Ibandronat v léčbě postmenopauzální osteoporózy

Číslo: 5 / 2005 (Obsah)
Rubrika: Nová léčiva / Nové indikace
Obor: Urologie
Autoři: MUDr. Tomáš Hála
Autoři - působiště: CCBR - Center for Clinical and Basic Research a Osteocentrum Krajská nemocnice Pardubice a Ústav zdravotnických studií Univerzity Pardubice, Pardubice

Souhrn

V léčbě osteoporózy lze použít látky snižující kostní resorpci (bisfosfonáty, calcitonin, selektivní modulátory estrogenních receptorů) nebo látky stimulující kostní formaci (parathormon 1–34 – teriparatid), eventuálně léčiva spojující obě vlastnosti (strontium ranelat).

Úvod

V léčbě osteoporózy lze použít látky snižující kostní resorpci (bisfosfonáty, calcitonin, selektivní modulátory estrogenních receptorů) nebo látky stimulující kostní formaci (parathormon 1–34 – teriparatid), eventuálně léčiva spojující obě vlastnosti (strontium ranelat). Hlavním cílem léčby je zabránit zlomeninám, mezi další cíle patří zachování množství a kvality kostní hmoty nebo dosáhnout jejich úpravy, dále též zmírnit klinické důsledky fraktur a deformit skeletu a zachovat tělesnou zdatnost. Ibandronat (kyselina ibandronová) (1-hydroxy-3-methylpentylaminopropilyden) je nový aminobisfosfonát 3. generace. Působí selektivně na kostní tkáň a inhibuje kostní resorpci snížením aktivity osteoklastů.


Obrázek č. 1

ft

Farmakologické vlastnosti

Ibandronat má podobné obecné vlastnosti jako ostatní aminobisfosfonáty. Absorpce kyseliny ibandronové v horní části gastrointestinálního traktu je po perorálním podání rychlá a maximální plazmatická koncentrace byla dosažena během 0,5 až 2 hodin ve stavu nalačno. Ibandronat má nízkou střevní absorpci, absolutní biologická dostupnost je 0,6 %. [1] Absorpce je výrazně redukovaná v přítomnosti jídla. Biologická dostupnost je při podání kyseliny ibandronové se standardní snídaní snížena o 90 % ve srovnání s biologickou dostupností u lačných osob. Proto by měli pacienti dodržet celonoční lačnění (alespoň 6 hodin) a neměli by přijímat potravu další hodinu po požití léku. Ibandronat se rychle váže v kosti (40–50 % podané dávky je deponováno v kostní tkáni) a zbývající podíl je rychle vyloučen v nezměněném stavu ledvinami. Nevstřebaná frakce kyseliny ibandronové je vyloučena v nezměněném stavu stolicí. [18] Renální clearance kyseliny ibandronové u pacientů s různým stupněm renální insuficience je přímo úměrná clearance kreatininu. U pacientů s mírnou nebo středně těžkou renální insuficiencí není nutná žádná úprava dávky. U pacientů s jaterní insuficiencí není úprava dávky nutná, protože játra nemají významnou úlohu ve vylučování kyseliny ibandronové, která není metabolizována, ale je vylučována ledvinami. Metabolické interakce nejsou pravděpodobné, neboť kyselina ibandronová neinhibuje hlavní lidské jaterní isoenzymy P-450. Vazba na proteiny činí přibližně 85–87 %, a tudíž potenciál pro lékové interakce způsobené vytěsněním z vazby je nízký.


Obrázek č. 2

ft

Klinické studie

Perorálně a intravenózně (i. v.) podávaný ibandronat v prevenci osteoporózy

Pro ověření účinnosti ibandronatu v prevenci osteoporózy bylo provedeno několik klinických studií. [2–4] V první studii byl podáván perorálně ibandronat v dávce 2,5 mg denně postmenopauzálním ženám s osteopenií (n = 653). Po dvou letech trvání studie bylo dosaženo vzestupu denzity kostního minerálu (BMD) o 3,1 % a 1,8 % v oblasti lumbální páteře a krčku stehenní kosti. Tento vzestup byl spojen se signifikantním snížením markerů kostního obratu. [2]

K ověření učinnosti 20 mg ibandronatu dávkovaného týdně v prevenci osteoporózy byla provedena studie, které se účastnilo 630 postmenopauzálních žen s osteopenií. Ibandronat v dávce 20 mg týdně zvyšoval BMD o 4,0 % v oblasti lumbální páteře a o 2,7 % v oblasti krčku stehenní kosti. Stejně jako v předešlé studii bylo prokázáno signifikantní snížení markerů kostního obratu. [3]

Poslední studie v prevenci osteoporózy byla s ibandronatem i. v. v dávce 2 mg podávaným každé 3 měsíce. Bylo zahrnuto 629 postmenopauzálních žen. Studie ukázala zvýšení BMD v oblasti lumbální páteře o 2,9 % a v oblasti krčku stehenní kosti o 1,9 % po 1 roce trvání léčby. Tento nárůst BMD byl doprovázen redukcí kostních markerů do premenopauzální úrovně. [4]

Ve všech těchto studiích byl výskyt nežádoucích účinků stejný ve srovnání s placebem, léčba byla dobře snášena. Na základě uvedených výsledků je zřejmé, že ibandronat je účinný v prevenci postmenopauzální osteoporózy.


Obrázek č. 3

ft

Intravenózní (i. v.) ibandronat v léčbě postmenopauzální osteoporózy

K ověření účinné dávky i. v. ibandronatu bylo provedeno klinické hodnocení II. fáze. Do studie bylo zařazeno 126 pacientek, které dostaly placebo nebo jedno ze 4 dávkovacích schémat (0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg nebo 2 mg). Ibandronat byl podáván každé 3 měsíce. Po 12 měsících trvání studie byl prokázán nárůst BMD v oblasti lumbální páteře o 2,4 %, 3,5 %, 3,7 % a 5,2 % u pacientek užívajících 0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg a 2 mg intravenózního ibandronatu. V oblasti krčku stehenní kosti došlo k signifikantnímu nárůstu BMD u 1 mg (o 1,8 %) a 2 mg ( 2,9 %). Terapie ibandronatem byla dobře snášena a výskyt nežádoucích účinků byl srovnatelný s placebem. [5]

Tyto pozitivní výsledky vedly k provedení 3leté klinické studie III. fáze, kde primárním cílem byla redukce rizika zlomenin. Hodnocení zahrnovalo 2 862 postmenopauzálních žen s BMD v oblasti lumbální páteře méně než –2 SD a s alespoň jednou zlomeninou obratle. Pacientky v aktivní části dostaly ibandronat v dávce 0,5 mg nebo 1 mg každé 3 měsíce po dobu 3 let. Všechny ženy obdržely kalcium (500 mg denně) a vitamin D (400 UI denně). Studie neprokázala signifikantní snížení výskytu nových vertebrálních zlomenin. Optimální nebyla ani suprese markerů kostního metabolismu a dosažená úroveň BMD. [6]

Další studie byla provedena s dávkou 1 mg a 2 mg ibandronatu. Klinického hodnocení se zúčastnilo 520 postmenopauzálních žen s osteoporózou. Tato studie byla přerušena po 1 roce trvání na základě výsledků z předešlého klinického hodnocení. Při uvedeném dávkování bylo dosaženo vyššího nárůstu BMD a významné redukce ukazatelů kostního obratu. [7] Snášenlivost obou dávek ibandronatu byla srovnatelná s placebem. Získané výsledky byly podobné těm, které byly dosaženy ve studii II. fáze. Negativní výsledky předešlé studie mohou souviset s dávkou, která není optimální. Při dávkování 2 mg i. v. ibandronatu každé 3 měsíce bylo dosaženo podobných výsledků, co se týče BMD a kostního obratu, jako u perorálního ibandronatu, alendronatu a risedronatu, u kterých byla redukce rizika zlomenin prokázána ve velkých klinických studiích III. fáze. Lze předpokládat pokles rizika zlomenin, nicméně je třeba vyčkat výsledků dalších studií.

V současné době probíhá klinické hodnocení III. fáze (DIVA), kterého se účastní 1 395 žen ve věku 55–80 let, 5 a více let po menopauze, s osteoporózou. Pacientky dostávají 2 mg i. v. ibandronatu každé 2 měsíce nebo 3 mg každé 3 měsíce. Tyto dávkovací režimy jsou porovnávány s 2,5 mg ibandronatu podávaného perorálně denně. Předběžná analýza po 1 roce trvání studie ukazuje podstatný pokles markeru kostní resorpce (CTX) ve všech větvích studie a stejně tak nárůst BMD, který je srovnatelný s perorálním režimem. [8] Na konečné výsledky si musíme ještě počkat.


Obrázek č. 4

ft

Perorální ibandronat v léčbě postmenopauzální osteoporózy

Pro nalezení optimální dávky ibandronatu byla provedena klinická studie II. fáze. Zahrnuto bylo 180 postmenopauzálních žen s nízkou hodnotou BMD. Pacientky dostávaly ibandronat v dávce 0,5 mg, 1,0 mg, 2,5 mg nebo 5 mg denně. Studie byla placebem kontrolovaná a trvala 12 měsíců. Největší vzestup BMD byl zjištěn u dávky 2,5 mg a 5 mg ibandronatu. Při těchto dávkách bylo dosaženo také největšího snížení ukazatelů kostního obratu. Na základě těchto výsledků a výborné snášenlivosti léků byla vybrána dávka 2,5 mg denně pro další klinický výzkum. [9]

Na základě předešlých výsledků se uskutečnila další klinická studie II. fáze, která měla za úkol posoudit účinnost a bezpečnost denně podávaného ibandronatu ve srovnání s intermitentním režimem. Do této studie bylo zahrnuto 240 žen s postmenopauzální osteoporózou, které dostávaly 2,5 mg ibandronatu perorálně denně nebo 20 mg obden po dobu 24 dní každé 3 měsíce. Celková dávka ibandronatu za 1 rok byla přibližně stejná (912 vs 960 mg za rok). Placebem kontrolovaná studie trvala 2 roky. Primárním cílem bylo stanovení hodnoty BMD a úrovně kostních markerů. Po 2 letech trvání studie bylo dosaženo podobného výsledku v nárůstu BMD v oblasti lumbální páteře jak u denní formy 2,5 mg ibandronatu, tak u intermitentního podávání (5,6 % a 5,5 %). V oblasti krčku stehenní kosti byl vzestup BMD 3,3%, resp. 3,4%. Pokles kostních markerů byl signifikantní oproti placebu a u obou dávkovacích režimů podobný. Snášenlivost byla velmi dobrá a srovnatelná s placebem. [10]

Další studie fáze II/III byla provedena u 235 postmenopauzálních žen s nízkou kostní hmotou. Pacientky obdržely 2,5 mg ibandronatu denně nebo 20 mg týdně. Primárním sledovaným parametrem byla BMD a úroveň markerů kostního obratu. Studie trvala 1 rok a prokázala podobný nárůst BMD v oblasti bederní páteře a krčku stehenní kosti u obou dávkovacích režimů. Pokles ukazatelů kostního obratu byl téměř identický. [11,12]

Na základě slibných výsledků z předešlých studií bylo provedeno rozsáhlé klinické hodnocení III. fáze – BONE (iBandronate Osteoporosis vertebral fracture trial in North America and Europe). Do studie byly zahrnuty pacientky ve věku 55–80 let, 5 let a více po menopauze, s BMD pod –2,0 SD v oblasti lumbální páteře a s 1 až 4 zlomeninami obratlů. Pacientky byly randomizovány do skupiny dostávající placebo (982 žen) nebo aktivní léčbu v dávce 2,5 mg ibandronatu denně (982 žen) nebo 20 mg obden po 24 dny každé 3 měsíce. Všechny pacientky dostávaly kalcium v dávce 500 mg a vitamin D 400 UI denně. Primárním cílem studie bylo prokázat snížení rizika nové vertebrální zlomeniny po 3 letech. Denní podávání 2,5 mg ibandronatu a intermitentní podávání 20 mg ibandronatu vedlo ke snížení rizika nové radiologicky potvrzené vertebrální zlomeniny o 62 % (p = 0,0001; 95% CI: 41,75) (obrázek 1) a 50 % (p = 0,00006; 95% CI: 26,66) ve srovnání s placebem13 (obrázek 2). Oba dávkovací režimy vedly k signifikantnímu a trvalému snížení ukazatelů kostní resorpce a formace (p < 0,00001 pro všechny markery oproti placebu za 3 roky) (obrázek 5 a 6).


Obrázek č. 5

ft

Žádná statisticky významná redukce mimoobratlových fraktur nebyla prokázána. Soubor pacientek byl v nízkém riziku zlomenin krčku stehenní kosti a studie neměla potřebnou průkaznost týkající se zlomenin periferního skeletu. Nicméně u podskupiny s vysokým rizikem (T-skóre v oblasti krčku stehenní kosti menším než 3 SD) režim s denním a intermitentním dávkováním vedl ke snížení incidence klinických zlomenin o 66 % (p = 0,0058) a 50 % (p = 0,00461) a mimoobratlových zlomenin o 69 % (p = 0,013) (obrázek 9) a 37 % (p = 0,22) ve srovnání s placebem.14 V průběhu 3 let došlo k nárůstu BMD ve skupině s denním dávkováním ibandronatu o 5,3 % v oblasti lumbální páteře a o 4,0 % v oblasti krčku femuru (p < 0,0001) (obrázek 3 a 4). Ve skupině s intermitentním dávkováním se BMD zvýšilo o 4,4 %, respektive 3,6 %. Výskyt nežádoucích účinků byl v obou dávkovacích schématech stejný jako u žen dostávajících placebo a nebyl ovlivněn věkem. Výskyt nežádoucích účinků u pacientek nad 70 let byl stejný u obou režimů jako u placeba. [15]


Obrázek č. 6

ft

Klinické studie tedy prokázaly účinek perorálního ibandronatu na redukci rizika nových vertebrálních zlomenin. Ukázalo se, že prodloužení dávkovacího intervalu u ibandronatu může vést k podstatnému snížení rizika fraktur. Ve světle těchto nálezů se uskutečnila studie MOPS (Monthly Oral Pilot Study, fáze I). Pacientky užívaly placebo, 50 mg, 100 mg nebo 150 mg ibandronatu každý měsíc po dobu 3 měsíců. Nálezy ze studie MOPS ukázaly, že jednou měsíčně podávaný ibandronat byl dobře snášen a měl podstatný účinek na snížení ukazatelů kostního obratu. [16]

K ověření účinku měsíčně podávaného ibandronatu na riziko zlomenin byla provedena klinická studie MOBILE (Monthly Oral iBandronate In LadiEs), která měla za úkol stanovit účinek měsíčně podávaného ibandronatu na redukci rizika zlomenin. Randomizováno bylo celkem 1 609 postmenopauzálních žen s osteoporózou ve věku 55–80 let, které byly 5 let a více po menopauze. Pacientky obdržely buď 50 mg ibandronatu první den a 50 mg druhý den studie, 100 mg, nebo 150 mg ibandronatu měsíčně. Ke srovnání byla použita dávka 2,5 mg ibandronatu denně. Všechny ženy obdržely kalcium (500 mg denně) a vitamin D (400 UI). Primárním cílem byla změna BMD v oblasti lumbální páteře a krčku stehenní kosti. Po 2 letech studie došlo k vzestupu BMD v oblasti lumbální páteře o 5 %, 5,3 %, 5,6 % a 6,6 % při podání 2,5 mg, 50 + 50 mg, 100 mg a 150 mg ibandronatu (obrázek 7). V oblasti krčku femuru došlo také k nárůstu BMD ve všech dávkovacích schématech s největším nárůstem v režimu 150 mg ibandronatu (obrázek 8). Pokles markeru kostní resorpce (CTX) byl zřejmý po 3 měsících léčby a udržel se po celou dobu trvání studie. Došlo tedy k poklesu CTX o 56,1 %, 60,5 % a 67,7 % při dávkování 50 + 50 mg, 100 mg a 150 mg ibandronatu měsíčně s porovnáním s 61,5 % u 2,5 mg ibandronatu denně. Výskyt nežádoucích účinků byl stejný v porovnání s pacientkami užívajícími placebo. Studie prokázala nejvyšší účinnost ibandronatu v dávce 150 mg měsíčně. [17]


Obrázek č. 7

ft

Bezpečnost a snášenlivost

Toxické účinky, například známky poškození ledvin, byly pozorovány u psů pouze po expozicích dostatečně převyšujících maximální expozici u člověka. Nebyly pozorovány žádné známky kancerogenního potenciálu. Studie na genotoxicitu neodhalily žádný důkaz genetické aktivity kyseliny ibandronové. Nebyl nalezen žádný důkaz přímé fetální toxicity nebo teratogenního účinku kyseliny ibandronové u zvířat. [1]

Bezpečnost ibandronatu byla posouzena v klinických studiích, kde výskyt nežádoucích účinků byl podobný jako u pacientek dostávajících placebo. K běžným nežádoucím účinkům může patřit pyróza, dyspeptické obtíže, průjem a bolest žaludku. Méně časté zahrnují kožní vyrážku, bolesti svalů a kloubů, bolest hlavy nebo mírné chřipkovité příznaky, které po užití první dávky odezní. Chřipkovité příznaky se vyskytly více u intravenózního ibandronatu. [18] Podobně jako jiné bisfosfonáty může též ibandronat vést k podráždění jícnu, proto je nutno užívat tento lék přesně podle instrukcí. Dále nebyl v porovnání s placebem pozorován žádný rozdíl ve výskytu abnormálních výsledků laboratorních testů, které by poukazovaly na poruchu funkce jater nebo ledvin, hematologickou abnormalitu, hypokalcemii nebo hypofosfatemii. U pacientů s mírnou až středně těžkou poruchou funkce ledvin, kdy clearance kreatininu je vyšší než 30 ml/min, není nutné upravovat dávkování. Pro nedostatek klinických zkušeností není ibandronat doporučen u pacientů s hodnotami clearance kreatininu pod 30 ml/min.


Obrázek č. 8

ft

Dávkování a způsob podávání

Ibandronat byl v České republice zaregistrován k terapii postmenopauzální osteoporózy pod názvem Bonviva. Podává se 150 mg (1 tableta) jednou za měsíc. Pacientka by měla být nalačno (alespoň 6 hodin) a tabletku zapít čistou vodou. Po spolknutí léku nesmí 1 hodinu jíst.

Závěr

Ibandronat je nový účinný aminobisfosfonát užívaný v prevenci a terapii postmenopauzální osteoporózy. Účinnost ibandronatu byla potvrzena řadou klinických studií. Ibandronat je velmi dobře snášen. Výhodou je podávání 150 mg ibandronatu 1x měsíčně, což snižuje možný výskyt nežádoucích účinků a zvyšuje adherenci pacienta k terapii.

Literatura

     
  1. Adami S, Viapiana O. Ibandronate – new option in the treatment of osteoporosis. Drugs of today 2003;39(11):877–86.  
  2.  
  3. McClung   M, Wasnich RD, Recker RR, et al. Daily oral ibandronate prevents bone   loss in early postmenopausal women without osteoporosis. J Bone Miner   Res 2004;19:11–8.
  4.  
  5. Felsenberg D, Christiansen C, Czerwinsky E, et al.   Weekly dosing of oral ibandronate is effective in the prevention of   postmenopausal osteoporosis. Osteoporos Int 2002;13(suppl 1): S16–17.
  6.  
  7. Stakkestad JA, Skag A, Norby A, et al. Three-monthly   intravenous ibandronate bolus injections: a novel treatment regimen to   prevent postmenopausal bone loss. Osteoporos Int 2002;13 (suppl 1):S17.  
  8.  
  9. Thiébaud D, Burckhardt P, Kriegbaum H, et al. Three   monthly intravenous injections of ibandronate in the treatment of   postmenopausal osteoporosis. Am J Med 1997;103:298–307.
  10.  
  11. Recker RR, Stakkestad JA, Felsenberg D, et al. A new   treatment paradigm: quarterly injections of ibandronate reduce the risk   of fractures in women with postmenopausal osteoporosis (PMO): results   of a 3-year trial. Osteoporos Int 2000; 11:S 209.
  12.  
  13. Adami S, Schimmer R, Coutant K, et al. Three-monthly 2   mg intravenous ibandronate injections restore bone turnover to   premenopausal levels. Osteoporos Int 2002;13:S14(abstrakt O36).
  14.  
  15. Adami S, Felsenberg D, Christiansen C, et al. Efficacy   and safety of ibandronate given by intravenous injection one every 3   months. Bone 2000;34:881–9.
  16.  
  17. Ravn P, Clemmesen B, Riis BJ, et al. The effect on bone   mass and bone markers of different doses of ibandronate: a new   bisphosphonate for prevention and treatment of postmenopausal   osteoporosis: a 1-year, randomized, double-blind, placebo-controlled   dose finding study. Bone 1996;19:527–33.
  18.  
  19. Riis BJ, Ise J, von Stein T, et al. Ibandronate: a   comparison of oral daily dosing versus intermittent dosing in   postmenopausal osteoporosis. J Bone Miner Res 2001;16:1871–8.
  20.  
  21. Cooper C, Emkey RD, McDonald RH, et al. Efficacy and   safety of oral weekly ibandronate in the treatment of postmenopausal   osteoporosis. J Clin Endocrinol Metab 2003;88:4609–15.
  22.  
  23. Tanko LB, Felsenberg D, Czerwinski E, et al. Oral weekly   ibandronate prevents bone loss in postmenopausal women. J Intern Med   2003;254:159–167.
  24.  
  25. Chesnut III CH, Skag A, Christiansen C, et al. Effect of   oral ibandronate administered daily or intermittently on fracture risk   in postmenopausal osteoporosis. J Bone Miner Res 2004; 19:1241–9.
  26.  
  27. Recker R, Stakkestad JA, Weber T, et al. Non-vertebral   fracture benefit from oral ibandronate administered daily or with a   unique drug-free interval: Results from a pivotal phase III study in   postmenopausal osteoporosis. 24th ASBMR (September 20–24, San   Antonio,Texas). J Bone Miner Res 2002;17:S 134. Abstr. 1038.
  28.  
  29. Ettinger MP, Felsenberg D, Harris ST, et al. Safety and   tolerability of oral daily and intermittent ibandronate are not   influenced by age. J Rheumatol 2005;32(10):1968–1974.
  30.  
  31. Reginster JY, Wilson KM, Dumont E, et al. Monthly oral   ibandonate is well tolerated and efficacious in postmenopausal women:   results from the monthly oral pilot study. J Clin Endocrinol Metab   2005;90(0):5018–24.
  32.  
  33. Miller PD, McClung MR, Macovei L, et al. Monthly oral   ibandronate therapy in postmenopuasal osteoporosis: 1-year results from   the MOBILE study. J Bone Miner Res 2005; 20:1315–22.
  34.  
  35. Epstein S, Zaidi M. Biological properties and mechanism   of action of ibandronate: Application to the treatment of osteoporosis.   Bone 2005;37(4):433–40.  

Celý článek je dostupný jen pro předplatitele časopisu


Přihlášení

 

Předplatné

Více o předplatném

 
 
 
Jste odborný pracovník ve zdravotnictví?
Jsem odborníkem ve smyslu §2a Zákona č. 40/1995 Sb., o regulaci reklamy, ve znění pozdějších předpisů, čili jsem osobou oprávněnou předepisovat léčivé přípravky nebo osobou vydávat léčivé přípravky.

Potvrzuji, že jsem se seznámil/a s definicí odborník
dle zákona č. 40/1995 Sb.
Potvrzuji, že jsem se seznámil/a s riziky, jimž se jiná osoba než odborník vystavuje, vstoupí-li na stránky určené pro odborníky