Cetuximab

Supplementum: 1 / 2005 (Obsah)
Rubrika: Nová léčiva / Nové indikace
Obor: Onkologie
Autoři: Doc. MUDr. Luboš Petruželka, CSc.
MUDr. Jiří Slíva1
Autoři - působiště: Onkologická klinika VFN a 1. LF UK a Ústav radiační onkologie FNB a 1. LF UK, Praha
1 Ústav farmakologie 3. LF UK, Praha

Souhrn

Hlubší poznání molekulárních principů celého procesu metastazování, principů buněčné komunikace a přenosu signálů přispělo k rozvoji cílené molekulární biologické léčby využívající přímého zásahu klíčových cílových struktur nádorové buňky.

Úvod

Hlubší poznání molekulárních principů celého procesu metastazování, principů buněčné komunikace a přenosu signálů přispělo k rozvoji cílené molekulární biologické léčby využívající přímého zásahu klíčových cílových struktur nádorové buňky na rozdíl od převážně na proliferující buňky působící konvenční chemoterapie. Cílená molekulární léčba není již jen předmětem výzkumu, ale je již realitou v klinické praxi v léčbě karcinomu prsu, tlustého střeva a konečníku a bronchogenního karcinomu. Ve srovnání s konvenční chemoterapií přináší tento léčebný způsob jiné spektrum nežádoucích projevů, převládají projevy alergického typu a kožní změny. Nežádoucí projevy odezní většinou brzy po přerušení léčby. Kvalita života tak není při tomto způsobu léčby výrazným způsobem negativně ovlivněna. Výskyt kožních změn (akneformní exantém) může být dokonce faktorem předpovídajícím léčebný účinek.

V léčbě kolorektálního karcinomu se jeví jako nejslibnější inhibice extracelulární části receptoru pro epidermální růstový faktor (EGFR) pomocí monoklonální protilátky cetuximabu.

V současnosti je nepředstavitelné zahájit hormonální léčbu karcinomu prsu bez vyšetření exprese hormonálních receptorů. Léčba trastuzumabem bez vyšetření exprese HER-/neu receptorového onkoproteinu je nemyslitelná. Predikce však není úplně černobílá. Zvýšená exprese HER-1/EGFR není v úplné korelaci s účinností cetuximabu. Mechanismus účinku je pravděpodobně mnohem složitější něž jednoduchá blokáda cílové oblasti vlastního receptoru. Pro výběr správných prediktivních markerů jsou nutné další preklinické a klinické studie, aby bylo možno co nejpřesněji predikovat léčebnou odpověď.

Skupina receptorů epidermálních růstových faktorů EGFR – cílová struktura molekulární biologické léčby

Skupina receptorů epidermálních růstových faktorů EGFR zahrnuje skupinu tyrosinkinázových receptorů označovaných 1 až 4 (obrázek 1). Prvním popsaným receptorem této skupiny byl receptor pro epidermální růstový faktor označovaný jako EGFR (HER-1, erbB-1). Dalšími receptory jsou HER2/neu nebo erbB-2, HER-3 nebo erbB-3 a HER-4 nebo erbB-4. Pro všechny receptory kromě HER-2 byly identifikovány přenos signálu zahajující ligandy.

Nové přístupy cílené terapie spočívají v ovlivnění EGFR zprostředkovaného přenosu signálu. Při přístupu nejvíce užívaném v současnosti lze pomocí monoklonálních protilátek způsobit inhibici dimerizace receptorů a blokádu extracelulární části receptoru. Příkladem úspěšného přenosu výsledků klinického výzkumu do klinické praxe jsou monoklonální protilátky trastuzumab a cetuximab, které jsou prokazatelně účinné v terapii metastazujícího karcinomu prsu a kolorektálního karcinomu.

#IMG_SHOW,Suppl2005_015,400,center#

Cetuximab (Erbitux) je chimerická IgG1 monoklonální protilátka, která soutěží s endogenním ligandem o vazbu na externí doménu receptoru pro epidermální růstový faktor (EGFR). Navázání vyústí v internalizaci komplexu protilátky bez aktivace endogenní tyrosinkinázy. Blokuje se tak signální transdukce, což inhibuje růst nádoru a vede k apoptóze. K dalším účinkům patří inhibice produkce angiogenních faktorů, zprostředkování na protilátkách závislé buněčné cytotoxicity a synergistické působení s chemoterapií a radioterapií. [1] Preklinické studie potvrdily učinnost cetuximabu jak samostatně, tak v kombinaci s chemoterapií. [2] U cetuximabu samostatně tak v kombinaci s konvenční chemoterapií (především s irinotecanem) byl potvrzena klinická účinnost u refrakterního metastazujícího kolorektálního karcinomu.

Farmakologické vlastnosti

U pacientů s metastazujícím kolorektálním karcinomem vedlo podání cetuximabu v iniciální intravenózní dávce 400 mg/m2 a následné podávání 250 mg/m2 za týden k plazmatickým koncentracím v rozmezí 153–202 mg/ml. Hodnota AUC se přitom pohybovala v rozmezí 12 520–17 337 mg.h/ml. Tito pacienti však byli současně léčeni irinotecanem, popřípadě ještě kyselinou listovou či fluorouracilem. Průměrné hodnoty distribučního objemu v ustáleném stavu činí 45,2–61,9 ml/kg. [3]

Eliminace spočívá v metabolizaci v cílovém místě působení, kde dochází k internalizaci receptoru s navázaným cetuximabem, který je následně odbouráván. Celková tělesná clearance cetuximabu klesá úměrně se zvyšováním dávek, což svědčí pro saturovatelnost v místech, kde dochází k jeho degradaci. Při dávkách 250–400 mg/m2 odpovídá přibližně hodnotě 0,4 ml/h/kg. Biologický poločas eliminace cetuximabu se pohybuje v rozmezí 79–129 hodin. [3]

#IMG_SHOW,Suppl2005_016,400,center#

Cetuximab má vůči EGFR vyšší afinitu než jeho přirozeně se vyskytující ligandy, EGF a TGF-a (transforming growth factor), a působí tak jako kompetitivní inhibitor jejich fyziologických účinků. Zmiňována je rovněž schopnost cetuximabu indukovat down-regulaci EGFR, které jsou přirozenou součástí plazmatických membrán buněk. Jelikož mají tyto receptory tyrosinkinázovou aktivitu, jsou schopny výrazně ovlivnit biochemické pochody probíhající uvnitř buňky. Vazba cetuximabu vede k zastavení buněčného cyklu těsně před započetím jeho S-fáze, tedy před započetím syntézy DNA, a to zvýšením exprese inhibitoru buněčného cyklu p27 (kip1) a snížením exprese nukleárního proliferačního antigenu. Cetuximab je navíc schopen navodit apoptózu nádorových buněk ovlivněním poměru Bax/Bcl-2 či zvýšením kaspázové aktivity a snižuje produkci autokrinních růstových faktorů (zejména TGF-a, amfiregulinu, VEGF, FGF či interleukinu-8). [3]

V jedné práci je dokonce naznačen možný vliv na schopnost vytvářet metastázy, pravděpodobně snížením exprese molekul, které jsou nezbytné pro adhezi nádorových buněk v cílové oblasti. [4]

Klinické studie

Účinnost cetuximabu v léčbě metastazujícího kolorektálního karcinomu s pozitivitou EGFR byla sledována v šesti otevřených klinických studiích. V prvních třech případech byl cetuximab užíván jako lék volby v kombinaci s irinotecanem či jinými látkami u pacientů s dosud neléčeným metastazujícím karcinomem kolorekta. [5-7] V ostatních třech studiích byl podáván pacientům již dříve léčeným irinotecanem. [8-10]

Množství podaného cetuximabu bylo ve všech studiích shodné – iniciální dávka 400 mg/m2 následovaná podáváním 250 mg/m2 za týden ve formě intravenózní infuze. Doba léčby činila 1–5 sedmitýdenních cyklů.

V prvních třech zmiňovaných studiích byl cetuximab podáván společně s irinotecanem, kyselinou listovou a fluoruracilem. K částečné odpovědi (≥ 50% snížení počtu nádorem zasažených míst na období delší než 1 měsíc) při kombinovaném podávání cetuximabu docházelo u 43, 44 a 53 % pacientů; kompletní odpověď (klinicky neprokazatelné známky zhoubného onemocnění) byla popsána pouze v jedné studii, a to u 5 % léčených pacientů. [7] Medián období do další progrese onemocnění byl 183 dní. [7]

Ze zbývajících studií je nejdůležitější randomizovaná studie BOND, ve které byla porovnávána účinnost cetuximabu samotného (n = 111) oproti kombinaci s irinotecanem (n = 218). Ta se ukázala jako účinnější ve vztahu k částečné odpovědi (22,9 vs 10,8 %; p = 0,007) i ve stabilizaci onemocnění (< 50% snížení počtu nádorem postižených míst) – 32,6 vs 21,6 %. Kompletní odpověď nebyla zaznamenána u žádného pacienta. Kombinovaná léčba tedy vedla k signifikantnímu prodloužení mediánu období do další progrese onemocnění – 4,1 vs 1,5 měsíce (p < 0,0001) a mediánu přežití 8,6 vs 6,9 měsíce. [8]

Bezpečnost a snášenlivost

K nejčastěji se vyskytujícím nežádoucím účinkům spojeným s aplikací cetuximabu v monoterapii patřily kožní reakce ve formě akneformní vyrážky (5,2–16 %), dále pak astenie (7–10,4 %), bolesti břicha (5,2 %), nauzea/zvracení (1,3 %) a hypersenzitivita (3,5 %). [3,8] V kombinaci s irinotecanem byly nejčastěji popisovány průjem (4–33 %), astenie (13,7 %), leukopenie (11,3 %), exantém (8–19 %), neutropenie (4–33 %) a hypersenzitivita (0–4 %). [3,8]

V souvislosti s podáváním cetuximabu nebyly dosud popsány žádné lékové interakce. Z dosavadní klinické praxe je patrné, že významněji neinteraguje s cisplatinou, docetaxelem, fluoruracilem ani irinotecanem. [3]

Dávkování a způsob podávání

Po podání nárazové dávky 400 mg/m2 intravenózně během 120 minut je cetuximab podáván jednou týdně intravenózně v dávce 250 mg/m2 během 60 minut. Maximální rychlost infuze nesmí překročit 5 ml/min. Před zahájením první i každé další infuze je doporučeno pacienty premedikovat podáním antihistaminika.

Závěr

Cetuximab je monoklonální protilátka selektivně blokující tyrosinkinázovou aktivitu receptoru pro epidermální růstový faktor. Dosavadní klinické zkušenosti získané léčením pacientů s metastazujícím kolorektálním karcinomem vypovídají o jeho účinnosti, a to zejména tehdy, je-li kombinován s irinotecanem. Cetuximab je aplikován intravenózně, přičemž nejčastějším nežádoucím účinkem je akneformní vyrážka.

Literatura

     
  1. Mendelsohn J. The epidermal growth factor as a target for cancer therapy. Endokrinol Rel Cancer 2001;8:3–9.  
  2.  
  3. Baselga J. Why the epidermal growth factor receptor? The rationale for cancer therapy. Oncologist 2002;7(suppl 4):2–8.  
  4.  
  5. Reynolds NA, Wagstaff AJ. Cetuximab: in the treatment of metastatic colorectal cancer. Drugs 2004; 64:109–118.  
  6.  
  7. Matsumoto   T, Perrotte P, Bar-Eli M. Blockade of EGF-R signalling with anti-EGF-R   monoclonal antibody (Mab) C225 inhibits matrix metalloproteinase-9   (MMP-9) expression and invasion of human transitional cell carcinoma   (TCC) in vitro and in vivo (abstract no. 565). 89th Annual Meeting of   the American Association for Cancer Research, New Orleans 1998.
  8.  
  9. Raoul JL, van Laethem JL, Mitry E. Phase II study of   cetuximab combined with FOLFIRI (bi-weekly irinotecan plus infusional   5-FU and folinic acid [FA]) in patients (pts) with metastatic,   epidermal growth factor receptor (EGFR)-expressing colorectal cancer   (CRC). Proc Am Soc Clin Oncol 2003; 22:abstract no. 2581.  
  10.  
  11. Rosenberg   A, Loehrer PJ, Needle MN. Erbitus (IMC-C225) plus weekly irinotecan   (CPT-11), fluoruracil and leucovorin in colorectal cancer that   expresses the epidermal growth factor receptor. 38th Annual Meeting of   the American Society of Clinical Oncology, Orlando 2002;18–21.
  12.  
  13. Schöffski P, Lutz C-H, Folprecht G. Cetuximab (C225,   Erbitux) in combination with irinotecan, infusional 5-fluorouracil and   folinic acid is safe: and active in patients with metastatic colorectal   cancer expressing epidermal growth factor receptor. Results of a phase   I study (abstract no. 495). Eur J Cancer 2002;38:148–9.  
  14.  
  15. Cunningham   D, Humblet Y, Siena S. Cetuximab (C225) alone or in combination with   irinotecan (CPT-11) in patients with epidermal growth factor receptor   positive, irinotecan-refractory metastatic colorectal cancer (abstract   no. 1012). Proc Am Soc Clin Oncol 2003;22:252.  
  16.  
  17. Saltz   L, Meropol NJ, Loehrer PJ. Single agent IMC-C225 (Erbitux) has activity   in CPT-11-refractory colorectal cancer (CRC) that expresses the   epidermal growth factor receptor (EGFR) (abstract no. 504). Proc Am Soc Clin Oncol 2002; 21:127.  
  18.  
  19. Saltz   L, Rubin M, Hochster H. Cetuximab (IMC-C225) plus irinotecan (CPT-11)   is active in CPT-11-refractory colorectal cancer that expresses   epidermal growth factor receptor (abstract no. 7). Proc Am Soc Clin Oncol 2001;20:3a.  
  20.  
  21. Cunningham   D, Humblet Y, Siena S, et al. Cetuximab monotherapy and cetuximab plus   irinotecan in irinotecan-refractory metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 2004;351:337–45  
  22.  
  23. Tabernero   JM, Van Custem E, Sastre J, et al. An international phase II study of   cetuximab in combination with oxaliplatin/5-fluorouracil (5-FU)/folinic   acid (FA) (FOLFOX-4) in the first-line treatment of patients with   metastatic colorectal cancer (CRC) expressing epidermal growth factor   receptor (EGFR). Preliminary results. Proc Am Soc Clin Oncol 2004;23:248. Abstract 3512.  
  24.  
  25. Rougier P, Raoul JL, Van Laethem JL, et al. Cetuximab + FOLFIRI as first-line treatment for metastatic colorectal CA. Proc Am Soc Clin Oncol 2004;23:248. Abstract 3513.  

Celý článek je dostupný jen pro předplatitele časopisu


Přihlášení

 

Předplatné

Více o předplatném

 
 
 
Jste odborný pracovník ve zdravotnictví?
Jsem odborníkem ve smyslu §2a Zákona č. 40/1995 Sb., o regulaci reklamy, ve znění pozdějších předpisů, čili jsem osobou oprávněnou předepisovat léčivé přípravky nebo osobou vydávat léčivé přípravky.

Potvrzuji, že jsem se seznámil/a s definicí odborník
dle zákona č. 40/1995 Sb.
Potvrzuji, že jsem se seznámil/a s riziky, jimž se jiná osoba než odborník vystavuje, vstoupí-li na stránky určené pro odborníky