Nové perspektivy v léčbě osteoporózy

Číslo: 5 / 2005 (Obsah)
Rubrika: Nové trendy ve farmakoterapii
Obor: Osteologie
Autoři: doc. MUDr. Štěpán Kutílek, CSc.1
MUDr. Daniel Feřtek1,2
MUDr. Tomáš Hála1
prof. MUDr. Vladimír Palička, CSc.2
Autoři - působiště: 1Center for Clinical and Basic Research (CCBR), Pardubice 2Osteocentrum, ÚKBD, Lékařská fakulta UK a Fakultní nemocnice Hradec Králové

Souhrn

Osteoporóza jako civilizační choroba postihující 7–8 % obyvatelstva představuje velký problém medicínský, sociální, lidský, ale i ekonomický. Její výskyt, již tak vysoký, bude pravděpodobně narůstat a narůstat bude i incidence jejích komplikací, následků, poškození zdraví a životního stylu, ale zřejmě i náklady na její léčbu.

Úvod

Osteoporóza jako civilizační choroba postihující 7–8 % obyvatelstva představuje velký problém medicínský, sociální, lidský, ale i ekonomický. Její výskyt, již tak vysoký, bude pravděpodobně narůstat a narůstat bude i incidence jejích komplikací, následků, poškození zdraví a životního stylu, ale zřejmě i náklady na její léčbu. Předpokládá se, že v současné době je až 3/4 pacientek nediagnostikovaných a neléčených (nebo léčených špatně a nedostatečně), což vede k předpokladům systematického nárůstu komplikací, především fraktur v oblasti proximálního femuru. Ty mohou vést i k úmrtí nebo k následné závislosti na pomoci druhé osoby. [1] Jestliže v roce 2000 bylo v zemích Evropské unie celkem 414 000 těchto zlomenin, WHO předpokládá do roku 2050 jejich nárůst na 972 000, tedy více než dvojnásobek! V USA jsou obdobná čísla pro rok 2000 337 000 a předpoklad pro rok 2050 je 650 000. V současné době je celoživotní riziko osteoporotické fraktury pro ženy 40 % a riziko fraktury krčku femuru 18 %. Předpokládaný nárůst bude způsoben jednak prodlužováním průměrné délky života, jednak i špatným životním stylem, negativními vlivy životního prostředí, nesprávnou životosprávou a mnoha dalšími faktory. Značná část tohoto obrovského výskytu padá i na úkor nedostatečné diagnostiky, a především nedostatečné léčby.

Lze přitom konstatovat, že v současné době je k dispozici velmi široké spektrum velice účinných léků, kterých neustále přibývá. Příčin tohoto paradoxu je několik. Patří mezi ně již zmíněná skutečnost, že značná část pacientů není včas a správně diagnostikována a i z těch, kteří mají diagnózu stanovenou, je řada neléčených. Typickým příkladem je reakce na vertebrální frakturu, zjištěnou při rtg vyšetření páteře: [2] Při sledování 934 žen, kterým byl proveden rtg snímek hrudníku, detekovali radiologové celkem 132 kompresivních fraktur obratle, ale jen v 17 % případů byl tento nález zmíněn v propouštěcí zprávě a jen 18 % postižených byla nasazena medikamentózní léčba. Přitom při prevalentní fraktuře obratle stoupá riziko následné fraktury pětinásobně. [3]

Základem terapie osteoporózy je aktivní spolupráce pacienta, přiměřený pohyb se zátěžovou složkou skeletu, zdravá životospráva. Nezbytná je dostatečná saturace vápníkem (včetně obvyklé suplementace 500 mg kalcia medikamentózně) a vitaminem D. Terapie vitaminem D je velmi často podceňována; Välimäki zjistil v zimních měsících deficit vitaminu D u 38,9 % mladých zdravých finských mužů a situace v naší zemi, a především u starší populace je nepochybně mnohem horší. Agresivní intervenční program snižuje riziko fraktur a zvyšuje kvalitu života pacientů s osteoporózou. Obvykle se k dělení dostupných léčiv používá pohled na mechanismus jejich účinku. Dělí se na léky tlumící kostní resorpci a inhibující aktivitu osteoklastů a na léky stimulující kostní novotvorbu a působící primárně na osteoblasty. Toto dělení je značně schematické, protože metabolismus osteoklastů a osteoblastů je tak úzce propojen, že prakticky nelze účinek na jednu skupinu buněk oddělit od účinku na skupinu druhou. [1,4] Přesto má dělení svou logiku. V dosavadní praxi moderní léčby osteoporózy jednoznačně převládají léky antiresorpční. Mechanismus jejich účinku spočívá v potlačení diferenciace preosteoklastů, potlačení vzniku osteoklastů a jejich aktivity, zásahu do intracelulárních metabolických procesů v osteoklastech a zvýšení jejich apoptózy. To vede ke zpomalení remodelačního cyklu a zvýšené mineralizaci kostí a snad i ke zlepšení mikroarchitektury kostních trabekul. Léčba osteoporózy je dlouhodobá (minimálně 2 roky). Hlavním cílem léčby je zabránit zlomeninám, mezi další cíle patří zachování množství a kvality kostní hmoty nebo dosažení jejich úpravy. Dalším cílem je zmírnit klinické důsledky fraktur a deformit skeletu a zachovat tělesnou zdatnost. Při užití antiosteoresorpčních léků dochází ke změně BMD axiálního i periferního skeletu, která však nemusí být vždy v přímém vztahu ke změně rizika zlomeniny. [1,4]

Farmakologická léčba postmenopauzální osteoporózy je určena pro ženy s denzitometricky dokumentovanou osteoporózou (BMD T-skóre –2,5 a nižší), ženy se sníženou denzitou kostního minerálu, které utrpěly osteoporotickou zlomeninu, a měla by být zvážena u žen se sníženou denzitou kostního minerálu a současnými hlavními rizikovými faktory osteoporózy. V současné době se rýsují nové možnosti léčby osteoporózy. Patří sem nově registrovaná léčiva a též léčiva, která jsou tohoto času ve vývoji. [1,2]

Nově registrované léky

Parathormon

Teriparatid, syntetický parathormon, resp. část jeho řetězce 1–34 je novým a velmi účinným léčivem. Jde o rekombinantní lidský parathormon, resp. jeho aminoterminální fragment, obsahující aminokyseliny 1–34. Má velmi výrazný osteoanabolický účinek na rozdíl od kontinuálně produkovaného fyziologického hormonu. Ten obsahuje 84 aminokyselin a je hlavním regulátorem metabolismu kalcia a fosforu, především zásahem do metabolismu ledvin a kostí. Rekombinantní fragment 1–34 vykazuje při intermitentním podávání unikátní mechanismus: primárně stimuluje kostní novotvorbu a následně celou kostní remodelaci. Laboratorní ukazatele kostní novotvorby stoupají již během prvního měsíce po nasazení terapie a histomorfometrie kosti ukazuje dramatický vzestup tvorby kortikální kosti. Maxima účinku je dosaženo po asi 12 měsících. Teriparatid zvyšuje tvorbu osteoblastů a současně snižuje jejich apoptózu. To vede k vzestupu absolutního množství osteoblastů v kosti a zvýšené kostní formaci. Zlepšuje se však i kostní mikroarchitektura, počet a pevnost trabekul trámčité kosti, kortikální geometrie a síla kosti. Výrazně klesá riziko fraktur vertebrálních i nonvertebrálních. V proximálním femuru zlepšuje podávání teriparatidu axiální pevnost a zvyšuje kortikální tloušťku i stabilitu v krčku femuru a intertochanterické oblasti. [5] Účinek je sledovatelný razantní odpovědí biochemických kostních markerů i nárůstem BMD. Po terapii klesá riziko vertebrálních fraktur o 65 % a těžkých vertebrálních fraktur až o 90 %. [6] Obvyklá denní dávka je 20 mikrogramů, která musí být podávána parenterálně, obvykle dávkovacím perem, obdobným jako při aplikaci inzulinu. Délka terapie je proponována na 18 měsíců a je určena především pro pacienty v těžkém stavu, s vícečetnými frakturami a bez odpovědi na běžnou antiresorpční léčbu. Ve dvojitě zaslepené, randomizované, placebem kontrolované studii u 1 637 postmenopauzálních žen s osteoporózou vedlo dvouleté podávání 20 či 40 mg teriparatidu denně k nárůstu BMD a k signifikantnímu poklesu rizika fraktur obratlů i mimoobratlových zlomenin. [7] Dávka 20 mg denně snížila riziko zlomenin obdobně jako dávka 40 mg, ale s nižším výskytem nežádoucích účinků. [7] Ve studii zahrnující 146 postmenopauzálních žen s osteoporózou vedlo 14měsíční podávání teriparatidu (40 mg s. c. denně) k výraznějšímu nárůstu BMD a významnějšímu poklesu mimoobratlových zlomenin v porovnání s alendronatem (10 mg denně p. o.). [8] Dále bylo prokázáno, že teriparatid má anabolický účinek na trámčitou i kortikální kost. [9–11] Po ukončení 18měsíční léčby teriparatidem přetrvává snížené riziko zlomenin obratlů ještě dalších 18 měsíců. [12] Mezi nežádoucí účinky léčby patří nauzea a bolesti hlavy. [7] Léčba teriparatidem je finančně náročná a je určena pacientkám s těžkou osteoporózou. Podávání teriparatidu tudíž přísluší vybraným pracovištím. [1]

Strontium ranelat

Strontium ranelat je sůl kyseliny ranelové, obsahující dva atomy strontia. Ve studiích in vitro zvyšuje replikaci osteoblastů i jejich aktivitu. Současně však tlumí aktivitu osteoklastů, a je proto označován jako první lék s tzv. duálním účinkem na kostní metabolismus. Po perorálním podání léku se vstřebá asi 25 % podaného množství strontia, které se distribuuje především do kostní tkáně. Tam se sice jen minimálně inkorporuje do krystalické mřížky hydroxyapatitu, přesto však mají nové krystaly pravidelnější strukturu a novotvořená kost je pevnější. [13] In vitro působí strontium ranelat jako agonista kalcium senzitivního receptoru. V rámci duálního účinku zvyšuje replikaci preosteoblastů i syntézu kolagenu a současně tlumí aktivitu osteoklastů i jejich diferenciaci. Netlumí přitom kostní mineralizaci. Tento účinek v důsledcích vede ke zvýšení kostní hmoty, zlepšení kostní mikroarchitektury i pevnosti kosti a sníženému riziku fraktur. Placebem kontrolované klinické studie II. fáze u 513 postmenopauzálních žen prokázaly významný vzestup denzity kostního minerálu po 1–2letém podávání strontium ranelatu v dávce 1 000–2 000 mg denně. [14] Placebem kontrolované, randomizované, dvojitě zaslepené studie III. fáze u 5 082 postmenopauzálních žen s osteoporózou přinesly důkazy, že strontium ranelat v dávce 2 000 mg denně významně snižuje riziko obratlových i mimoobratlových zlomenin. [15,16] Nežádoucí účinky jsou velmi vzácné, patří sem mírná nauzea a průjmovité stolice. Strontium ranelat je tudíž velice perspektivním léčivem pro léčbu osteoporózy.

Ibandronat

Ibandronat (kyselina ibandronová) je antiresorpční léčivo patřící do skupiny aminobisfosfonátů. Charakteristickou vlastností je selektivní účinek na kostní tkáň, zvláště specifická inhibice aktivity osteoklastů bez přímého ovlivnění kostní novotvorby. Výhodou je podávání jedné tablety ibandronatu 1x měsíčně (v dávce 150 mg p. o.). [17–21] Ve studii zahrnující 1 609 žen s postmenopauzální osteoporózou se tato dávka ukázala po 1 roce jako nejúčinnější (v porovnání s 50 a 100 mg 1x měsíčně či 2,5 mg denně) pro nárůst BMD. [18] Tato dávka též významně snížila kostní obrat. [20] Denní podávání ibandronatu v dávce 2,5 mg ženám s postmenopauzální osteoporózou po dobu 3 let vedlo k signifikantnímu poklesu rizika zlomenin obratlů. [19,21] Na základě výsledků recentní studie lze očekávat, že perorálně podávaný ibandronat v dávce 150 mg jednou měsíčně bude ještě účinnější v prevenci zlomenin než při podávání v dávce 2,5 mg jednou denně. [19]

Léky v klinickém hodnocení

V současné době existují publikované literární údaje o léčivech (nebo nových indikacích již dříve registrovaných léčiv), které procházejí II. a III. fází klinického hodnocení nebo jsou v registračním řízení.

Bisfosfonáty

Jako perspektivní léčebný postup se jeví intravenózní podávání bisfosfonátů v několikaměsíčních intervalech. [17] Ve studii porovnávající účinek 1 mg nebo 2 mg intravenózně podávaného ibandronatu oproti placebu bylo prokázáno, že intravenózní ibandronat v dávce 2 mg podávaný 1x za 3 měsíce vede po 1 roce k významnému nárůstu denzity kostního minerálu. [22] Údaje týkající se vlivu intravenózně podávaného ibandronatu na riziko zlomenin nejsou v současné době k dispozici.

Intravenózně podávaný zoledronat, který byl původně určen k léčbě hyperkalcemie a kostních afekcí u maligních onemocnění, signifikatně zvyšuje denzitu kostního minerálu u postmenopauzálních žen. [23] Výhodou by mělo být podávání zoledronatu 1x ročně v dávce 4 mg. V současné době probíhá klinické hodnocení III. fáze se zaměřením na redukci rizika fraktur u postmenopauzálních osteoporotických žen s anamnézou nedávné fraktury dolní končetiny (v průběhu 90 dnů před zařazením do studie). [24]

Z dalších bisfosfonátů byl v randomizované, placebem kontrolované, dvojitě zaslepené studii u 593 žen s postmenopauzální či sekundární osteoporózou hodnocen perorální clodronat v dávce 800 mg denně. Léčba trvala 36 měsíců, u pacientek léčených clodronatem byl prokázán signifikantní nárůst BMD a pokles rizika zlomenin obratlů. [25]

Nové generace SERM (selektivních modulátorů estrogenních receptorů)

Mezi nové SERM patří lasofoxifen a bazedoxifen. [26–28] Od těchto léčiv se očekávají výraznější antiresorpční účinky a od lasofoxifenu též účinek kardioprotektivní. [26] Od roku 2003 probíhaly studie III. fáze s lasofoxifenem zaměřené na změny v denzitě kostního minerálu a riziko fraktur. Registrace lasofoxifenu se očekává do roku 2006. [26] Preklinické studie prokázaly pozitivní účinek bazedoxifenu na osový skelet hlodavců. [27] V současné době probíhá klinické hodnocení III. fáze se zaměřením na antiresorpční účinek bazedoxifenu. [28]

Jako potenciální nový léčebný cíl se přitom jeví tzv. estrogen receptor-related receptory-α (ERR-α). Jde o proteiny blízké estrogenním receptorů, které mají vysoký stupeň podobnosti se sekvencí estrogenních receptorů – v případě ERR-a asi 68 % v DNA vazebné doméně. [29] Nevážou estrogeny, ale ovlivňují tzv. estrogenní cestu. Mají schopnost se vázat na funkční estrogenní response element a aktivovat transkripční děje. Tyto ERR-α jsou exprimovány mimo jiné i v kostní tkáni, především v osteoblastech či jejich prekursorech, ale i v osteoklastech. Blokáda ERR-α v experimentu snižuje počet osteoblastických buněk a tvorbu formačních nodulů. Současně je tlumen cyklin D1 a Runx2 (runt-related transcription factor), který je považován za hlavní marker a regulátor transkripce, nezbytné pro novotvorbu kosti. ERR-a však zasahují i do udržení kostní hmoty a ovlivňují metabolický obrat kostí. Použití agonistů a antagonistů ERR-α je jednou z perspektivních cest léčby osteoporózy. Před jejím užitím však bude ještě nutné vyřešit potenciální negativní účinky stimulace ERR-α v jiných tkáních a orgánech, především ve tkáni prsu. [29]

Ovlivnění osy OPG/RANKL/RANK

Osa osteoprotegerin (OPG)/RANKL/RANK zásadním způsobem ovlivňuje kostní obrat. [30–32] RANK (receptor activator of nuclear factor NF-kB) je receptor nacházející se na prekursorech osteoklastů, stejně jako na zralých osteoklastech. RANKL (ligand pro RANK – receptor activator of nuclear factor NF-kB-ligand) je aktivátor, který se váže na RANK. Při vazbě RANKL na RANK dochází k diferenciaci a aktivaci osteoklastů a následnému zvýšení kostní resorpce. Osteoprotegerin (OPG) je peptid, který se kompetitivně váže s RANKL a inhibuje tak diferenciaci a aktivaci osteoklastů. V nedávné době byla vyvinuta protilátka nazvaná AMG 162 (denosumab), která se váže na RANKL obdobným způsobem jako OPG. Oproti OPG má denosumab delší poločas. Je prokázáno, že denosumab snižuje kostní resorpci a zvyšuje denzitu kostního minerálu. [30,32] Vliv dlouhodobého podávání denosumabu na BMD a na riziko fraktur je prověřován klinickými studiemi u pacientek s postmenopauzální osteoporózou a u nemocných s maligními chorobami. [31,32]

Calcitonin per os

Je známo, že calcitonin podávaný jako nosní sprej snižuje riziko obratlových zlomenin. [33,34] V současné době se uvažuje o použití perorální formy calcitoninu v léčbě postmenopauzální osteoporózy. [34,35] Účinnost a bezpečnost perorálně podávaného calcitoninu musí být ověřena příslušnými klinickými studiemi. [34]

Inhibitory katepsinu K

Katepsin K je enzym (proteáza), který odbourává kostní matrix v průběhu osteoklastické kostní resorpce. [36] Inhibitory katepsinu K snižují osteoresorpci, aniž by, na rozdíl od bisfosfonátů, ovlivňovaly životnost osteoklastů. [36] Vliv inhibitorů katepsinu K na denzitu kostního minerálu a riziko fraktur musí být rovněž prověřeno klinickým hodnocením. [37]

Glukagon-like peptid-2 (GLP-2)

Glukagon-like peptid-2 (GLP-2) je polypeptid odvozený od proglukagonu, prekursoru glukagonu. [38] Aplikace GLP-2 v subkutánních injekcích signifikantně snižuje kostní resorpci. [38,39] Vliv dlouhodobého podávání GLP-2 na denzitu kostního minerálu a riziko fraktur musí být rovněž prověřen klinickými studiemi.

Závěr

Vývoj nových léčiv probíhá v přímé závislosti na základním výzkumu. Vyhodnocení účinnosti a klinické uplatnění léků podléhá principům medicíny založené na důkazech (evidence based medicine – EBM). [40] Registraci přípravků musí předcházet klinická hodnocení I.–III. fáze. Hlavním cílem léčby osteoporózy nesmí být prostý nárůst denzity kostního minerálu, nýbrž snížení rizika zlomeniny, zvláště pak osového skeletu. Tím lze zásadně ovlivnit kvalitu života pacientů.

Literatura

     
  1. Rosen CJ. Postmenopausal osteoporosis. N Engl J Med 2005; 353:595–603.  
  2.  
  3. Gehlbach   SH, Bogelow C, Heimisdottir M, et al. Recognition of Vertebral Fracture   in a Clinical Setting. Osteoporosis Int 2000;11:577–82.
  4.  
  5. Lindsay R, Silverman SL, Cooper C, et al. Risk of new vertebral fracture in the year following a fracture. JAMA 2001;285:320–3.  
  6.  
  7. Riggs   BL, Parfitt AM. Drugs used to treat osteoporosis: The critical need for   a uniform nomenclature based on their action on bone remodeling. J Bone   Miner Res 2005;20:177–84.
  8.  
  9. Uusi-Rasi K, Semanick LM, Zanchetta JR, et al. Effects   of teriparatide [rhPTH (1–34)] treatment on structural geometry of the   proximal femur in elderly osteoporotic women. Bone 2005;36:948–58.
  10.  
  11. Gallagher JC, Vargas SJ, Crans G, et al. Teriparatide   reduces the risk of vertebral fractures regardless of baseline   vertebral fracture number and severity. Calcif Tissue Int 2003;72:S75.
  12.  
  13. Neer RM, Arnaud CD, Zancheta JR, et al. Effect of   parathyroid hormone (1–34) on fractures and bone mineral density in   postmenopausal women with osteoporosis. N Engl J Med 2001;344:1434–41.
  14.  
  15. Body JJ, Gaich GA, Scheele WH, et al. A randomized   double-blind trial to compare the efficacy of teriparatide with   alendronate in postmenopausal women with osteoporosis. J Clin   Endocrinol Metab 2002;87:4528–35.
  16.  
  17. Zanchetta JR, Bogado CE, Ferretti JL, et al. Effects of   teriparatide on cortical bone in postmenopausal women with   osteoporosis. J Bone Miner Res 2003;18:539–43.
  18.  
  19. Eriksen EF. Teriparatide: A bone formation treatment for osteoporosis. Drugs Today 2004;40:935–48.  
  20.  
  21. Dobnig   H. A review of teriparatide and its clinical efficacy in the treatment   of osteoporosis. Expert Opin Pharmacother 2004;5:1153–62.
  22.  
  23. Lindsay R, Scheele WH, Neer R, et al. Sustained   vertebral fracture risk reduction after withdrawal of teriparatide in   postmenopausal women with osteoporosis. Arch Intern Med   2004;164:2024–30.
  24.  
  25. Suchopár J. Stroncium ranelat. Remedia 2005;15:293–6.  
  26.  
  27. Meunier   PJ, Slosman DO, Delmas PD, et al. Strontium ranelate: dose-dependent   effects in established postmenopausal vertebral osteoporosis – A 2-year   randomized placebo controlled trial. J Clin Endocrinol Metab   2002;87:2060–6.
  28.  
  29. Meunier PJ, Roux C, Seeman E, et al. The effects of   strontium ranelate on the risk of vertebral fracture in women with   postmenopausal osteoporosis. N Engl J Med 2004;350: 459–68.
  30.  
  31. Reginster JY, Seeman E, De Vernejoul MC, et al.   Strontium Ranelate Reduces the Risk of Nonvertebral Fractures in   Postmenopausal Women with Osteoporosis: Treatment of Peripheral   Osteoporosis (TROPOS) Study. J Clin Endocrinol Metab 2005;90:2816–22.
  32.  
  33. Lipton A. New therapeutic agrents for the treatment of bone diseases. Expert Opin Biol Ther 2005;5:817–32.  
  34.  
  35. Miller   PD, McClung MR, Macovei L, et al. Monthly oral ibandronate therapy in   posmenopausal osteoporosis: 1-year results from the MOBILE study. J   Bone Miner Res 2005; 20:1315–2.
  36.  
  37. Reginster JY, Felsenberg D, Cooper C, et al. A new   concept for bisphosphonate therapy: a rationale for the development of   monthly oral dosing of ibandronate. Osteoporos Int 2005;Epub ahead of   print.
  38.  
  39. Reginster JY, Wislon KM, Dumont E, et al. Monthly oral   ibandronate is well tolerated and efficacious in postmenopausal women:   Results from the monthly oral pilot study. J Clin Endocrinol Metab   2005; Epub ahead of print.
  40.  
  41. Ibandronate (Boniva): a new oral bisphosphonate. Med Lett Drugs Ther 2005;47:35.  
  42.  
  43. Adami   S, Felsenberg D, Christiansen C, et al. Efficacy and safety of   ibandronate given by intravenous injection once every 3 months. Bone   2000;34:881–9.
  44.  
  45. Doggrell SA. Zoledronate once-yearly increasese bone   mineral density – implications for osteoporosis. Expert Opin   Pharmacother 2002;3:1007–9.
  46.  
  47. Colon-Emeric CS, Caminis J, Suh TT, et al. The HORIZON   Recurrent Fracture Trial: design of a clinical trial in the prevention   of subsequent fractures after low trauma hip fracture repair. Curr Med   Res Opin 2004;20:903–10.
  48.  
  49. McCloskey E, Selby P, Davies M, et al. Clodronate   reduces vertebral fracture risk in women with postmenopausal or   secondary osteoporosis: results of a double blind, placebo-controlled   3-year study. J Bone Miner Res 2004;19:728–36.
  50.  
  51. Lasofoxifene:CP 336156, CP-336156. Drugs RD 2005;6:56–60.  
  52.  
  53. Komm   BS, Kharode YP, Bodine PV, et al. Bazedoxifene acetate: a selective   estrogen receptor modulator with improved selectivity. Endocrinology   2005;146:3999–4008.
  54.  
  55. Gruber C, Gruber D. Bazedoxifene (Wyeth). Curr Opin Investig Drugs 2004;5:1086–93.  
  56.  
  57. Bonnelye   E, Aubin JE. Estrogen Receptor-related Receptor a: A mediator of   Estrogen Response in Bone. J Clin Endocrinol Metab 2005;90:3115–21.
  58.  
  59. Bekker PJ, Holloway DL, Rasmussen AS, et al. A   single-dose placebo-controlled study of AMG 162, a fully human   monoclonal antibody to RANKL, in postmenopausal women. J Bone Miner Res   2004;19:1059–66.
  60.  
  61. Kostenuik PJ. Osteoprotegerin and RANKL regulate bone   resorption, density, geometry and strength. Curr Opin Pharmacol 2005   Sep 23; Epub ahead of print.
  62.  
  63. Takahashi N, Ozawa H. A new treatment for osteoporosis   using fully human monoclonal antibody to RANKL, AMG 162. Clin Calcium   2005;15:43–8.
  64.  
  65. Cranney A, Tuqwell P, Zytaruk N, et al. Meta-analysis of   calcitonin for the treatment of postmenopausal osteoporosis. Endocrine   Rev 2002;23:540–51.
  66.  
  67. Munoz-Torres M, Alonso G, Raya MP. Calcitonin therapy in osteoporosis. Treat Endocrinol 2004;3:117–32.  
  68.  
  69. Tanko   LB, Bagger YZ, Alexandersen P, et al. Safety and efficacy of a novel   salmon calcitonin (sCT) technology-based oral formulation in healthy   postmenopausal women: acute and 3-month effects on biomarkers of bone   turnover. J Bone Miner Res 2004;19:1531–8.
  70.  
  71. Fujita Y, Nakata K, Yasui N, et al. Novel mutations of   cathepsin K gene in patients with pycnodysostosis and their   characterization. J Clin Endocrinol Metab 2000;85:425–31.
  72.  
  73. Barrett DG, Boncek VM, Catalano JG, et al. P2-P3   conformationally constrained ketoamide-based inhibitors of cathepsin K.   Bioorg Med Chem Lett 2005;15:3540–6.
  74.  
  75. Henriksen DB, Alexandersen P, Byrjalsen I, et al.   Reduction of nocturnal rise in bone resorption by subcutaneous GLP-2.   Bone 2004;34:140–7.
  76.  
  77. Henriksen DB, Alexandersen P, Hartmann B, et al. GLP-2   Administration Attenuates Nocturnal Bone Resorption in Postmenopausal   Women: A 14-Day Study. J Bone Miner Res 2005;20 Suppl 1:CO 30.
  78.  
  79. Hosking DJ, Geusens P, Rizzoli R. Osteoporosis therapy:   an example of putting evidence-based medicine into clinical practice.   QJM 2005;98:403–13.  

Celý článek je dostupný jen pro předplatitele časopisu


Přihlášení

 

Předplatné

Více o předplatném

 
 
 
Jste odborný pracovník ve zdravotnictví?
Jsem odborníkem ve smyslu §2a Zákona č. 40/1995 Sb., o regulaci reklamy, ve znění pozdějších předpisů, čili jsem osobou oprávněnou předepisovat léčivé přípravky nebo osobou vydávat léčivé přípravky.

Potvrzuji, že jsem se seznámil/a s definicí odborník
dle zákona č. 40/1995 Sb.
Potvrzuji, že jsem se seznámil/a s riziky, jimž se jiná osoba než odborník vystavuje, vstoupí-li na stránky určené pro odborníky