vyplatí podat ještě na noc dávku AH2R.7,8

Nemoci napodobující refluxní chorobu jícnu s ezofagitidou

Jestliže po 4–6 týdnech intenzivní správně vedené terapie má nemocný stejné obtíže, je nutné podrobné vyšetření. Je potřeba vyloučit jinou chorobu, která napodobuje RCHJ. Pro rozhodnutí o dalším postupu je zásadní znalost výsledku endoskopického vyšetření. Jestliže endoskopický nález prokazuje přítomnost organického nálezu, je vhodné uvažovat o následujících chorobách:

Polékové poškození jícnu – u starších nemocných jsou přítomny zánětlivé změny v proximální a střední třetině jícnu, kde je jícen komprimován obloukem aorty a je zde relativně nejnižší peristaltická aktivita. Nápadné je, že při endoskopii nebývá postižena oblast gastro-ezofageální junkce. To je nejdůležitější endoskopický znak odlišující polékové poškození jícnu od refluxní ezofagitidy. Nejčastějšími příčinami jsou neselektivní nesteroidní antirevmatika, doxycyclin a tetracykliny, alendronat, chinidin, ferosulfat a kalium chloratum.

Karcinom proximální části žaludku a kardie – může napodobovat erozivní ezofagitidu se stenózou lumen. V některých případech scirrhu žaludku nemusí být na sliznici zřejmá žádná změna a ztráta elasticity stěny může při běžném vyšetření uniknout. V tomto ohledu je stále přínosné provedení kontrastního rentgenového vyšetření jícnu a žaludku, více informací může poskytnout výpočetní tomografie a endosonografické vyšetření jícnu a žaludku.

Kožní choroby – u starších žen i bez nápadných kožních změn může být těžce probíhající ezofagitida se stenózou vyvolána systémovými onemocněními, jako jsou epidermolysis bullosa acquisita, bulózní pemfigoid nebo lichen planus. Diferenciálně diagnosticky důležité je, že bývá postižena proximální třetina jícnu se strikturou a s normálním nálezem v terminálním jícnu. Diagnóza je založena na speciálním barvení postižené a nepostižené sliznice jícnu. Endoskopie může zaznamenat bělavé uzlíky nebo plaky na sliznici.

Hypersekreční stavy – jde o velmi vzácně se vyskytující choroby, u kterých je enormní nadprodukce kyseliny solné vyvolána hormonálně aktivním nádorem produkujícím gastrin. Může se jednat o solitárně se vyskytující nádor (Zollingerův-Ellisonův syndrom), nebo se vyskytuje v rámci polyglandulární adenopatie (Wermerův syndrom). Výskyt těžké ezofagitidy rezistentní na běžnou léčbu je v těchto případech velmi častý.

Nemoci napodobující refluxní chorobu jícnu bez ezofagitidy

U nemocných s přetrvávajícími obtížemi, u kterých je normální endoskopický nález v jícnu, je jednoznačně indikováno provedení pH-metrie a manometrie jícnu, a to při plné léčbě. Cílem je posoudit, do jaké míry se na obtížích podílí abnormální pH a do jaké míry porušená motilita jícnu.

Alkalický reflux – jen zcela výjimečně je perzistující pyróza způsobena nekontrolovatelným kyselým refluxem, ve většině případů je příčina perzistujících obtíží ve smíšeném nebo alkalickém refluxu, nebo jde o funkční poruchu. Několik studií ukázalo, že 20–40 % pacientů léčených IPP pro RCHJ má biliózní reflux, který se spolupodílí na klinické symptomatologii.

Nedetekovaný kyselý reflux – u některých pacientů může být problém v tom, že kyselý reflux nebyl při pH-metrii detekován. Chybná interpretace může být způsobena tím, že skutečně v době měření nebyl reflux přítomen, nebo tak, že pH-metrická sonda byla umístněna proximálně nad místem refluxu. Použije-li se bezkontaktní kapsle, kterou lze endoskopicky umístnit těsně nad gastro-ezofageální junkci, pak se signifikantně zvýší záchyt refluxních epizod.9

Mutace v systému P-450 2C – geneticky podmíněné odchylky v metabolismu IPP mohou vést k tomu, že tzv. rychlý metabolizátor IPP vykazuje nižší účinnost než pomalý metabolizátor. Tato geneticky podmíněná odchylka v metabolismu IPP je významnější u obyvatelstva východních zemí.5,7

Motorická porucha jícnu (achalazie) nebo žaludku – nepoznaná achalazie jícnu s minimální dilatací tubulárního jícnu nebo gastroparéza mohou vést k přetrvávajícím senzacím za dolním sternem nebo k regurgitaci potravy. Regurgitace bývá chybně interpretována jako projev refluxu. Klíčem k diagnóze je podrobná anamnéza a manometrické vyšetření jícnu a konvenční rentgenové vyšetření žaludku.5

Práce byla podpořena grantem MŠMT-MSM 002162088.

Literatura

     
  1. Orlando RC. Pathogenesis of gastroesophageal reflux disease. Gastroenterol Clin North America 2002;31:35–44.  
  2.  
  3. Martínek J, Kužela L, Špičák J, et al. The clinical influence of Helicobacter pylori effective acid suppression-implications for the treatment of gastroesophageal reflux disease. Aliment Pharmacol Ther 2000;14:979–90.  
  4.  
  5. Fass R. Gastroesophageal reflux disease revisited. Gastroenterol Clin North America 2002;31:1–10.  
  6.  
  7. Dvořák M. Farmakoterapie vředové choroby. Remedia 2003; 13Suppl 1;26–32.  
  8.  
  9. Martínek J. Helicobacter pylori a inhibitory protonové pumpy: vzájemné souvislosti a klinický význam. Disertační práce. Praha, 2005.  
  10.  
  11. Mareček P, Lukáš M. Antisekreční terapie inhibitory protonové pumpy. Remedia 2003;13Suppl 1;18–25.  
  12.  
  13. Richter JE. Refractory gastroesophageal reflux disease. AGA – Postgraduate course. Chicago, DDW 2005.  
  14.  
  15. Martínek J, Pantoflíčková D, Hucl T, et al. Absence of nocturnal acid breaktrough in H. pylori positive subjects terated with twice-daily omeprazole. Eur J Gastroenterol Hepatol 2004; 16:445–50.  
  16.  
  17. Fletcher   J, Wirz A, Henry A, McColl, KEL. Studies of acid exposure immediately   above the gastro-oesophageal squamocolumnar junction evidence of stat   segment reflux. Gut 2004; 53:168–73.  

Celý článek je dostupný jen pro předplatitele časopisu


Přihlášení

 

Předplatné

Více o předplatném

 
 
 
Jste odborný pracovník ve zdravotnictví?
Jsem odborníkem ve smyslu §2a Zákona č. 40/1995 Sb., o regulaci reklamy, ve znění pozdějších předpisů, čili jsem osobou oprávněnou předepisovat léčivé přípravky nebo osobou vydávat léčivé přípravky.

Potvrzuji, že jsem se seznámil/a s definicí odborník
dle zákona č. 40/1995 Sb.
Potvrzuji, že jsem se seznámil/a s riziky, jimž se jiná osoba než odborník vystavuje, vstoupí-li na stránky určené pro odborníky