Erlotinib

Supplementum: 1 / 2005 (Obsah)
Rubrika: Nová léčiva / Nové indikace
Obor: Onkologie
Autoři: MUDr. Jindřich Fínek, Ph.D.
Autoři - působiště: Onkologické a radioterapeutické oddělení FN, Plzeň

Souhrn

Erlotinib (inhibitor tyrosinkinázové aktivity receptoru pro epidermální růstový faktor) jako biologická léčba nemalobuněčného plicního karcinomu znamená přelom v léčbě této malignity.

Úvod

Erlotinib (inhibitor tyrosinkinázové aktivity receptoru pro epidermální růstový faktor) jako biologická léčba nemalobuněčného plicního karcinomu znamená přelom v léčbě této malignity. Koncem roku 2004 schválil americký Úřad pro potraviny a léčiva (Food and Drug Administration – FDA) erlotinib pro léčbu nemocných s lokálně pokročilým či metastatickým nemalobuněčným plicním karcinomem po selhání alespoň jedné linie protinádorové chemoterapie. Erlotinib je možné podávat perorálně a je jediným léčivem, které v klinickém zkoušení III. fáze prokázalo u nemocných s pokročilým nemalobuněčným karcinomen prodloužení přežití.

Farmakologické vlastnosti

Receptor pro epidermální růstový faktor (epidermal growth factor receptor – EGFR) patří do rodiny povrchových buněčných receptorů erB/HER, které se podílejí na růstu buňky a její diferenciaci. Jsou to poměrně velké glykosylované proteiny (molekulová hmotnost kolem 170 kilodaltonů), ve vyšší míře exprimované různými typy nádorů, které se skládají z extracelulární domény (na ni se váže ligand), transmembránového segmentu a intracelulární domény, se kterou je spojena tyrosinkinázová aktivita zodpovědná za přenos signálu. Vazba ligandu (např. epidermální růstový faktor nebo transformační růstový faktor-a) na receptor vede ke tvorbě homo- a heterodimerických komplexů aktivujících tyrosinkinázu s následnou autofosforylací tyrosinu. Tyto děje zahajují vnitřní informační kaskádu signálů, které mají za následek buněčnou proliferaci, diferenciaci buněk, angiogenezi a invazi s tvorbou metastáz. Zvýšená exprese EGFR byla pozorována u různých typů nádorů, např. prsu, prostaty, jater, žaludku, nemalobuněčného karcinomu plic, nádorů močového měchýře, karcinomu ovaria, a je vždy spojena s vyšší agresivitou nádoru a horšími klinickými výsledky.

Erlotinib, derivát chinazolinu, je specifický, reverzibilní, ATP-kompetitivní inhibitor aktivity tyrosinkinázy EGFR nádorových buněk (IC50 = 2 nmol). Erlotinib se váže na intracelulární doménu receptoru, jeho aktivita oproti tyrosikináze EGFR je 1 000krát vyšší než k ostatním kinázám. In vitro inhibuje erlotinib růst buněk řady nádorů, které se vyznačují expresí EGFR, zásahem v G1 fázi buněčného cyklu a zvýšením apoptózy. Ve studiích se zvířaty byla pozorována maximální inhibice autofosforylace EGFR za 1 hodinu po podání denní dávky 150 mg. Autofosforylace se snížila o 75 % po 12 hodin po podání dávky 100 mg erlotinibu, úplné obnovení bylo pozorováno 24 hodin po podání.[1–3]

Maximální plazmatické koncentrace je po perorálním podání dosahováno za 3–4 hodiny, vyrovnaného stavu (steady state) za 7–8 dní. Po dávce 150 mg erlotinibu byla naměřena maximální plazmatická koncentrace 1. den 1,2 mg/ml (plocha pod křivkou plazmatické koncentrace AUC(0–24) 19 mg . h/ml) a 28. den opakovaného podávání 1,7 mg/ml (AUC(0–24) 27 mg . h/ml). Hodnoty AUC naznačují pouze minimální hromadění erlotinibu v organismu. Biologická dostupnost je 60 %, při podávání s jídlem stoupá až na 100 %. Erlotinib se na plazmatické bílkoviny (převážně albumin a a1-kyselý glykoprotein) váže z 93 %. Erlotinib je biotransformován v játrech, především pomocí izoenzymu CYP 3A4, méně CYP1A2 a CYP1A1. Hlavním metabolitem je o-demethylerlotinib, který je rovněž aktivní. Vylučování z organismu se děje ledvinami (8 % ) a stolicí (83 %). Celková clearance je 6 l/h po jednorázové dávce. Biologický poločas eliminace činí 36 hodin.[4]


Obrázek č. 1

ft

Klinické studie

Rozhodnutí FDA bylo založeno na výsledcích randomizované dvojitě zaslepené a placebem kontrolované studie III. fáze s erlotinibem podávaným ve druhé a třetí linii léčby nemocných s pokročilým nemalobuněčným plicním karconomem. Ve větvi s erlotinibem byl medián přežití nemocných 6,7 měsíce oproti 4,7 měsíce u nemocných v placebové větvi. Při sledování celkového přežití bylo zjištěno riziko úmrtí u erlotinibu oproti placebu 0,73 (p = 0,001). Po roce léčení přežívalo 31,2 % nemocných léčených erlotinibem oproti 21,5 % nemocných ve větvi s placebem.

Předchozí randomizované a placebem kontrolované studie prokázaly, že v první linii léčby pokročilého nemalobuněčného plicního karcinomu nepřinesla kombinace erlotinibu s platinou, paclitaxelem nebo gemcitabinem žádný prospěch pro nemocné a současné podání erlotinibu s cytostatiky není doporučováno. Tyto výsledky jsou v souladu se zkoušením jiného inhibitoru tyrosinkinázové aktivity receptoru pro epidermální růstový faktor – ZD 1839.

Bezpečnost a snášenlivost

Hlavními toxickými projevy biologické léčby erlotinibem jsou kožní toxicita a průjmy. Tyto vedlejší nežádoucí účinky však v klinických studiích vedly k přerušení léčby pouze u 1 % nemocných. U 6 % nemocných bylo třeba dávku erlotinibu snížit. Závažné plicní postižení (intersticiální pneumonitida) bylo hlášeno pouze v 0,6 % případů.

Jednoduché perorální podání hodinu až dvě před jídlem v zahajovací dávce 150 mg denně nepřináší nemocným žádné problémy. Ostatní nežádoucí účinky jako ztráta chuti, únavnost, kašel, bolest hlavy, zvýšení jaterních testů, zánětlivé onemocnění oka či krávcení z gastrointestinálního traktu jsou velmi řídké.

Dávkování a způsob podání

Jak již bylo zmíněno výše, erlotinib se podává perorálně v dávce 150 mg/den nalačno. Pokud je třeba, je možné dávku snižovat až na 50 mg/den.

Závěr

Erlotinib je další látka z oblasti biologické léčby onkologických onemocnění. Rozdíl v mediánu přežití dva měsíce oproti placebu je jistě velkým příslibem pro nemocné s nemalobuněčným plicním karcinomem. Ovšem je nutno si uvědomit, že cena za tyto dva měsíce života navíc přesáhne pro jednoho nemocného půl milionu korun. Otázkou zůstává, jak se s nástupem nových možností v léčbě vyrovnají plátci zdravotní péče, neboť pokud mají nově nastupující látky v biologické léčbě nádorových onemocnění něco společného, je to cena, která se obecně příliš neodchyluje od sta tisíc korun měsíčně. Při známé vysoké incidenci plicních nádorů v české populaci se může z dnešního pohledu zdát tento problém neřešitelný.

Literatura

     
  1. Adjei AA. Epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors in cancer therapy. Drug Future 2001;26:1087.  
  2.  
  3. Barton   J, Blackledge G, Wakeling A. Growth factors and their receptors: new   targets for prostate cancer therapy. Urology 2001;58(Suppl 1):114–22.
  4.  
  5. de Bono JS, Rowinsky EK. The ErbB receptor family: a therapeutic target for cancer. Trends Mol Med 2002;8(Suppl 4): S19–S26.  
  6.  
  7. Hidalgo   M, Siu LL, Nemunaitis J, et al. Phase I and pharmacologic study of   OSI-774, an epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor,   in patients with advanced solid malignancies. J Clin Oncol   2001;19:3267–79.
  8.  
  9. Chinnaiyan P, Huang S, Vallabhaneni G, et al. Mechanisms   of enhanced radiation response following epidermal growth factor   receptor signaling inhibition by erlotinib (Tarceva). Cancer Res   2005;65:3328–35.
  10.  
  11. Mámeno A, Rubio-Viqueira B, Anafor ML, et al. Epidermal   growth factor receptor dynamics influences response to epidermal growth   factor receptor targeted agents. Cancer Res 2005;65:3003–10.
  12.  
  13. Oin BM, Chen X, Zhu JD, Pei DO. Identification of EGFR   dinase domain mutations among lung cancer patiens in China: implication   targeted cancer therapy. Cell Res 2005;15:212–7.
  14.  
  15. Pao W, Miller VA. Epidermal growth factor receptor   mutations, small-molecule dinase inhibitors, and non-small-cell lung   cancer: current knowledge and future directions. J Clin Oncol   2005;23:2556–68.
  16.  
  17. Kobayashi S, Boggon TJ, Dayaram T, et al. EGFR mutation   and resistence of non-small-cell lung cancer to gefitinib. N Engl J Med   2005;352:786–92.  

Celý článek je dostupný jen pro předplatitele časopisu


Přihlášení

 

Předplatné

Více o předplatném

 
 
 
Jste odborný pracovník ve zdravotnictví?
Jsem odborníkem ve smyslu §2a Zákona č. 40/1995 Sb., o regulaci reklamy, ve znění pozdějších předpisů, čili jsem osobou oprávněnou předepisovat léčivé přípravky nebo osobou vydávat léčivé přípravky.

Potvrzuji, že jsem se seznámil/a s definicí odborník
dle zákona č. 40/1995 Sb.
Potvrzuji, že jsem se seznámil/a s riziky, jimž se jiná osoba než odborník vystavuje, vstoupí-li na stránky určené pro odborníky