Tolterodin

Číslo: 5 / 2005 (Obsah)
Rubrika: Profily léčiv
Obor: Urologie
Autoři: MUDr. Pavel Verner
Autoři - působiště: Urologická klinika UK 2. LF a FN v Motole, Praha

Souhrn

Tolterodin je selektivním antagonistou muskarinových receptorů, chemicky se jedná o hydrogenotartarát. V České republice je dostupný pod obchodním označením Detrusitol (forma dvakrát denně) a Detrusitol SR (forma slow release – SR, jednou denně).

Charakteristika

Tolterodin je selektivním antagonistou muskarinových receptorů, chemicky se jedná o hydrogenotartarát. V České republice je dostupný pod obchodním označením Detrusitol (forma dvakrát denně) a Detrusitol SR (forma slow release – SR, jednou denně). Terapeutickými indikacemi jsou léčba hyperaktivního močového měchýře s projevy urgentní mikce až urgentní inkontinence, dále smíšená inkontinence a v určitých případech je využíván i jako doplňkový lék v léčbě iritačních příznaků při benigní hyperplazii prostaty. [5]

Mechanismus účinku

Muskarinové receptory se v organismu nacházejí v mozku, myokardu, slinných žlázách, gastrointestinálním traktu, oku a močovém měchýři. Tyto receptory rozdělujeme do 5 typů (obrázek 1). [3]

Tolterodin je kompetitivním antagonistou muskarinových receptorů s vyváženou afinitou k jejich subtypům M2 a M3, které jsou selektivní pro močový měchýř. Relaxací svaloviny detrusoru umožňuje zvýšit kapacitu močového měchýře, tím déle udržet moč a dále redukovat příznaky tzv. urgentní inkontinence. Jeho maximální terapeutický účinek se projeví do 4 týdnů. Počátek nástupu účinku je však rychlejší, již po prvním týdnu dochází k redukci močových urgencí o 56 %. [16]


Obrázek č. 1

ft

Farmakologické vlastnosti

Farmakodynamika

Podání jednotlivé dávky tolterodinu (6,4 mg) zdravým dobrovolníkům vede k výraznému zvýšení reziduálního objemu v močovém měchýři a výrazně snižuje maximální tlak detrusoru, přičemž tento účinek je patrný za jednu i pět hodin po podání. Analogický účinek však lze očekávat i při dávkách nižších, jejichž podávání je spojeno s podstatně menší pravděpodobností parasympatolytické aktivity mimo močový měchýř projevující se zejména sníženou tvorbou slin a suchostí v ústech.


Obrázek č. 2

ft

Farmakokinetika

Tolterodin se v těle váže na plazmatické proteiny, zejména na α1-glykoprotein. Dále je metabolizován v játrech na 5-methyl- a následně oxidován na 5-hydroxymethyltolterodin, který je jeho farmakologicky nejaktivnějším metabolitem. Tato reakce je zprostředkována cytochromem P-450 2D6 (CYP2D6). Účinek tolterodinu je selektivní vůči muskarinovým receptorům v močovém měchýři, na M-receptory ve slinných žlázách a v jiných orgánech má účinek méně výrazný. Tolterodin snižuje tlak detrusoru močového měchýře, u nemocných s poruchou evakuace moči může vést až ke vzniku postmikčního rezidua. Tento účinek odpovídá deklarovanému antimuskarinovému působení na dolní močové cesty.


Obrázek č. 3

ft

Následně se tolterodin váže na kyselinu 5-karboxylovou a její metabolity, které jsou vylučovány močí. Z podaného množství tolterodinu je 77 % metabolitů vylučováno do moči a 17 % ve stolici. Méně než 1 % je vyloučeno v nezměněné formě a v 5–14 % se objevuje ve formě 5-hydroxymethylových derivátů. Biologický poločas eliminace tolterodinu je 1,9–3,7 hodiny u obou pohlaví, poločas jeho 5-hydroxymethylových metabolitů je 3,0 hodiny u žen a 3,3 hodiny u mužů.

U pacientů s renální insuficiencí jsou metabolity tolterodinu (tj. 5-hydroxymethyl- a N-dealkylovaný hydroxytolterodin) přítomny v séru v řádově vyšších koncentracích, a proto je nutné u těchto nemocných snížit terapeutickou dávku na polovinu.

U pacientů s jaterní insuficiencí je poločas eliminace tolterodinu prodloužen až na 7,8 hodin, proto i zde je nutné redukovat léčebnou dávku na polovinu (do 2 mg denně). [13]


Obrázek č. 4

ft

Klinické studie

Dráždivý měchýř (overactive bladder – OAB) je podle Mezinárodní společnosti pro kontinenci (International Continence Society – ICS) charakterizován jako příznaky močové urgence spolu s výskytem či bez výskytu urgentní inkontinence, které jsou sdruženy s častějšími intervaly mikce a nykturiemi (obrázek 2). [1]


Obrázek č. 5

ft

Screening OAB provedeme dotazníkem V8 (tabulka 2). [11] OAB je třeba odlišit od stresové inkontinence, tuto diferenciální diagnostiku ukazuje tabulka 3. [19]

OAB je častou klinickou jednotkou, jejíž prevalence narůstá s věkem (obrázek 3). [10] V USA těmito příznaky trpí více než 33 milionů lidí, častěji se vyskytuje u pacientů s bronchiálním astmatem (15 milionů), osteoporózou (10 milionů), diabetem (7 milionů) a Alzheimerovou chorobou. Obecně se jedná o onemocnění, které je málo diagnostikováno a nedostatečně léčeno. Přesto náklady na léčbu OAB činí v USA více než 12 mil. dolarů ročně. [15] Nepříjemné účinky mají významný dopad i na společenskou aktivitu nemocných a jsou mnohdy závažnější, než si uvědomujeme (obrázek 4). [10]


Obrázek č. 6

ft

V léčbě OAB jsou využívána anticholinergika, která inhibují nechtěné kontrakce svaloviny močového měchýře: darifenacin, oxybutynin, propiverin, solifenacin, tolterodin a trospium, dále antispasmodika, tricyklická antidepresiva a estrogeny (tabulka 4). [14]

Tolterodin je anticholinergikum s vyváženým selektivním M2 a M3 muskarinovým účinkem. To znamená, že má nejzřetelnější vliv na svalovinu močového měchýře ve smyslu relaxace svaloviny detrusoru, při současném potlačení muskarinového působení na jiné orgány.

Mezi nejdůležitější vedlejší nežádoucí účinky léčby tolterodinem patří sucho v ústech (asi u 23,4 %), bolest hlavy, obstipace a bolest břicha. Ojediněle byly zaznamenány i anafylaktické reakce, zahrnující angioedém, tachykardii, palpitace, periferní edém a halucinace. Všechny nežádoucí účinky kromě suchosti v ústech jsou srovnatelné s placebem. Ve studiích bylo navíc prokázáno, že výskyt suchosti v ústech lze eliminovat dávkováním na noc o více než 50 % (obrázek 8). [9]


Obrázek č. 7

ft

Předávkování tolterodinem se manifestuje významným anticholinergním účinkem na centrální nervový systém, v tomto smyslu je třeba nemocné komplexně léčit. Zejména je nutné monitorovat EKG, v 10–20 % případů bylo zaznamenáno prodloužení QT intervalu.


Obrázek č. 8

ft

Všechna antimuskarinika vykazují v léčbě dráždivého močového měchýře signifikantní klinickou účinnost, svými nežádoucími účinky se však zřetelně liší. Chapple provedl v roce 2005 rozsáhlou metaanalýzu studií všech těchto léčiv od roku 1966 do roku 2004. U tolterodinu byla zaznamenána kromě propiverinu nejnižší četnost relativního rizika nežádoucích účinků (obrázek 5). [4] Tolterodin v téže studii prokázal rovněž nejpříznivější terapeutický profil. Léčbu přerušilo pouze 29 % pacientů ve srovnání s placebem, u ostatních antimuskarinik je toto procento podstatně vyšší. [4]

Tolterodin zřetelně prodlužuje intervaly bez urgence (obrázek 6), [7] snižuje i urgentní inkontinenci (obrázek 7) [17] a významně zlepšuje kvalitu života nemocných (obrázek 9). [6] Zároveň je nemocnými velmi dobře snášen. Proto je doporučován jako lék první volby, a to nejen u nemocných urgentními poruchami mikce, ale i u pacientů s tzv. smíšenou inkontinencí, tj. tam, kde se stresová a urgentní složka mikce vyskytují současně (obrázek 10). [7]


Obrázek č. 9

ft

Pacienti zřetelně preferují v léčbě OAB dávkování 1x denně. Zde byla zaznamenána zřetelně vyšší perzistence léčby. [15]

Tolterodin snižuje příznaky urgence k mikci rovněž u nemocných s benigní hyperplazií prostaty (BHP), a to účinněji než v této indikaci běžně používané α-blokátory. Nově se proto v této indikaci využívá v kombinaci s nimi. Před nasazením této terapie je třeba vždy vyloučit i jiné možné příčiny urgencí, než je BHP, a při léčbě kontinuálně sledovat eventuální přítomnost reziduální moče (obrázek 11). [5,18] Lee (2004) studoval přínos Detrusitolu SR u pacientů trpících obstrukcí a OAB. Prokázal, že přidání tolterodinu vedlo ke zlepšení symptomů OAB u 73 % pacientů, kde samotný doxazosin nebyl účinný. [8]

V otevřené, randomizované studii se 128 pacienty s urodynamicky potvrzenou idiopatickou hyperaktivitou detrusoru byla porovnávána účinnost oxybutyninu a tolterodinu. U pacientů s nízkou plnivostí močového měchýře a různým stupněm aktivity detrusoru byly obě sledované látky srovnatelně účinné a vedly k významnému nárůstu stupně plnění spojeného s poklesem frekvence močení. [20]


Obrázek č. 10

ft

S ohledem nejenom na účinnost, ale též na dlouhodobou bezpečnost, byl tolterodin s prodlouženým uvolňováním (ER) testován ve tříměsíční, dvojitě zaslepené, randomizované studii. Jeho účinnost při dávkách 4 mg/den byla porovnávána s oxybutyninem 3 mg 3x denně či s placebem u 293 pacientů s diagnózou hyperaktivního močového měchýře. Z tohoto počtu po úvodních třech měsících pokračovalo 188 pacientů v užívání tolterodinu po dobu dalších 12 měsíců, a to bez ohledu na předchozí léčbu. Léčba tolterodinem byla poměrně dobře snášena, avšak velmi často provázena pocitem sucha v ústech (33,5 %). Frekvence výskytu nežádoucích účinků však nekorelovala s délkou léčby a stejně tak přetrvával srovnatelný léčebný účinek. Detailní analýza výsledků ukázala významné snížení případů mimovolního úniku moči/týden (–77,2 %), snížení celkového počtu mikcí/24 hodin (–21,3 %) a zvýšení objemu moči/1 mikci (+19,6 %). Jako účinnou označilo léčbu celkem 89,7 % pacientů. [21]


Obrázek č. 11

ft

V jiné, rovněž randomizované a dvojitě zaslepené studii, byl tolterodin opět porovnáván oproti oxybutyninu u pacientů s OAB způsobenou poraněním míchy nebo roztroušenou sklerózou, kteří byli opakovaně katetrizováni z důvodu samovolného úniku moči. V porovnání s placebem byl tolterodin v dávce 2 mg 2x denně významně účinnější nežli placebo s ohledem na množství vůlí udržené moči (p < 0,0005) a na frekvenci inkontinence (p < 0,001). V tomto ohledu byl plně srovnatelný s oxybutyninem, avšak jeho léčba byla provázena významně nižším počtem pacientů stěžujících si na pocit sucha v ústech (p < 0,05). [22]

Bezpečnost a snášenlivost

Tolterodin je třeba s opatrností podávat u významné obstrukce močových cest (je zde riziko močové retence), u obstrukčních poruch a poruch motility gastrointestinálního traktu, u těžších onemocnění jater a u vegetativní neuropatie. Dále jsou pro jeho podání rizikoví nemocní se závažnými srdečními onemocněními.

Kontraindikacemi tolterodinu jsou retence moči, obtížně léčitelný glaukom s úzkým úhlem, myasthenia gravis, těžká ulcerózní kolitida, ulcerózní nebo toxický megakolon a používání u dětí.

Teratogenita či embryotoxicita tolterodinu nebyla prokázána. I tak je gravidita počítána mezi kontraindikace – v těchto případech je lék možno podávat pouze tam, kde terapeutický účinek zřetelně převýší potenciální rizika. [12]

Nejčastějším nežádoucím účinkem tolterodinu je sucho v ústech, dyspepsie a snížení tvorby slz. S četností 1–10 % se dále vyskytují: nervozita, závratě, ospalost, parestezie, podráždění očí, neostré vidění, obstipace, plynatost, únava, bolest hlavy, bolest na hrudi, méně často otoky kotníků, zmatenost a retence moči. [1]

Zejména vzhledem k možným poruchám akomodace a ovlivněním doby reakce může přípravek zhoršit schopnost řízení vozidel.

Lékové interakce

Fluoxetin: je selektivním inhibitorem zpětného vychytávání serotoninu a silným inhibitorem CYPD6 aktivity. Tímto mechanismem inhibuje uvolňování tolterodinu i jeho metabolitů.

Ostatní léky metabolizované cestou izoenzymů cytochromu P-450: uvolňování tolterodinu není signifikantně alterováno jinými léčivy metabolizovanými CYP enzymy (CYP1A2, 2D6, 2C9, 2C19). To znamená, že kofein, debrisochin, warfarin ani omeprazol léčbu tolterodinem neovlivňují. [13]


Obrázek č. 12

ft

Inhibitory CYP3A4: po podání 200 mg ketoconazolu byly nalezeny hladiny tolterodinu v séru 2–2,5x vyšší. Tedy i ostatní CYP3A4 inhibitory, jako jsou azolová antimykotika (itraconazol, miconazol) nebo makrolidová antibiotika (erythromycin a clarithromycin) či ciclosporin a vinblastin, mohou navodit zvýšené plazmatické koncentrace tolterodinu.

Warfarin: podání tolterodinu v maximální dávce (4 mg denně) nemělo vliv ani na protrombinový čas, ani na faktor VII či farmakokinetiku warfarinu.

Perorální kontraceptiva: při 2měsíčním užívání perorální antikoncepce simultánně s tolterodinem nebyl zaznamenán vliv na hladiny ethinylestradiolu a levonorgestrelu. Diuretika: podání indapamidu, hydrochlorothiazidu, triampterenu, bendroflumethiazidu, chlorothiazidu, methylchlorothiazidu ani furosemidu nemá při současném podávání s tolterodinem žádný nepříznivý vedlejší účinek na EKG křivku. [13]

Dávkování a způsob podání

Tolterodin je užíván v perorální dávce 2 mg, resp. 4 mg denně: u klasické formy je podáván ve dvou denních dávkách, u depotní varianty (SR) 1x denně v ranní dávce. U tolterodinu SR je udáván oproti klasické formě nižší výskyt nežádoucích účinků a o 18 % vyšší účinnost. [17]

U nemocných se zhoršenou funkcí jater, se závažnou poruchou ledvinných funkcí či v případě nepříjemných antimuskarinových nežádoucích účinků dávku redukujeme na polovinu. [12]


Obrázek č. 13

ft

Závěr

OAB je málo diagnostikovaným a nedostatečně léčeným onemocněním, kterým trpí více nemocných, než je běžně udáváno. Postihuje nemocné v každém věku a má závažnější dopad na život nemocných, než si uvědomujeme. Základem léčby je farmakoterapeutický přístup, který při pečlivé edukaci pacienta nabízí poměrně vysokou terapeutickou odpověď.

Tolterodin je farmakon s antimuskarinovými účinky selektivními vůči svalovině detrusoru močového měchýře. Vzhledem k této selektivitě, nízkému výskytu nežádoucích účinků a dobré terapeutické snášenlivosti je v klinických studiích doporučován jako lék první volby u pacientů s příznaky urgence, urgentní i smíšené inkontinence. V poslední době je zkoušen i jako komplementární lék u nemocných s benigní hyperplazií prostaty, kde převažují iritační příznaky BHP nad příznaky obstrukčními. Vzhledem k příznivějšímu léčebnému profilu a vyšší účinnosti je v léčbě preferována jeho léková forma s řízeným uvolňováním (SR), s dávkováním jednou denně.

Literatura

     
  1. Abrams P, Cardozo L, Fall M, et al. The standardisation   of terminology in lower urinary tract function: report from the   standardisation Sub-commitee of the International Continence Society.   Neurourol Urodyn 2002;21:167–78.
  2.  
  3. AISLP, Automatizovaný informační systém léčivých pří- pravků registrovaných v České republice a na Slovensku, www.aislp.cz  
  4.  
  5. Chapple   CR, Yamanishi T, Ches-Williams R. Muscarinic receptor subtypes and   management of the overactive bladder. Urology 2002;60(suppl.5A):82–9.
  6.  
  7. Chapple Ch, Khullar V, Gabriel Z, et al. The effects of   antimuscarinic treatments in overactive bladder: a systematic review   and meta-analysis. Eur Urol 2005;48:5–16.
  8.  
  9. Kaplan SA, Slawin KM, Te AE. Benign prostatic   hyperplasia: New diagnostic and treatment paradigma, AUA annual   meeting, San Antonio 2005.
  10.  
  11. Kelleher CJ, et al. Economic and social impacts of OAB. Eur Urol Suppl 2002;1:11–6.  
  12.  
  13. Khullar   V, Hill S, Laval KU, et al. Treatment or urge-predominant mixed urinary   incontinence with tolterodine extended release. A randomized,   placebo-controlled trial. Urology 2004;64:269–75.
  14.  
  15. Lee JY, et al. Comparison of doxazosin with or without   tolterodine in men with symptomatic bladder outlet obstruction and an   overactive bladder. BJU Int 2004;94(6):817–20.
  16.  
  17. Mattiasson A, de Wit EJ, Kirby S. Tolterodine for   symptoms associated with overactive bladder: a nighttime dosing   regiment maintains efficacy and improves tolerability (abstract), 24.   Annual Conference of International Continence Society, Paris 2004.
  18.  
  19. Milsom I, Irwin D, Kopp Z, et al. Impact of overactive   bladder symptoms on employment, symptoms perception ad emotional   well-being in six European countries (abstract), 3. International   Conference of Incontinence, Monte Carlo 2004.
  20.  
  21. OAB-V8: Overactive Bladder-Validated 8-question Screener. New York, NY: Pfizer Inc, 2004.  
  22.  
  23. Pharmindex brevíř, 2005, XIV.vydání, MediMedia information, s. r. o., 2005.  
  24.  
  25. Pfizer: Tolterodine, informace firmy Pfizer, CD-ROM, AUA annual meeting, San Antonio 2005.  
  26.  
  27. Scarpero HM, Dmochowski RR. Muscarinic receptors: What we know. Cur Urol Rep 2003;4:421–8.  
  28.  
  29. Shaya   FT, Blume SMS, Gu AMA, et al. Persistence with overactive bladder   pharmacotherapy in MedicAid population. Am J Managed Care   2005;11:(4):121–129.
  30.  
  31. Siami P, et al. A multicenter, prospective, open label   study of tolterodine extended-release 4 mg for overactive bladder: the   Speed of Onset of Therapeutic Assessment Trial (STAT). Clin Ther   2002;24:616–28.
  32.  
  33. Van Kerrebroeck P, et al. Tolterodine once-daily:   Superior efficacy and tolerability in the treatment of the overactive   bladder. Urology 2001;57(Suppl. 6A):90–6.
  34.  
  35. Verner P. Benigní hyperplazie prostaty, současný přístup   k farmakologické léčbě. Edice Farmakoterapie pro praxi, sv. 6,   Jessenius Maxdorf 2005.
  36.  
  37. Wein AJ, Rovnej ES. Definition and epidemiology of overactive bladder. Urology 2002;60 (5 suppl. 1):7–12.  
  38.  
  39. Giannitsas   K, Perimenis P, Athanasopoulos A, et al. Comparison of the efficacy of   tolterodine and oxybutynin in different urodynamic severity grades of   idiopathic detrusor overactivity. Eur Urol 2004;46:776–82.
  40.  
  41. Takei M, Homma Y. Long-term safety, tolerability and   efficacy of extended-release tolterodine in the treatment of overactive   bladder in Japanese patients. Int J Urol 2005; 12:456–64.
  42.  
  43. Ethans KD, Nance PW, Bard RJ, et al. Efficacy and safety   of tolterodine in people with neurogenic detrusor overactivity. J   Spinal Cord Med 2004;27:214–8.  

Celý článek je dostupný jen pro předplatitele časopisu


Přihlášení

 

Předplatné

Více o předplatném

 
 
 
Jste odborný pracovník ve zdravotnictví?
Jsem odborníkem ve smyslu §2a Zákona č. 40/1995 Sb., o regulaci reklamy, ve znění pozdějších předpisů, čili jsem osobou oprávněnou předepisovat léčivé přípravky nebo osobou vydávat léčivé přípravky.

Potvrzuji, že jsem se seznámil/a s definicí odborník
dle zákona č. 40/1995 Sb.
Potvrzuji, že jsem se seznámil/a s riziky, jimž se jiná osoba než odborník vystavuje, vstoupí-li na stránky určené pro odborníky