Rituximab

Supplementum: 1 / 2005 (Obsah)
Rubrika: Profily léčiv
Obor: Hematoonkologie
Autoři: Doc. MUDr. Marek Trněný, CSc.
Autoři - působiště: I. interní klinika VFN a 1. LF UK, Praha

Souhrn

Rituximab je myší-lidská chimerická IgG1-k monoklonální protilátka, která se specificky váže na CD20 antigen exprimovaný na normálních zralých B lymfocytech a na více než 90 % B buněk non-hodgkinských lymfomů (NHL).
 
 

Charakteristika

Rituximab je myší-lidská chimerická IgG1-κ monoklonální protilátka, která se specificky váže na CD20 antigen exprimovaný na normálních zralých B lymfocytech a na více než 90 % B buněk non-hodgkinských lymfomů (NHL). Je indikována v monoterapii nebo v kombinaci s chemoterapií v léčbě indolentních NHL, v kombinaci s chemoterapií v indukční terapii u folikulárního lymfomu (FL), difuzního velkobuněčného lymfomu z B buněk (DLBCL – diffuse large B cell lymphoma), v kombinaci s chemoterapií v léčbě relapsu DLBCL.

V České republice je registrován pod obchodním názvem Mabthera.

Mechanismus účinku

Mechanismus účinku in vivo není zcela objasněn. Ukázalo se, že existují celkem tři možnosti: indukce apoptózy, [5,38] cytotoxický účinek zprostředkovaný aktivací komplementu18,26 a mechanismus zprostředkovaný cytotoxickými buňkami závislými na protilátkách. [14] Která z těchto cest hraje významnější roli in vivo, je předmětem studia. Významným pozorováním je, že účinnost ovlivňuje polymorfismus Fc-γ receptoru. [6] Účinek rituximabu je rovněž ovlivněn denzitou CD20 antigenu na povrchu cílových buněk a obecněji dostupností tohoto antigenu. V rozdílných kompartmentech se také na výsledném účinku rituximabu mohou podílet různé mechanismy jeho působení různě. [30] Nejlepší účinek je dosahován v kompartmentu kostní dřeně a periferní krve, nejhorší u výrazně zvětšených nádorových mas, kde se předpokládá zejména účinek zprostředkovaný protilátkou aktivací komplementu nebo cytotoxických buněk. V tomto mechanismu se uplatňují např. antigeny CD55, CD59 [2,18] a tento mechanismus je nezávislý na působení kaspázové kaskády. Aktivací kaspáz (7,8,9,3) je naopak zprostředkován samotný apoptotický účinek rituximabu. [5,8]

#IMG_SHOW,Suppl2005_017,400,center#

Farmakologické vlastnosti

Rituximab se aplikuje formou pomalé infuze, plazmatická koncentrace je závislá na podané dávce. Od podání první infuze léku po čtvrtou (podle původního registračního vymezení byl rituximab určen k podání v monoterapii ve 4 dávkách po týdnu) vzrůstá akumulace léku a prodlužuje se biologický poločas eliminace. Ve všech těchto parametrech se uplatňuje výrazná interindividuální variabilita. [32] Při použití dávky 375 mg/m2 a čtyř infuzí v odstupu jednoho týdne bylo prokázáno zdvojení mediánu plazmatické koncentrace od prvé do poslední infuze (z 239,1 na 460,7 mg/l) s odstupem 3, respektive 6 měsíců po léčbě byla v plazmě pacientů detekována hladina 20,2, resp. 1,3 mg/l. [3] Vzhledem k tomu, že rituximab je kromě monoterapie aplikován i v kombinaci s chemoterapií, byly studovány vlastnosti i v kombinaci s chemoterapeutickým režimem CHOP (cyclophosphamid, adriamycin, vincristin, prednisolon) s obdobnou farmakokinetickou charakteristikou.

Prakticky neexistují farmakokinetické údaje o distribuci v jednotlivých kompartmentech s výjimkou koncentrace v mozkomíšním moku, kde byla měřena hodnota řádově 1 procento z koncentrace v séru. [35]

Ačkoli není metabolická cesta eliminace rituximabu přesně známa, postupné zvyšování plazmatické koncentrace rituximabu je dáváno do souvislosti s eliminací cirkulujících CD20 pozitivních buněk a postupnou redukcí nebo nasycením vazebných míst pro antiCD20 protilátku. [3,29]

Klinické studie

Použití u non-hodgkinských lymfomů

Použití v monoterapii

Rituximab byl použit v monoterapii u indolentních lymfomů, kdy v nejrozsáhlejší studii [32] zahrnující 166 nemocných s relabujícím či refrakterním lymfomem byla pozorována objektivní odpověď u 48 % nemocných, s 6 % kompletních remisí (CR) a 42 % parciálních remisí (PR). Medián doby do progrese byl 13 měsíců, což při srovnání s odpovídajícími studiemi využívajícími chemoterapii u takto předléčených nemocných znamenalo slibný výsledek. Při retrospektivní analýze, která uplatnila nová kritéria hodnocení odpovědi u NHL, [7] se nezměnila významně míra objektivní odpovědi, ale došlo k signifikantnímu zvýšení počtu CR (z 6 % na 32 %), a tím i ke změně počtu PR (ze 42 % na 24 %). Významným pozorováním rovněž je, že odpověď nastupovala s mediánem 50 dní od ukončení terapie, což implikuje nutnost hodnotit léčebnou odpověď s jistým odstupem, a nikoli bezprostředně po ukončení aplikace rituximabu.

Dalším možným způsobem použití v monoterapii je pokračování v léčbě u nemocných, kteří dosáhnou objektivní odpovědi. Studie skupiny SAKK zaměřená na tuto otázku16 zahrnula celkem 202 (hodnotitelných 185) nemocných, z nichž 128 již bylo předléčeno, u 57 se jednalo o primoterapii. Objektivní odpověď byla zaznamenána u 46 % nemocných léčených pro selhání předchozí terapie a u 67 % nemocných léčených v rámci primoterapie. Otázkou, zda je možné použít léčbu rituximabem po relapsu či progresi po již jednou použité léčbě rituximabem, se zabývala studie srovnávající dva možné způsoby pokračování po dosažení odpovědi na rituximab v monoterapii. [20] Nemocní byli po dosažení odpovědi randomizováni buď k pokračování v léčbě rituximabem, nebo k observaci a rituximab byl použit teprve v případě relapsu nebo progrese. Nemocní, kteří pokračovali v udržovací léčbě, dosáhli delší doby do progrese (PFS, 31,3 proti 7,4 měsícům) a více jich bylo v době analýzy v kompletní remisi. Doba trvání prospěchu z rituximabu (definovaná jako doba k nutnosti zahájení jiné léčby než rituximabem, nové nasazení rituximabu ve skupině bez udržovací léčby jako jiná léčba počítáno nebylo) byla pak v obou ramenech stejná (31,3 proti 27,4 měsícům).

Použití rituximabu jako primoterapie není v současné době registrováno, nicméně představuje atraktivní možnost. Tato možnost byla použita v již zmíněné studii skupiny SAKK, [16] kde bylo léčeno 57 nemocných v rámci primoterapie s odpovědí u 67 % nemocných. Francouzská skupina léčila 50 nemocných s nízkou nádorovou masou [11] s dosažením odpovědi u 73 % nemocných a 20 % dosáhlo kompletní remise. V současné době je tento přístup ověřován v mezinárodní multicentrické studii, srovnávající přistup „watch and wait“ s podáním 4 dávek rituximabu a podáním 4 dávek rituximabu s následnou udržovací terapií rituximabem.

Rituximab byl zkoušen i u 54 nemocných s difuzním velkobuněčným lymfomem a dalšími agresivními typy lymfomů z B buněk, kdy v monoterapii dosáhl u předléčených nemocných odpovědi 31 % (9 % CR a 22 % PR). [9]

#IMG_SHOW,Suppl2005_018,400,center#

Použití v kombinaci s chemoterapií

U nemocných s folikulárním lymfomem (FL) v relapsu probíhala studie srovnávající chemoterapii CHOP a rituximab-CHOP (R-CHOP). [41] Při použití rituximabu bylo dosaženo signifikantně většího počtu kompletních remisí (30,4 % vs 18,1 %, při stejném počtu parciálních remisí). U nemocných nově diagnostikovaných bylo v rámci pilotní studie nemocných s indolentním lymfomem při použití kombinace R-CHOP dosaženo 100% léčebné odpovědi s 87 % CR a medián doby do progrese byl 82,3 měsíce. [12] V současné době bylo publikováno několik studií, které i přes krátkou dobu sledování jednoznačně prokazují větší účinek kombinované imuno-chemoterapie ve srovnání se samotnou chemoterapií. Ve studii srovnávající chemoterapii CVP (cyclophosphamid, vincristin, prednison) a R-CVP [31] bylo dosaženo signifikantního zvýšení počtu celkových odpovědí (81 % proti 57 %) i kompletních remisí (41 % proti 10 %) ve prospěch R-CVP. Medián doby do progrese byl rovněž signifikantně prodloužen (32 měsíců proti 15 měsícům). Ve studii srovnávající R-CHOP proti režimu CHOP, [22] která však obsahovala i randomizaci v konsolidační, respektive udržovací fázi, bylo dosaženo signifikantně vyššího počtu celkových odpovědí (96 % proti 90 %) se signifikantním prodloužením doby do progrese a přes krátké sledování i se zlepšením celkového přežití (17 úmrtí ve větvi s chemoterapií proti 6 ve větvi s imuno-chemoterapií). Zlepšení celkového přežití bylo dosaženo i v poslední studii, zatím publikované jen ve formě abstraktu, [21] srovnávající chemoterapii MCP (mitoxantron, chlorambucil, prednison) s R-MCP. Bylo dosaženo signifikantního zvýšení počtu celkových odpovědí (65,5 % proti 85,5 %) i kompletních remisí (20 % proti 42 %) ve prospěch R-MCP. Medián doby bez závažné události (EFS – event free survival) byl 19 měsíců ve větvi MCP a v té době byl 73 % ve větvi R-MCP. Obdobné výsledky byly prezentovány ve francouzské studii Sallese a spol. [36]

Na základě těchto výsledků se stal rituximab v kombinaci s chemoterapií standardní volbou pro nemocné, kteří vyžadují zahájení léčby.

U nemocných s lymfomem z plášťových buněk (MCL – mantle cell lymphoma) představoval rituximab naději, neboť při standardní chemoterapii se pohybuje medián přežití kolem 3 let. Studie srovnávající podání chemoterapie CHOP s R-CHOP [28] ukázala prodloužení doby do progrese u nemocných s imuno-chemoterapií, nicméně i u nich byla stálá tendence k progresi. Ve fázi II studie se ukázalo, že i přes dosažení molekulárně biologické remise nemocní stále progredují. [24] Jistou naději by mohla přinést kombinace rituximabu s jinými léky, jako je například fludarabin, kdy nemocní dostávající R-FCM (fludarabin, cyclophosphamid, mitoxantron) měli signifikantně lepší výsledky než nemocní pouze s chemoterapií FCM. [15]

Jestliže studie opravňující standardní podávání rituximabu v primoterapii indolentních lymfomů byly prezentovány a publikovány až v posledních dvou letech, pro difuzní velkobuněčný lymfom B řady (DLBCL – diffuse large B-cell lymphoma) tomu tak bylo již v roce 2000 a v roce 2002 v plném znění. [10] Tato studie srovnávala použití chemoterapie R-CHOP a CHOP u nemocných starších 60 let s DLBCL bez závislosti na prognostických faktorech. Bylo jednoznačně prokázáno, že přidání rituximabu vede k signifikantnímu zvýšení počtu CR (76 proti 63 %) i prodloužení doby bez významné události (EFS), což bylo přeloženo i do prodloužení celkového přežití. Tyto výsledky byly potvrzeny v současnosti publikovaném dlouhodobém sledování s mediánem 5 let. [13] Tento výsledek znamenal po dvou desetiletích snahy o zlepšení léčebných výsledků chemoterapie CHOP významný posun kupředu. Tyto výsledky byly potvrzeny i v poměrně složitě koncipované studii skupiny ECOG, [19] která srovnávala chemoterapii R-CHOP a CHOP s trochu odlišným schématem aplikace rituximabu a následnou randomizací mezi udržovacím podáváním rituximabu a observací. Extrapolací se předpokládalo, že obdobné výsledky budou dosaženy u nemocných mladších 60 let, což bylo částečně potvrzeno retrospektivní studií z Britské Kolumbie, [37] která srovnávala výsledky léčby z tzv. „prerituximabového“ období (18 měsíců předtím, než bylo přijato rozhodnutí o standardním použití rituximabu jako součásti léčby DLBCL) s výsledky dosaženými v následujícím období 18 měsíců již tzv. „rituximabového“ období. Zlepšení výsledků bylo prokázáno jak u nemocných starších 60 let, tak i u nemocných mladších 60 let. Mezinárodní randomizovaná studie zaměřená na nemocné mladší 60 let s nízkým a středně nízkým rizikem podle mezinárodního prognostického indexu (MInT studie) [34] prokázala při srovnání 6 cyklů chemoterapie s antracykliny (tzv. CHOP-like) a 6 cyklů téže terapie s přidáním rituximabu signifikantní zlepšení ve všech sledovaných parametrech (procento odpovědí, doba do selhání léčby i celkové přežití). S mediánem sledování 2 roky bylo v rameni samotné chemoterapie zaznamenáno 42 úmrtí spojených s lymfomem proti pouhým 13 v rameni s rituximabem a chemoterapií.

#IMG_SHOW,Suppl2005_019,400,center#

Udržovací léčba

U nemocných s indolentními lymfomy existují doklady o významu prodloužení podávání rituximabu. Schémata se poněkud liší, tzv. americké schéma spočívá v podstatě v opakování 4 dávek rituximabu v týdenním odstupu jedenkrát za 6 měsíců. [19,20,23] Schéma evropské spočívá v podání jedné infuze každé 2 měsíce [16] nebo 3 měsíce. [41] V tuto chvíli se zdá být prokázáno, že podávání rituximabu prodlužuje dobu do progrese, platí to zejména tam, kde byla použita samotná chemoterapie, [23] nebo rituximab. [16,20] V současnosti nebyl prokázán vliv na celkové přežití, stejně jako není jasné, zda rituximab přidá požadovaný účinek i při použití intenzivnější imuno-chemoterapie v rámci indukce. V současné době probíhá pokračování studie využívající režim R-CHOP v rámci léčby relapsu [41] a začala evropská studie využívající rituximab s chemoterapií v rámci léčby první linie s následnou randomizací do ramene s udržovací léčbou anebo s observací (studie PRIMA).

U nemocných s DLBCL existuje v současnosti pouze v rámci americké studie ECOG [19] subanalýza, která nebyla původně plánována, ale která naznačuje, že u nemocných, kteří dostávali v rámci indukční terapie pouze režim CHOP, bylo dosaženo signifikantního prodloužení doby do progrese, pokud byl v rámci udržovací terapie použit rituximab. U nemocných, kteří byli v rámci úvodní léčby léčeni imuno-chemoterapií (R-CHOP), tento vliv udržovací léčby rituximabem pozorován nebyl.

Rituximab a vysokodávkovaná terapie s autologní transplantací krvetvorných buněk (HDT s ASCT)

Problémem HDT s ASCT je vysoká míra relapsů, která je dávána do souvislosti s nedostatečnou kontrolou choroby v těle nemocného, ale také s možnou reinfuzí nádorových buněk ve štěpu krvetvorných buněk. Byla snaha tento problém vyřešit ex vivo čištěním, ale bez jednoznačných výsledků. Použití rituximabu jako látky, která dokáže velmi účinně likvidovat lymfomové buňky právě v kompartmentu kostní dřeně a periferní krve, bylo vysoce atraktivní. Tento předpoklad byl potvrzen v několika studiích. [4,17] V současné době je rituximab používán jak v primoterapii, tak v léčbě relapsu. [27]

Rituximab u dalších diagnóz

Bylo prokázáno, že rituximab má velmi dobrou účinnost při léčbě posttransplantačních lymfoproliferací. [1] V současné době se ukazuje, že je lékem, který v kombinaci s chemoterapií založenou na fludarabinu signifikantně posouvá možnosti nemocných s chronickou lymfatickou leukemií. Kombinace fludarabin, cyclophosphamid a rituximab (FCR) se ukázala být velmi účinnou jak v léčbě progresí u CLL, tak v primoterapii. [25,42] Při srovnání dvou studií založených na fludarabinu, z nichž v jedné byl použit rituximab, se ukázalo, že nemocní léčení touto kombinací mají lepší výsledky než nemocní léčení samotným fludarabinem. [5]

Z nenádorových diagnóz se rituximab zkouší a osvědčuje při autoimunitních cytopeniích, při revmatoidní artritidě a dalších.

Bezpečnost a snášenlivost

Výskyt nežádoucích účinků je poměrně častý (až 84 %), [32] ale jsou většinou jen mírné (>95 % odpovídá stupni 1 až 2 podle NCI kritérií nežádoucích účinků). Jsou z velké části spojeny s podáním první infuze. Při opakovaném podání nové léčby rituximabem je frekvence nežádoucích účinků obdobná jako při prvním podání. Při eskalaci dávky až na 2 250 mg/m2 nebyla pozorována signifikantně vyšší frekvence nežádoucích účinků. [33]

Mezi nejčastější projevy účinků spojených s infuzí patří horečka, třes. Může se objevit hypotenze, bronchospasmus, angioedém. Tyto účinky se objevují během prvních 30 minut až 2 hodin po zahájení infuze, ve velké většině případů stačí infuzi zpomalit nebo přerušit, potom lze aplikaci dokončit. Výskyt těchto účinků při následujících infuzích je výrazně menší.

U většiny nemocných dochází k signifikantní depleci B lymfocytů, která však není spojena se snížením koncentrace imunoglobulinů a častějším výskytem infekčních komplikací. Redukce B lymfocytů je protrahovaná a k obnově dochází během 9–12 měsíců. [32] Byla rovněž popsána další hematologická toxicita – neutropenie, trombocytopenie vyskytující se u malého procenta případů. Výskyt nežádoucích účinků se při kombinaci s chemoterapií nelišil od samotné chemoterapie. [31,41] Při léčbě s intenzivnějšími chemoterapeutickými kombinacemi (ICE – ifosfamid, carboplatina, etoposid) byla zaznamenána nutnost prodloužení intervalu mezi jednotlivými cykly z důvodu protrahovanější hematologické toxicity. [27] Pozornost je věnována situacím, kdy se jedná o nemocné HIV pozitivní nebo s hepatitidou B či C. [39,40]

Dávkování

Standardní dávka je 375 mg/m2 podávaná v intravenózní infuzi s postupným zrychlováním infuzní rychlosti z původních 50 mg/h na maximálních 400 mg/h. Schéma je mírně odlišné pro první infuzi (kde je rychlost pomalejší) a pro infuze následující. Nutná je premedikace antihistaminiky a např. paracetamolem. Při kombinovaném podání s chemoterapií lze kortikosteroidy podat v jedné dávce před zahájením infuze rituximabu. V některých situacích bylo zkoušeno dávkování signifikantně vyšší až do dávky 2 250 mg/m2 bez významnějších komplikací. [33]

Závěr

Po zavedení kombinované chemoterapie CHOP před více než 30 lety následovalo dlouhé období hledání dalších, ještě účinnějších chemoterapeutických kombinací, které by zlepšily výsledky u nemocných s non-hodgkinskými lymfomy. Nebylo však, snad kromě zavedení vysokodávkované terapie s autologní transplantací krvetvorných buněk, úspěšné. Až zavedení léku s úplně odlišným mechanismem účinku umožňujícím cílenou léčbu, jako je rituximab, výrazně posunulo léčebné možnosti a situaci lze srovnat se zavedením kombinované chemoterapie. V současné době je indikován standardně u nemocných v primoterapii u difuzního velkobuněčného lymfomu, folikulárního lymfomu, uplatňuje se v léčbě dalších lymfomů (lymfom z plášťových buněk, posttransplantační lymfoproliferace) a chronické lymfatické leukemie. Začíná mít své nezastupitelné místo při použití v rámci vysokodávkované terapie s autologní transplantací krvetvorných buněk, zkouší se v rámci udržovací léčby. Mechanismem účinku umožňuje zasáhnout i u některých nenádorových onemocnění refrakterních na jinou léčbu (cytopenie, revmatoidní artritida a další). Přes výraznou účinnost je jeho použití bezpečné a není provázeno výraznějšími komplikacemi. Přesto se doporučuje aplikovat ho na pracovišti s dostatečnými zkušenostmi nejen z důvodu správné indikace, ale i z důvodu zvládnutí možných komplikací. Lze shrnout, že se jedná o skutečně inovativní lék s širokým uplatněním.

Literatura

     
  1. Ambinder RF. Posttransplant lymphoproliferative disease: pathogenesis, monitoring, and therapy. Curr Oncol Rep 2003;5: 359–63.  
  2.  
  3. Bellosillo   B, Villamor N, Lopez-Guillermo A, et al. Complement-mediated cell death   induced by rituximab in B-cell lymphoproliferative disorders is   mediated in vitro by a caspase-independent mechanism involving the generation of reactive oxygen species. Blood 2001;98:2771–7.  
  4.  
  5. Berinstein   NL, Grillo-Lopez AJ, White CA, et al. Association of serum Rituximab   (IDEC-C2B8) concentration and anti-tumor response in the treatment of   recurrent low-grade or follicular non-Hodgkin's lymphoma. Ann Oncol 1998;9:995–1001.  
  6.  
  7. Brugger   W, Hirsch J, Grunebach F, et al. Rituximab consolidation after   high-dose chemotherapy and autologous blood stem cell transplantation   in follicular and mantle cell lymphoma: a prospective, multicenter   phase II study. Ann Oncol 2004;15:1691–8.  
  8.  
  9. Byrd JC, Kitada S, Flinn IW, et al. The mechanism of tumor cell clearance by rituximab in vivo in patients with B-cell chronic lymphocytic leukemia: evidence of caspase activation and apoptosis induction. Blood 2002;99:1038–43.  
  10.  
  11. Cartron   G, Dacheux L, Salles G, et al. Therapeutic activity of humanized   anti-CD20 monoclonal antibody and polymorphism in IgG Fc receptor   FcgRIIIa gene. Blood 2002;99:754–8.  
  12.  
  13. Cheson BD,   Horning SJ, Coiffier B, et al. Report of an international workshop to   standardize response criteria for non-Hodgkin's lymphomas. NCI   Sponsored International Working Group. J Clin Oncol 1999;17:1244.  
  14.  
  15. Chow   KU, Sommerlad WD, Boehrer S, et al. Anti-CD20 antibody (IDEC-C2B8,   rituximab) enhances efficacy of cytotoxic drugs on neoplastic   lymphocytes in vitro: role of cytokines, complement, and caspases. Haematologica 2002;87:33–43.  
  16.  
  17. Coiffier   B, Haioun C, Ketterer N, et al. Rituximab (anti-CD20 monoclonal   antibody) for the treatment of patients with relapsing or refractory   aggressive lymphoma: a multicenter phase II study. Blood 1998;92:1927–32.  
  18.  
  19. Coiffier   B, Lepage E, Briere J, et al. CHOP chemotherapy plus rituximab compared   with CHOP alone in elderly patients with diffuse large-B-cell lymphoma.   N Engl J Med 2002;346: 235–42.  
  20.  
  21. Colombat P, Salles   G, Brousse N, et al. Rituximab (anti-CD20 monoclonal antibody) as   single first-line therapy for patients with follicular lymphoma with a   low tumor burden: clinical and molecular evaluation. Blood 2001;97:101–6.  
  22.  
  23. Czuczman   MS, Weaver R, Alkuzweny B, Berlfein J, Grillo-Lopez AJ. Prolonged   clinical and molecular remission in patients with low-grade or   follicular non-Hodgkin's lymphoma treated with rituximab plus CHOP   chemotherapy: 9-year follow-up. J Clin Oncol 2004;22:4711–6.  
  24.  
  25. Feugier   P, Van Hoof A, Sebban C, et al. Long-term results of the R-CHOP study   in the treatment of elderly patients with diffuse large B-cell   lymphoma: a study by the Groupe d'Etude des Lymphomes de l'Adulte. J Clin Oncol 2005;23:4117–26.  
  26.  
  27. Flieger   D, Renoth S, Beier I, et al. Mechanism of cytotoxicity induced by   chimeric mouse human monoclonal antibody IDEC-C2B8 in CD20-expressing   lymphoma cell lines. Cell Immunol 2000;204:55–63.  
  28.  
  29. Forstpointner   R, Dreyling M, Repp R, et al. The addition of rituximab to a   combination of fludarabine, cyclophosphamide, mitoxantrone (FCM)   significantly increases the response rate and prolongs survival as   compared with FCM alone in patients with relapsed and refractory   follicular and mantle cell lymphomas: results of a prospective   randomized study of the German Low-Grade Lymphoma Study Group. Blood 2004;104:3064–71.  
  30.  
  31. Ghielmini   M, Schmitz SF, Cogliatti SB, et al. Prolonged treatment with rituximab   in patients with follicular lymphoma significantly increases event-free   survival and response duration compared with the standard weekly x 4   schedule. Blood 2004;103:4416–23.  
  32.  
  33. Gianni AM,   Magni M, Martelli M, et al. Long-term remission in mantle cell lymphoma   following high-dose sequential chemotherapy and in vivo rituximab-purged stem cell autografting (R-HDS regimen). Blood 2003;102:749–755.  
  34.  
  35. Golay J, Zaffaroni L, Vaccari T, et al. Biologic response of B lymphoma cells to anti-CD20 monoclonal antibody rituximab in vitro: CD55 and CD59 regulate complement-mediated cell lysis. Blood 2000;95:3900–8.  
  36.  
  37. Habermann   TM, Weller E, Morrison VA, et al. Rituximab-CHOP Versus CHOP with or   without Maintenance Rituximab in Patients 60 Years of Age or Older with   Diffuse Large B-Cell Lymphoma (DLBCL): An Update. ASH Annual Meeting   Abstracts. 2004;104:127.
  38.  
  39. Hainsworth JD, Litchy S, Shaffer DW, et al. Maximizing   therapeutic benefit of rituximab: maintenance therapy versus   re-treatment at progression in patients with indolent non-Hodgkin's   lymphoma – a randomized phase II trial of the Minnie Pearl Cancer   Research Network. J Clin Oncol 2005;23:1088–95.  
  40.  
  41. Herold   M, Pasold R, Srock S, et al. Results of a Prospective Randomised Open   Label Phase III Study Comparing Rituximab Plus Mitoxantrone,   Chlorambucile, Prednisolone Chemotherapy (R-MCP) Versus MCP Alone in   Untreated Advanced Indolent Non-Hodgkin's Lymphoma (NHL) and   Mantle-Cell-Lymphoma (MCL). ASH Annual Meeting Abstracts. 2004;104:584.  
  42.  
  43. Hiddemann W, Kneba M, Dreyling M, et al. Front-line   therapy with rituximab added to the combination of cyclophosphamide,   doxorubicin, vincristine and prednisone (CHOP) significantly improves   the outcome of patients with advanced stage follicular lymphomas as   compared to CHOP alone – results of a prospective randomized study of   the german low grade lymphoma study group (GLSG). Blood 2005.  
  44.  
  45. Hochster   HS, Weller E, Ryan T, et al. Results of E1496: A phase III trial of CVP   with or without maintenance rituximab in advanced indolent lymphoma   (NHL). J Clin Oncol (Meeting Abstracts). 2004;22:6502.  
  46.  
  47. Howard   OM, Gribben JG, Neuberg DS, et al. Rituximab and CHOP induction therapy   for newly diagnosed mantle-cell lymphoma: molecular complete responses   are not predictive of progression-free survival. J Clin Oncol 2002;20:1288–94.  
  48.  
  49. Keating   MJ, O'Brien S, Albitar M, et al. Early results of a chemoimmunotherapy   regimen of fludarabine, cyclophosphamide, and rituximab as initial   therapy for chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol 2005;23:4079–88.  
  50.  
  51. Kennedy   AD, Solga MD, Schuman TA, et al. An anti-C3b(i) mAb enhances complement   activation, C3b(i) deposition, and killing of CD20+ cells by rituximab.   Blood 2003;101:1071–9.  
  52.  
  53. Kewalramani T, Zelenetz AD,   Nimer SD, et al. Rituximab and ICE as second-line therapy before   autologous stem cell transplantation for relapsed or primary refractory   diffuse large B-cell lymphoma. Blood 2004;103:3684–8.  
  54.  
  55. Lenz   G, Dreyling M, Hoster E, et al. Immunochemotherapy with rituximab and   cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, and prednisone   significantly improves response and time to treatment failure, but not   long-term outcome in patients with previously untreated mantle cell   lymphoma: results of a prospective randomized trial of the German Low   Grade Lymphoma Study Group (GLSG). J Clin Oncol 2005;23: 1984–92.  
  56.  
  57. Maloney   DG, Grillo-Lopez AJ, Bodkin DJ, et al. IDEC-C2B8: results of a phase I   multiple-dose trial in patients with relapsed non-Hodgkin's lymphoma. J Clin Oncol 1997;15:3266–74.  
  58.  
  59. Maloney DG, Smith B, Rose A. Rituximab: mechanism of action and resistance. Semin Oncol   2002;29:2–9. 31 Marcus R, Imrie K, Belch A, et al. CVP chemotherapy   plus rituximab compared with CVP as first-line treatment for advanced   follicular lymphoma. Blood 2005;105:1417–23.  
  60.  
  61. McLaughlin   P, Grillo-Lopez AJ, Link BK, et al. Rituximab chimeric anti-CD20   monoclonal antibody therapy for relapsed indolent lymphoma: half of   patients respond to a four-dose treatment program. J Clin Oncol 1998;16:2825–33.  
  62.  
  63. O'Brien SM, Kantarjian H, Thomas DA, et al. Rituximab dose-escalation trial in chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol 2001;19:2165–70.  
  64.  
  65. Pfreundschuh   M, Truemper L, Gill D, et al. First Analysis of the Completed Mabthera   International (Mint) Trial in Young Patients with Low-Risk Diffuse   Large B-Cell Lymphoma (DLBCL): Addition of Rituximab to a CHOP-Like   Regimen Significantly Improves Outcome of All Patients with the   Identification of a Very Favorable Subgroup with IPI=O and No Bulky   Disease. ASH Annual Meeting Abstracts. 2004;104:157.
  66.  
  67. Ruhstaller TW, Amsler U, Cerny T. Rituximab: active treatment of central nervous system involvement by non-Hodgkin's lymphoma? Ann Oncol 2000;11:374–5.  
  68.  
  69. Salles   GA, Foussard C, Nicolas M, et al. Rituximab Added {alpha}IFN+CHVP   Improves the Outcome of Follicular Lymphoma Patients with a High Tumor   Burden: to First Analysis of the GELA-GOELAMS FL-2000 Randomized Trial   in 359 Patients. ASH Annual Meeting Abstracts. 2004;104:160.
  70.  
  71. Sehn LH, Donaldson J, Chhanabhai M, et al. Introduction   of combined CHOP plus rituximab therapy dramatically improved outcome   of diffuse large B-cell lymphoma in British Columbia. J Clin Oncol 2005;23:5027–33.  
  72.  
  73. Shan D, Ledbetter JA, Press OW. Signaling events involved in anti-CD20-induced apoptosis of malignant human B cells. Cancer Immunol Immunother 2000;48:673–83.  
  74.  
  75. Skrabs   C, Muller C, Agis H, et al. Treatment of HBV-carrying lymphoma patients   with Rituximab and CHOP: a diagnostic and therapeutic challenge. Leukemia 2002;16:1884–6.  
  76.  
  77. Sparano JA. Human immunodeficiency virus associated lymphoma. Curr Opin Oncol 2003;15:372–8.  
  78.  
  79. Van   Oers MHJ, Van Glabbeke M, Teodorovic I, et al. Chimeric Anti-CD20   Monoclonal Antibody (Rituximab; Mabthera) in Remission Induction and   Maintenance Treatment of Relapsed/Resistant Follicular Non-Hodgkin's   Lymphoma: A Phase III Randomized Intergroup Clinical Trial. ASH Annual   Meeting Abstracts. 2004;104:586.
  80.  
  81. Wierda W, O'Brien S, Wen S, et al. Chemoimmunotherapy   with fludarabine, cyclophosphamide, and rituximab for relapsed and   refractory chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol 2005;23:4070–8.  

Celý článek je dostupný jen pro předplatitele časopisu


Přihlášení

 

Předplatné

Více o předplatném

 
 
 
Jste odborný pracovník ve zdravotnictví?
Jsem odborníkem ve smyslu §2a Zákona č. 40/1995 Sb., o regulaci reklamy, ve znění pozdějších předpisů, čili jsem osobou oprávněnou předepisovat léčivé přípravky nebo osobou vydávat léčivé přípravky.

Potvrzuji, že jsem se seznámil/a s definicí odborník
dle zákona č. 40/1995 Sb.
Potvrzuji, že jsem se seznámil/a s riziky, jimž se jiná osoba než odborník vystavuje, vstoupí-li na stránky určené pro odborníky