Adjuvantní hormonální léčba časného karcinomu prsu u postmenopauzálních žen

Supplementum: 1 / 2005 (Obsah)
Rubrika: Farmakoterapeutické postupy
Obor: Onkologie
Autoři: Doc. MUDr. Jitka Abrahámová, DrSc.
MUDr. Zdeněk Mechl, CSc.1
Autoři - působiště: Onkologické oddělení Fakultní Thomayerovy nemocnice, Praha
1 Oddělení klinické onkologie a radioterapie Fakultní nemocnice u sv. Anny, Brno

Souhrn

První pozorování hormonální závislosti karcinomu prsu pochází z 19. století. V roce 1836 sir Ashley Cooper pozoroval změny růstu pokročilého karcinomu prsu během menstruačního cyklu. V roce 1896 George Beatson publikoval práci, ve které popsal zmenšení primárního karcinomu prsu u premenopauzální ženy po provedené ovarektomii. Tento počin byl vlastně prvním použitím systémové protinádorové léčby.

Úvod

První pozorování hormonální závislosti karcinomu prsu pochází z 19. století. V roce 1836 sir Ashley Cooper pozoroval změny růstu pokročilého karcinomu prsu během menstruačního cyklu. V roce 1896 George Beatson publikoval práci, ve které popsal zmenšení primárního karcinomu prsu u premenopauzální ženy po provedené ovarektomii. Tento počin byl vlastně prvním použitím systémové protinádorové léčby.

V roce 1922 byla poprvé použita radiační kastrace. Chirurgická nebo radiační kastrace doznala velmi širokého uplatnění a na dlouhá léta se stala standardní součástí léčby pokročilého karcinomu prsu u žen před menopauzou. Dalším pokrokem v hormonální léčbě bylo použití stilbestrolu v roce 1930 Haddowem a provedení adrenalektomie v roce 1940 Hugginsem. Androgeny se používaly v léčbě karcinomu prsu zhruba od roku 1950, hypofyzektomii začal provádět Forrest v šedesátých letech minulého století.

#IMG_SHOW,Suppl2005_001,250,center#

Ve čtyřicátých a padesátých letech dvacátého století vzbudily pozornost dvě klinické studie týkající se ovariální ablace u časného karcinomu prsu – Pattersonova manchesterská studie a norská studie Nissen-Meyerova. Obě prokázaly signifikantní prodloužení intervalu bez přítomnosti nádoru. Deprivace účinku estrogenů na tkáň karcinomu prsu byla považována za jeden ze základních mechanismů hormonálního ovlivnění nádorového růstu. Ke skutečnému pochopení mechanismu účinku endokrinní terapie však dochází teprve v roce 1962 a posléze v roce 1971, kdy Elwood Jensen identifikoval estrogenní receptor (ER) – cílovou strukturu na molekulární úrovni. Objevil tím prediktivní marker odpovědi na hormonální léčbu. V letech 1971–1973 byly syntetizovány antiestrogeny, zejména tamoxifen, který se začal široce používat, a to i v adjuvantní léčbě časného karcinomu prsu u žen po menopauze. Metaanalýza multicentrických studií provedená Petem potvrdila klíčovou úlohu adjuvantního podávání tamoxifenu v prodlouženém přežití žen po menopauze s časným karcinomem prsu. Tamoxifen se stal na dlouhá léta lékem volby v léčbě časného karcinomu prsu u žen po menopauze s pozitivními ER. Historický přehled hormonální léčby podávají tabulky 1 a 2.

#IMG_SHOW,Suppl2005_002,250,center#

Možnosti snížení produkce estrogenů

Snížení produkce estrogenů nebo blokády signálu zprostředkovaného estrogeny lze dosáhnout několika různými způsoby (obrázek 1):

  • Ablativní způsob znamená odstranění orgánu produkujícího estrogeny nebo odstranění orgánu ovlivňujícího jejich produkci. Stejný účinek má vyřazení orgánu z funkce jiným způsobem. K ablativním metodám patří:
       
    • chirurgická ovarektomie,  
    •  
    • radiační ovarektomie,  
    •  
    • medikamentózní vyřazení funkce vaječníků (analoga LHRH – gonadoliberinu).

    Zatímco chirurgická a radiační kastrace jsou ireverzibilní, medikamentózní zásah je vratný a po vysazení léku je funkce obnovena. Tyto výkony se provádějí u premenopauzálních žen. Další hormonální výkony – adrenalektomie a hypofyzektomie – jsou již dnes obsoletní.

  • Kompetitivní inhibice znamená nemožnost přenosu signálu na vazební místo – estrogenní receptor – buď obsazením vazebního místa, nebo jeho degradací. Látky, které jsou schopné vazbou na ER antagonizovat jeho funkci, se nazývají selektivní modulátory estrogenních receptorů (SERM). Patří sem především tamoxifen. Čisté steroidní antiestrogeny (fulvestrant) nejen antagonizují ER, ale způsobují též jeho degradaci (SERD – selektivní degradátory estrogenních receptorů).
  • Inhibice syntézy estrogenů se provádí blokádou enzymů, které jsou rozhodující pro syntézu estrogenů v nadledvinách a tukové tkáni u žen po menopauze. K tomu se používají inhibitory aromatáz – látky, jež snižují koncentraci estrogenů u postklimakterických žen i ve vlastní nádorové tkáni. V současnosti jsou k dispozici inhibitory aromatáz III. generace (letrozol, anastrozol, exemestan). Nepoužívají se u žen před menopauzou (obrázky 2 a 3).
  • Aditivní blokáda znamená vyřazení vazby na hormonální receptor (HR) vyššími dávkami gestagenů (megestrol acetát, medroxyprogesteron acetát). Používají se až po selhání předchozí hormonální léčby a v adjuvanci nemají uplatnění. Léčba vyššími dávkami estrogenů či androgenů, dříve užívaná u pokročilého karcinomu prsu, se dnes považuje za obsoletní.

    #IMG_SHOW,Suppl2005_003,400,center#

    Specifika adjuvantní hormonální léčby

  • Přítomnost ER v nádorové tkáni predikuje odpověď na endokrinní léčbu. To znamená, že hormonální léčba se neindikuje, chybějí-li ER. U pacientek ER-negativních se dává přednost cytotoxické léčbě.
  • Klinické studie u pokročilého onemocnění ukázaly, že největší účinek na inhibici nádorového růstu mají prostředky endokrinní léčby především u karcinomu prsu s pozitivními ER. Tento poznatek se prokázal jak in vitro, tak in vivo. Potvrdilo se však, že 5–10 % žen, jejichž nádor neměl prokázané receptory (ER–), přesto odpovídá na hormonální léčbu.
  • Ačkoliv stav ER je nejlepším prediktorem odpovědi na hormonální léčbu, mohou vysoké hodnoty progesteronového receptoru (PgR+) při negativitě ER skýtat jistou šanci pro endokrinní odpověď. Nicméně negativita PgR samotného není dostatečně informativní. Přibližně 30 % nádorů s ER-pozitivitou a PgR-negativitou odpovídá na hormonální terapii. [32]
  • ER-negativita je spolehlivým prediktorem pro hormonální neodpovídavost. Přesto však vztah mezi ER-pozitivitou a odpovědí na hormonální léčbu není stoprocentní. Udává se, že endokrinní odpověď může u nádorů ER-pozitivních selhat až ve 25 %.
  • Vedlejší nežádoucí účinky adjuvantní hormonální léčby jsou v porovnání s adjuvantní chemoterapií poměrně malé a jsou velmi dobře snášeny, což jde ruku v ruce s velmi dobrou kvalitou života. U premenopauzálních žen léčených adjuvantně analogy LHRH může být zachována fertilita.
  • Adjuvantní endokrinní terapii se u žen po menopauze s pozitivními HR jednoznačně dává přednost před eventuální chemoterapií. U premenopauzálních žen s časným karcinomem s pozitivními ER je hormonální léčba ekvivalentní léčbě chemické.
  • Hormonální léčba snižuje incidenci karcinomu v kontralaterálním prsu.
  • Hormonální léčba podávaná po chirurgické léčbě DCIS (ductal carcinoma in situ) snižuje výskyt lokálních recidiv.
  • U starých žen (ER+), u nichž není možné provést odstranění primárního nádoru, může endokrinní terapie vést k uspokojivé dlouhodobé lokální regresi nádoru.

    #IMG_SHOW,Suppl2005_004,400,center#

    Tamoxifen v adjuvantní léčbě časného karcinomu prsu postmenopauzálních žen

    Celosvětově onemocní každoročně karcinomem prsu na milion žen. Přibližně 60–80 % těchto nádorů vykazuje pozitivitu pro HR, tj. ER a/nebo PgR. Takové pacientky se tudíž považují za ty, které odpovídají na endokrinní léčbu. [18] U žen s časným karcinomem prsu, které jsou po menopauze a mají pozitivní HR, je hlavní léčebnou adjuvantní strategií, následující ihned po lokální léčbě, systémová endokrinní terapie. Jelikož incidence karcinomu mléčné žlázy stoupá s věkem, většina nových případů této choroby se diagnostikuje v postmenopauze. U nádorů žen postklimakterického věku je exprese ER podstatně vyšší než u žen před klimakteriem. [15,18,51] Standardní adjuvantní endokrinní terapií je u těchto žen tamoxifen podávaný v dávce 20 mg denně po dobu pěti let. Tamoxifen je dosud celosvětově nejvíce předepisovaným protinádorovým lékem.

    #IMG_SHOW,Suppl2005_005,400,center#

    Výhody a nevýhody tamoxifenu

    Antiestrogenní aktivita tamoxifenu probíhá kompeticí s estrogenem na vazebném místě ER. Vazba s nízkou afinitou ve srovnání s estrogeny způsobuje sníženou transkripci estrogen-responsivních genů, které jsou zapojeny do vývoje a růstu karcinomu prsu (tabulka 3). V některých tkáních, počítaje v to karcinom mléčné žlázy, působí tamoxifen jako estrogenový antagonista. V jiných tkáních má účinek agonisty, který ale může být prospěšný: v krvi snižuje koncentraci cholesterolu, v kostech nabízí ochranu proti osteoporóze. Tamoxifen má také estrogenní účinek na dělohu, což vede ke zvýšenému riziku vývoje karcinomu endometria u žen, které jsou dlouhodobě léčeny tamoxifenem. Nádory mohou také vyvinout rezistenci na tamoxifen mechanismem, který není dosud zcela objasněn. Tato skutečnost otevírá prostor pro pokračování v hormonální terapii i po vývoji rezistence na tamoxifen jiným hormonálním přípravkem, resp. pro hledání jiného rovnocenného přípravku bez vývoje rezistence.

    #IMG_SHOW,Suppl2005_006,400,center#

    Použití tamoxifenu v adjuvantní léčbě má řadu předností. Jsou jimi:

       
    • výrazné snížení rizika recidivy a mortality  
    •  
    • redukce kostní demineralizace  
    •  
    • snížení rizika postižení kontralaterálního prsu

    Na druhé straně tamoxifen není dokonalý přípravek, nelze přehlédnout závažné vedlejší nežádoucí projevy (tabulka 4).

    Studie s tamoxifenem

    Již před takřka 20 lety (1988) autoři sdružení v EBSTCG (Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group) zjistili, že u časného karcinomu prsu zůstávají ženy po chirurgické resekci v riziku relapsu a smrti. V roce 1996 zpracovali Saphner a jeho spolupracovníci materiál ze sedmi klinických studií prováděných na půdě ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group). Po zpracování údajů od 3 585 pacientek zjistili, že riziko relapsu je největší 1 až 2 roky po primární chirurgické léčbě. Jak bylo možno očekávat, riziko bylo nejvyšší u žen, jejichž nádor byl větší než 3 cm v průměru, a u žen s více než čtyřmi postiženými axilárními uzlinami. Po dvou letech se riziko snižuje pomalu až do pěti let od primární léčby. Od pátého do desátého roku je riziko asi třetinové (tj. více než 4 %) a zůstává konstantní. V prvních třech letech je riziko signifikantně vyšší u žen s negativními ER. Po 5 letech zůstává však vyšší riziko u žen s pozitivitou ER. Ačkoliv příčina „přesmyknutí“ rizika (cross-over) není známa, je jisté, že ženy s tumory ER-pozitivními růstávají v riziku rekurence po pětileté adjuvanci tamoxifenem a riziko zůstává konstantní nejméně 10 let po chirurgické primoléčbě. Toto pozorování potvrdila retrospektivní analýza provedená u pacientek s časným karcinomem prsu léčených standardně tamoxifenem v adjuvanci. [24] Riziko rekurence přetrvává i po více než deseti letech po skončení standardní léčby. Pro klinické stadium II činí pro 10 a 15 let od diagnózy 13 % a 21 %. Vyšší je u pacientek s pozitivitou ER a/nebo PgR než u pacientek s negativními HR, a to nezávisle na stavu regionálních uzlin.

    #IMG_SHOW,Suppl2005_007,400,center#

    V roce 1998 EBCTCG shromáždila údaje z 55 klinických studií týkajících se adjuvantní léčby tamoxifenem u pacientek po menopauze s nepokročilou chorobou. Po zpracování údajů u 36 689 pacientek autoři zjistili významné snížení rizika rekurencí a mortality u pacientek užívajících tamoxifen pět let. U krátkodobějšího užívání byly výsledky podstatně horší. Snížení rizika rekurence a úmrtí u pacientek s pozitivními HR bylo úměrné délce užívání tamoxifenu (tabulka 5). Z těchto poznatků vyšlo doporučení ke standardní pětileté adjuvanci tamoxifenem. V jiné významné studii NSABP (National Surgical Adjuvant Breast Bowel Project) B 14 byly po pěti letech užívání tamoxifenu pacientky znovu randomizovány, a to do větve, v níž byl nadále podáván tamoxifen, a větve placeba. Ve větvi s endokrinní léčbou došlo k signifikantnímu zkrácení beznádorového intervalu po 4 a 7 letech. [15,16] Toto snížení účinnosti tamoxifenu po užívání nad 5 let se vysvětluje získanou rezistencí na tento lék a možná i tamoxifenem indukovanou hypersenzitivitou nádorových buněk na extrémně nízké hladiny estrogenů. Dlouhodobá léčba tamoxifenem znamená zvýšené riziko tromboembolických příhod a zvýšené riziko vzniku karcinomu endometria.

    #IMG_SHOW,Suppl2005_008,400,center#

    Chronické riziko rekurencí je patrné zejména u pacientek s nepostiženými uzlinami, které byly zařazeny do větve s placebem. U těchto nemocných přetrvávalo riziko relapsu ještě po 15 letech. [17]

    Údaje z těchto dvou velkých studií jasně prokázaly, že riziko u nepokročilého karcinomu u žen po menopauze přetrvává i po pěti letech adjuvantní léčby tamoxifenem a že užívání antiestrogenní léčby u žen s pozitivitou ER toto riziko signifikantně snižuje.

    Pro častý výskyt rezistence na tamoxifen, pro snížení účinnosti této léčby po pěti letech užívání a pro nežádoucí vedlejší účinky tamoxifenu se hledala jiná alternativní hormonální léčba. Vše svědčí pro to, že byla nalezena velmi účinná terapie na bázi inhibitorů aromatáz.

    Inhibitory aromatáz a jejich použití v adjuvanci

    Charakteristika inhibitorů aromatáz

    V období menopauzy ustává vaječníková produkce estrogenů, dochází k poklesu jejich koncentrace a hlavním zdrojem estrogenů je proces aromatizace. Působení inhibitorů aromatáz (IA) se děje cestou inhibice konverze androgenů na estrogeny. U postmenopauzálních žen jsou zdrojem estrogenů androgeny produkované v nadledvinách a konvertované na estrogeny v periferních tkáních, zvláště v tukové tkáni. IA působí selektivní inhibici aromatáz, jež vede k supresi estrogenů. Existují dva druhy inhibitorů aromatáz:

    Steroidní inaktivátory (formestan, exemestan) soutěží s endogenními substráty androstendionem a testosteronem o aktivní místo enzymů, kde fungují jako falešné substráty. Jsou metabolizovány na intermediární produkty, které se vážou na aktivní místa a způsobují ireverzibilní inhibici enzymů.

    Nesteroidní inhibitory (letrozol, anastrozol, vorozol) rovněž kompetují s endogenními substráty o přístup na aktivní místa. Prvním léčivem této řady byl aminoglutethimid, uvedený do praxe v roce 1960. Působí neúplnou supresi cirkulujících estrogenů a je neselektivní v inhibici syntézy mineralokortikoidů a glukokortikoidů. Dnes je již prakticky zapomenut pro svůj nízký účinek a časté nežádoucí projevy.

    Druhá generace IA se používá velmi zřídka pro nepohodlnou formu podání nebo nežádoucí účinky. Třetí generace IA představuje látky vysoce selektivní v inhibici enzymu aromatázy a vysoce účinné, způsobující téměř kompletní supresi enzymatické aktivity in vivo. Nesteroidní inhibitory také kompetují s endogenními substráty o přístup na aktivní místa. Současné studie prokázaly, že IA výrazně zlepšily ve srovnání s tamoxifenem pětileté přežití.

    V současné době používaná třetí generace IA, letrozol, anastrozol a exemestan, byla poprvé použita u metastatického karcinomu prsu. Pět velkých multicentrických randomizovaných kontrolovaných studií prokázalo přednost IA před standardní léčbou megestrol acetátem u velmi pokročilého onemocnění. Všechny tři IA se staly uznávanou léčbou druhé řady u postmenopauzálních žen s pokročilou chorobou tam, kde selhal tamoxifen. Posléze se prokázala jejich vyšší účinnost i v první řadě oproti tamoxifenu u pokročilého karcinomu prsu.

    #IMG_SHOW,Suppl2005_009,400,center#

    Studie s inhibitory aromatáz v adjuvanci časného karcinomu prsu u postmenopauzálních žen

    Studie s adjuvantním podání IA jsou uspořádány trojím způsobem (obrázek 4):

       
    • Kladou   si za cíl přímé srovnání tamoxifenu s jednotlivými IA, a to s   anastrozolem (ATAC), letrozolem (BIG 1-98) nebo exemestanem (TEAM).
    •  
    • Další skupina studií se zabývá sekvenčním   podáním IA po dvou- až tříletém užívání tamoxifenu oproti samotnému   tamoxifenu (IES, ARNO, ITA, BIG 1-98).
    •  
    • Poslední skupina studií je věnována prodloužené   adjuvanci s podáním IA po pětiletém užívání tamoxifenu (MA-17, NSABP-B33).

    #IMG_SHOW,Suppl2005_010,400,center#

    Přímé srovnání IA s tamoxifenem

    Studie ATAC

    Prvním IA zkoumaným v adjuvantním podání byl anastrozol. Do studie ATAC (Arimidex, Tamoxifen, Alone or in Combination) vstoupilo 9 366 žen s časným karcinomem prsu, které byly po chirurgické léčbě randomizovány do tří větví na dobu 5 let – k léčbě anastrozolem, tamoxifenem, nebo kombinací obou. Kombinace anastrozolu s tamoxifenem nebyla lepší než samotný tamoxifen, proto bylo její podávání záhy ukončeno. Výsledky sledování po 47 a posléze po 68 měsících (ATAC 2002, 2003, 2005) vykázaly ve větvi s anastrozolem (3 125 žen) oproti tamoxifenu (3 116 žen) signifikantně delší období bez nádoru (DFS – disease free survival), signifikantně delší období do rekurence u nemocných s pozitivními hormonálními HR a signifikantně nižší výskyt karcinomu v kontralaterálním prsu (tabulky 6 a 7). Byla provedena první analýza celkového přežití, které je poněkud lepší ve větvi s anastrozolem, rozdíl však není statisticky významný. Významná byla analýza vedlejších nežádoucích účinků za 68 měsíců. V toxicitě nebyly zjištěny velké rozdíly, ale podíl hysterektomií byl ve větvi s tamoxifenem vyšší (5,1 % vs 1,3 %; p < 0,0001 – tabulka 8).

    #IMG_SHOW,Suppl2005_011,400,center#

    Výsledky po 68 měsících sledování potvrzují přínos podání anastrozolu v adjuvanci u postmenopauzálních žen s pozitivními HR. Do celkového přežití se začíná promítat výrazné zlepšení DFS. Snížil se výskyt kontralaterálního postižení. DFS se zlepšilo o 13 % (17 % pro HR+), doba do recidivy se prodloužila o 21 % (26 % pro HR+). Tato významná průkopnická studie je dalším potvrzením převahy anastrozolu nad tamoxifenem. Autoři se domnívají, že časem bude zaznamenáno i prodloužení celkové doby přežití. [25] Kvalita života nebyla horší ve větvi s anastrozolem. [13,14] Po konečném zpracování výsledků schválil Úřad pro potraviny a léčiva (FDA – Food and Drug Administration) v USA anastrozol do první linie adjuvantní léčby časného karcinomu prsu u žen po menopauze s pozitivními HR.

    Studie BIG 1-98

    Na konferenci v Saint Gallen v roce 2005 autoři uvedli první analýzu studie BIG 1-98. [48] Tato studie má 4 větve:

       
    • 5 let tamoxifen: 2 459 pacientů;  
    •  
    • 5 let letrozol: 2 463 pacientů;  
    •  
    • 2 roky tamoxifen, následovaný po další 3 roky letrozolem: 1 548 pacientů;  
    •  
    • 2 roky letrozol, následovaný po další 3 roky tamoxifenem: 1 540 pacientů.

    Primárním záměrem studie bylo zhodnotit DFS, sekundárním OS (overall survival – celková doba přežití) a bezpečnost podání letrozolu.

    V uvedené analýze byl zatím zveřejněn rozbor srovnání letrozolu s tamoxifenem (větev A a B). Při mediánu sledování 25,8 měsíce adjuvantní podání letrozolu významně prodloužilo DFS ve srovnání s tamoxifenem (2,6 % za 5 let, p = 0,003). Výskyt kontralaterálního nádoru byl ve skupině s letrozolem nižší o 43 %. Pacienti s pozitivními uzlinami léčení letrozolem měli výrazně delší DFS. Bez většího přínosu byla léčba ve skupině žen s negativními uzlinami. Celkové přežití nebylo mezi oběmi sledovanými soubory rozdílné, ale pro nemocné s letrozolem se zjistilo snížení rizika úmrtí o 14 %.

    Nežádoucí vedlejší projevy byly charakteristické pro IA. Nemocné s letrozolem měly méně vaginálních problémů, méně tromboembolických komplikací, ale více kostních fraktur než pacientky léčené tamoxifenem, což je podobné i pro ostatní IA. Pro letrozol se zjišťuje trend směrem k menšímu počtu endometriálních událostí. Rozdíly byly zaznamenány v počtu cerebrovaskulárních a kardiálních úmrtí, které jsou častější u nemocných léčených letrozolem. Hypercholesterolemie se vyskytla častěji během léčby letrozolem než při podávání tamoxifenu (43,6 % vs 19,2 %).

    První výsledky ukazují, že v případě časného karcinomu prsu u žen po menopauze s pozitivitou HR letrozol snižuje riziko recidivy o 19 % (p = 0,003) a riziko vývoje vzdálených metastáz o 27 % (p = 0,0012). Na základě těchto výsledků se očekává registrace letrozolu v indikaci časného adjuvantního podání v polovině roku 2006.

    Pro zodpovězení otázky, zda by měl být letrozol použit jako léčba iniciální, nebo sekvenční, je třeba delšího sledování. Podání letrozolu je spojeno se zvýšeným rizikem kostních fraktur, ale zmenšeným výskytem venózních tromboembolických příhod. Letrozol výrazně prodlužuje DFS ve srovnání s tamoxifenem.

    #IMG_SHOW,Suppl2005_012,400,center#

    Studie TEAM

    Výsledky studie TEAM, která srovnává pětileté adjuvantní užívání tamoxifenu oproti exemestanu při časném karcinomu prsu u žen po menopauze, se očekávají s napětím. První výsledky zřejmě svědčí pro exemestan. Oficiální výsledky nebyly dosud zveřejněny. [38] Byla publikována podstudie věnovaná profilu lipidů. Z dostupných předběžných výsledků vyplývá, že exemestan nesignifikantně zvyšuje nízkomolekulární lipoproteiny a má příznivý vliv na plazmatickou koncentraci triglyceridů. Dále má stabilizující vliv na hodnoty plazmatického cholesterolu. [30]

    Sekvenční podání tamoxifenu a IA

    Studie IES

    Ve studii IES (Intergroup Exemestane Study) se porovnávají dvě větve adjuvantní hormonální léčby u 4 742 žen po menopauze s nepokročilým karcinomem prsu. Po 2–3 letech užívání tamoxifenu se ženy opět podrobily randomizaci. Část z nich (2 380) pokračovala v léčbě tamoxifenem do celkové doby pěti let a druhá část (2 362) užívala po stejnou dobu exemestan. [8] Hodnocení po 37 měsících od randomizace vykázalo signifikantní prodloužení přežití bez nádoru (DFS), a to 91,5 % ve větvi s exemestanem oproti 86,8 % ve větvi s tamoxifenem (p < 0,0001). Signifikantní rozdíly ve prospěch exemestanu byly kromě významného rozdílu v délce bezpříznakového období zaznamenány i v délce období do výskytu kontralaterálního karcinomu a v incidenci kontralaterálních karcinomů. Ve větvi s exemestanem došlo ke snížení rizika rekurencí o 32 %. U žen, které užívaly exemestan, byla nižší incidence trombembolických příhod a gynekologických symptomů. Naopak se v této větvi vyskytlo více muskuloskeletálních příhod a více průjmů (tabulka 9). Je třeba zdůraznit, že přínos převedení léčby na exemestan je stejný ve všech podskupinách, nehledě na stav HR, počet postižených regionárních uzlin, historii předchozí substituční léčby či předchozí chemoterapii. Uvedené výsledky jasně demonstrují vysoce přínosnou roli exemestanu podávaného po 2–3leté iniciální adjuvanci tamoxifenem. [33]

    Během studie IES probíhala podstudie, která se týkala kvality života účastnic. Předběžné výsledky prokazují, že zvýšená účinnost exemestanu nebyla v žádném případě vykoupena horší kvalitou života. Ta byla v obou větvích srovnatelná. [13,14]

    Studie ITA

    Interim analýza této početně nevelké studie ITA (Italian Tamoxifen Arimidex Trial) zazněla na symposiu v San Antoniu. [4,5] Studie se zúčastnilo 426 postmenopauzálních žen s pozitivními HR a postiženými regionárními uzlinami. Všechny ženy se léčily 2–3 roky tamoxifenem a po následné randomizaci jedna část pokračovala nadále v téže terapii do 5 let a druhá část dostávala anastrozol do celkové doby 5 let. Po době pozorování s mediánem 24 měsíců bylo zaznamenáno 26 nepříznivých událostí u skupiny léčené samotným tamoxifenem a 10 příhod u žen s anastrozolem užívaným po tamoxifenu. Výskyt lokoregionálních recidiv a vzdálených metastáz byl signifikantně nižší u sekvenční kombinace. V téže větvi byl vyšší DFS. Údaje získané z uvedené studie ukazují příznivé působení anastrozolu podaného po tamoxifenu. Skutečnost, že údaje pocházejí z poměrně málo početného souboru pacientek, však nedovoluje činit striktní závěry.

    Studie ARNO 95/ABCSG 8

    Charakter studie je velice podobný ITA, tj. tamoxifen podávaný po 5 let v jedné studijní větvi oproti dvouletému užívání tamoxifenu následovanému podáním anastrozolu do pěti let ve druhé větvi. [26,29] Výsledky této německé studie vykazují vysoce signifikantní zlepšení DFS ve větvi s anastrozolem, a to po 28měsíčním sledování. Oproti málo početné studii ITA, do studie ARNO zařadili autoři 3 224 pacientek.

    Studie BIG 1-98

    Třetí a čtvrtá větev této studie (viz výše) zkoumá sekvenční podání tamoxifenu následovaného letrozolem oproti letrozolu následovanému tamoxifenem. Podrobné zpracování této části studie se očekává v roce 2008.

    Prodloužená adjuvance

    Studie MA-17

    Kanadská studie MA-17, která probíhala především na půdě NCIC (National Cancer Institute of Canada), si kladla za cíl zjistit, zda je možné snížit riziko rekurencí choroby u žen, které ukončily standardní pětiletou adjuvantní léčbu tamoxifenem. [21-23,34,50] Do dvojitě zaslepené placebem kontrolované studie vstoupilo 5 157 žen po menopauze, u nichž byla ukončena standardní adjuvantní léčba tamoxifenem trvající 4,5–6 let. Ženy byly randomizovány do dvou větví. Část dostávala po dalších 5 let letrozol a druhá část užívala placebo. První interim analýza byla provedena po mediánu sledování 2,4 roku. Došlo k signifikantnímu prodloužení DFS (tabulka 10), snížení incidence rekurencí a snížení incidence vzniku kontralaterálního tumoru ve větvi s letrozolem oproti placebu. U všech nemocných se snížila četnost všech rekurencí o 41 % (lokoregionálních o 45 %, vzdálených o 39 %) a o 39 % poklesl výskyt dalšího kontralaterálního primárního nádoru. Celkové přežití je lepší (na pomezí významnosti) ve větvi s letrozolem (p = 0,30), ale je signifikantně lepší (p = 0,004) v téže větvi u žen s postiženými uzlinami. [43]

    #IMG_SHOW,Suppl2005_013,400,center#

    Letrozol byl velmi dobře snášen. Většina nežádoucích účinků byla nízké nebo střední závažnosti (stupně 1 nebo 2). Letrozol měl signifikantně příznivější profil nežádoucích účinků, pokud se týče gynekologického krvácení, a signifikantně horší ve vztahu k návalům a muskuloskeletálním změnám (tabulka 11). Přesto, že ve větvi s letrozolem byla zjištěna vyšší četnost osteoporózy (8 % oproti 6 % u placeba, p = 0,003), výskyt fraktur byl v obou větvích podobný. [22,23] Předběžné údaje týkající se kvality života byly nad očekávání příznivé. Byly sice pozorovány známky související s estrogenní deprivací ve větvi s letrozolem, nebyly však klinicky významné. [50] Autoři studie plánují další randomizaci větve s letrozolem opět do dvou větví. V jedné bude pokračovat léčba letrozolem po dalších pět letech, ve druhé bude podáváno placebo.

    Studie NSABP-B33

    Studie má podobné uspořádání jako studie MA-17. Zkoumaným lékem je v tomto případě exemestan, který se podává po dobu 2–3 let po ukončené standardní adjuvanci tamoxifenem. Výsledky studie zatím nejsou známé.

    Studie ABCSG-6a

    Autoři této studie, která vznikla na půdě Austrian Breast and Colorectal Cancer Study Group, zařadili původně 990 žen po menopauze s nepokročilým karcinomem prsu s pozitivními HR do dvou větví (studie ABCSG-6). V první větvi pacientky užívaly po 2 roky tamoxifen v kombinaci s aminoglutethimidem a poté další 3 roky tamoxifen samotný. Ve druhé větvi ženy užívaly tamoxifen po dobu 5 let. Nebyly zjištěny signifikantní rozdíly mezi oběma větvemi.

    Po ukončení uvedené studie byly tytéž ženy (n = 856) dále randomizovány (studie ABCSG-6a). Část žen dostávala anastrozol v prodloužené adjuvanci po další 3 roky, druhá část pacientek užívala placebo. Výsledky byly signifikantně lepší ve skupině s prodlouženou adjuvancí s anastrozolem. Odrazilo se to zejména ve sníženém riziku rekurencí, a to jak lokálních, tak vzdálených. Rovněž riziko vzniku karcinomu v kontralaterálním prsu je významně menší. Tato studie dokládá, že ženy po menopauze, které ukončily pětiletou adjuvanci s tamoxifenem, ať již v kombinaci s aminoglutethimidem, nebo bez něho, mají nesporný užitek z prodloužené adjuvantní léčby anastrozolem.

    Jaká je optimální adjuvantní hormonální léčba postmenopauzálních žen?

    Výhody inhibitorů aromatáz jasně vyplynuly z výsledků výše uvedených studií. Tamoxifen jako smíšený estrogenový agonista i antagonista blokuje estrogeny natolik, že snižuje riziko rekurencí karcinomu prsu, ale naproti tomu zvyšuje riziko karcinomu endometria. Nežádoucí účinky (zde již pojednávané) mohou převážit nad jeho výhodami. Bylo ostatně potvrzeno, že užívání tamoxifenu jako iniciální adjuvantní léčby nemá přesáhnout 5 let.

    Naproti tomu inhibitory aromatáz zabraňují aromatizaci, a tím blokují přeměnu androstendionu a testosteronu na estrogeny. Velmi účinně tak snižují hodnoty cirkulujících estrogenů, a to účinněji než tamoxifen. Agonistické vlastnosti tamoxifenu odpadají a tím je podstatně sníženo riziko karcinomu endometria a ostatních gynekologických symptomů. Estrogenní deprivace je vlastně cenou za vyšší účinnost IA. Ztráta estrogenů a nepřítomnost agonistických vlastností tamoxifenu vede k vyšší incidenci osteoporózy a fraktur. [42]

    #IMG_SHOW,Suppl2005_014,400,center#

    V rámci studií MA-17 a IES stále probíhají prolongované substudie, které by měly zjistit účinek letrozolu a exemestanu na kostní denzitu v dlouhodobém sledování. Výsledky obou substudií se očekávají v dohledné době.

    Úplnou analýzu a zvážení rizik a výhod léčby inhibitory aromatáz nelze provést bez dokonalé znalosti výskytu pozdních nežádoucích účinků. Vzhledem ke krátké době sledování však zatím tyto znalosti chybí. I přesto lze očekávat, že jak většina kliniků, tak většina pacientek samotných bude upřednostňovat IA, a to zejména pro signifikantní snížení rizika recidiv karcinomu a dalších parametrů příznivě se odrážejících na dlouhodobém průběhu choroby. V současnosti je v této souvislosti vyvíjen velký tlak na používání antiosteoporotických látek, jako jsou bisfosfonáty. Připravuje se (nebo začíná probíhat) řada studií právě s těmito léky. Někteří autoři doporučují podávat preventivně zolendronát po 6 měsíců. Brufski a spol. předložili studii sledování kostní denzity u 600 žen léčených letrozolem ihned nebo odloženě. Předběžné údaje ukázaly vzestup kostní denzity u pacientek léčených zolendronátem a pokles u žen, které zolendronát nedostávaly. [6]

    Optimální sekvence IA a tamoxifenu v adjuvantním podání je v současnosti otázkou, kterou nelze jednoznačně zodpovědět. Má se léčba zahájit tamoxifenem a pak pokračovat sekvenčně některým z IA do celkové doby 5 let, a nebo se má pokračovat až v prodloužené adjuvanci? Nebo je lépe zahájit léčbu inhibitorem aromatáz?

    Všechny tři IA třetí generace byly ve všech studiích signifikantně účinnější než tamoxifen nebo placebo. Údaje z provedených studií ukazují, že mohou být důležité klinické rozdíly mezi letrozolem, anastrozolem a exemestanem, pokud se týče jiných dalších (nejen protinádorových) účinků a snášenlivosti léčby. [28] Znamená to, že údaje získané o kterémkoliv z IA nelze mechanicky přenášet na žádný jiný IA. V současnosti je možno určitý IA doporučit pro určitou specifickou strategii vyzkoušenou v příslušné studii. Při rozhodování o léčbě je třeba vzít v úvahu předpokládaný příznivý vliv na další rozvoj choroby založený na poznatcích studií ATAC, IES, MA-17, NSABP-14 [3,8,22,23,53] a dalších. Skutečně optimální hormonální sekvence v adjuvantním podání je nejdůležitější otázkou, kterou je nutné co nejdříve zodpovědět. Údaje ze studie ATAC ukazují, že anastrozol může tamoxifen v adjuvanci následující po operační léčbě plně nahradit. Údaje ze studií ITA a IES svědčí pro sekvenční kombinaci tamoxifenu a IA, přičemž tamoxifen podávaný po dobu 2–3 let je nahrazen inhibitorem, který doplní pětiletý interval. Údaje získané ve studii MA-17 potvrdily, že adjuvantní hormonální léčba by neměla skončit po pěti letech podávání tamoxifenu, ale měla by pokračovat s letrozolem dále, neboť letrozol prokázal prodloužení celkového přežití u pacientek se zasaženými uzlinami.

    Do dnešního dne žádná studie neprokázala a nedoložila, který z uvedených postupů je ten nejlepší. Studie BIG 1-98 se čtyřmi větvemi by mohla pomoci vnést jasno do těchto problémů. První výsledky z prvních dvou větví, jak již bylo řečeno, byly publikovány v Saint Gallen v roce 2005, na výsledky ze třetí a čtvrté větve se zatím čeká. V této studii jako v dosud jediné je iniciální léčba IA (v tomto případě letrozolem) přesmyknuta po 3 letech na tamoxifen.

    Ukončené tři studie (ATAC, IES, MA-17) adjuvantní léčby časného karcinomu prsu u žen po menopauze dávají koncizní informace, které mohou klinikovi pomoci při rozhodování u těchto žen s pozitivními HR, a to ve třech situacích:

       
    • u žen s nově diagnostikovaným nepokročilým karcinomem;  
    •  
    • u žen, které již adjuvantně užívají tamoxifen 2–3 roky;  
    •  
    • u žen, které ukončují standardní pětiletou léčbu tamoxifenem. [1]

    Otázka iniciální adjuvantní léčby, sekvenční léčby a trvání adjuvance vyvolává bouřlivé diskuse mezi odborníky. Pro iniciální podání hovoří skutečnost, že nejvíce recidiv karcinomu prsu se zjišťuje během prvních dvou až tří let po operaci. Maximální výskyt recidiv je mezi 18. a 20. měsícem. Z hlediska účinnosti a toxicity je tedy zřejmé, že použití IA je účelnou alternativou k tamoxifenu po primární chirurgické léčbě u žen po menopauze s pozitivitou HR. Podávání IA je léčbou volby jako iniciální způsob pro ženu po menopauze s jakoukoliv kontraindikací tamoxifenu. Pro ženy, které nemají kontraindikace tamoxifenu, zůstává nejasné, zda iniciální podání IA je lepší, srovnatelné, nebo horší než plánované překřížení z tamoxifenu na IA.

    Je léčba IA indikována pro všechny pacientky?

    Je nějaká specifická skupina pacientek, jež by měly dostávat IA jako iniciální léčbu? Pacientky, u kterých došlo k vývoji invazivního karcinomu prsu během doby, kdy dostávaly substituční léčbu, by měly dále dostávat IA (ASCO Technology Panel). Dále je známo, že ženy s pozitivními ER a negativními PgR mohou mít z iniciální terapie větší prospěch. Je proto rozumné zvažovat podání IA u nemocných po menopauze s expresí ER, nikoliv PgR. V roce 1992 se zjistilo, že přítomnost HER2-neu v buňkách karcinomu prsu může mít vliv na rezistenci na tamoxifen. Několik studií s pokročilým karcinomem mléčné žlázy předvedlo rozporné výsledky o tom, zda nádory HER2-neu pozitivní jsou skutečně rezistentní na tamoxifen. Nicméně je třeba vzít v úvahu i tuto skutečnost.

    Při aplikaci IA je třeba počítat s vyšším počtem kardiovaskulárních příhod než při léčbě tamoxifenem. To bylo prokázáno ve všech studiích s IA, a to oproti tamoxifenu i oproti placebu. Účinek na profil lipidů a vliv na srdce bude třeba dále sledovat. [49]

    Názory na optimální zařazení IA do léčby žen po menopauze s pozitivitou HR se postupně tříbí. Nejrůznější doporučení nejsou striktní a v budoucnu se budou jistě modifikovat podle výsledků dalších studií. [20,31,52] Rámcově lze uvést, že základní výpovědi různých autorů mají shodné rysy. Optimální strategie adjuvantní hormonální léčby závisí na biologickém chování nádoru. Velké naděje pro vytipování určité skupiny nemocných vhodných pro určitý způsob léčby se vkládají do techniky mikroarrayí. Má se za to, že pacientky s pozitivním ER i PgR a negativním HER2-neu jsou nejvhodnějšími kandidátkami pro léčbu tamoxifenem s překřížením na IA, ženy s pozitivním ER, negativním PgR a pozitivním HER2-neu jsou indikovány k iniciální léčbě IA, stejně jako ženy s přítomností rizikových faktorů v nádoru. [7,19,36,37,45] Jednoduchá doporučení, která vyšla s ASCO 2005 a z ASCO Technology Assesment, znějí takto:

       
    • Inhibitory aromatáz jsou vhodné jako iniciální adjuvantní léčba pro ženy s jakoukoliv kontraindikací tamoxifenu.  
    •  
    • Primární léčba IA je vhodná v adjuvanci u žen s nádory, které vykazují zvýšenou expresi HER2-neu.  
    •  
    • Veškerá   adjuvantní léčba (v případech jiných než 1 a 2) by měla obsahovat IA   pro výrazné snížení rizika recidiv, a to po 2–3letém užívání tamoxifenu   nebo po ukončené pětileté standardní léčbě tímto lékem. Doporučené   postupy NCCN pro rok 2005 uvádějí pro hormonální adjuvanci u žen po   menopauze všechny tyto možnosti.

    I přes uvedené rámcové indikace zůstává řada nezodpovězených otázek:

  • Jak a kdy optimálně použít IA?
  • Jak dlouho má být podáván tamoxifen, pokud byl podán jako iniciální léčba?
  • Jaká je dlouhodobá pozdní toxicita a rizika spojená s užíváním IA?
  • Jak dlouho by měl být IA podáván?
  • Existují určité podskupiny karcinomu prsu, které mají rozdílný prospěch z určité léčby? Jestliže ano, jak je identifikovat?
  • Otázka finanční úhrady (cena tamoxifenu vs cena IA) není nepodstatná.

    Na tyto otázky doufejme přinese odpověď již nedaleká budoucnost.

  • Literatura

       
    1. Arun B, Booser D, Buzdar AU, et al. The role of aromatase inhibitors in the treatment of breast carcinoma. Cancer 2004;22:15.  
    2.  
    3. ATAC   Trialists’Group: Results of the ATAC (arimidex, tamoxifen, alone or in   combination) Trial after completion of 5 years’ adjuvant treatment for   breast cancer. Lancet 2005;365,60–2.  
    4.  
    5. Baum M. Current status of aromatase inhibitors in the management of breast cancer and critique of the NCIC MA-17 trial. Cancer Control 2004;11:217–21.  
    6.  
    7. Boccardo   F, Rubagotti A, Amoroso D, et al. Anastrozol appears to be superior to   tamoxifen in women already receiving adjuvant tamoxifen treatment. Breast Cancer Res Treat 2003;82(Suppl 1):6–7.  
    8.  
    9. Boccardo   F, Rubagotti A, Puntoni M, et al. Switching to anastrozole versus   continued tamoxifen treatment of early breast cancer. Preliminary   results of the Italian Tamoxifen Anastrozol trial. J Clin Oncol 2005;23:5138–47.  
    10.  
    11. Brufski   A, Harker G, Beck T, et al. Zoledronic acid for prevention of cancer   treatment induced bone loss in postmenopausal women with early breast   cancer. Breast Cancer Res Treat 2004;88(Suppl 1):233 (Abstract 6038).  
    12.  
    13. Burstein   HJ, Puglia RS. Choosing the best adjuvant endocrine treatment strategy   for patients with postmenopausal breast cancer: A decision analysis.   ASCO 2005 Educational Book:40–44.
    14.  
    15. Coombes RC, Hall E, Snowdon CF,   et al. The Intergroup Exemestan Study: a randomized trial in   postmenopausal patients with early breast cancer who remain   disease-free two or three years of tamoxifen-updated survival analysis.   Breast Cancer Res Treat 2004;88(Suppl 1):7 (Abstract 3).  
    16.  
    17. Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group. Tamoxifen for early breast cancer an overview of the randomised trials. Lancet 1998;351:1451–67.  
    18.  
    19. Early   Breast Cancer Trialists’Collaborative Group. Effects of adjuvant   tamoxifen and of cytotoxic therapy on mortality in early breast cancer:   an overview of 61 randomized trials among 28896 women. N Engl J Med 1988;319:1681–92.  
    20.  
    21. Early   Breast Cancer Trialists’Collaborative Group. Systemic treatment of   early breast cancer by hormonal, cytotoxic, or immune therapy: 133   randomized trials involving 31000 recurrences and 24000 deaths among   75000 women. Lancet 1992;339:71–85.  
    22.  
    23. Early Breast Cancer Trialists’Collaborative Group. Tamoxifen for early breast cancer. an overview of the randomized trials. Lancet 1998;351:1451–67.  
    24.  
    25. Fallowfield   LJ, Price MH, Hall E, et al. Intergroup exemestane study: results of   the quality of life sub-protokol: 27th SABCS, 2004:8 (Abstract 4).
    26.  
    27. Fallowfield L, Cella D, Cuzick   J, et al. Quality of life of postmenopausal women in the arimidex,   tamoxifen, alone or in combination (ATAC) adjuvant breast cancer trial.   J Clin Oncol 2004;22:4261–71.  
    28.  
    29. Fisher   B, Dignam J, Bryant J, et al. Five versus more than five years of   tamoxifen therapy for breast cancer patients with negative lymph nodes   and estrogen receptor-positive tumors. J Natl Cancer Inst 1996;88:1529–42.  
    30.  
    31. Fisher   B, Dignam J, Bryant J, Wolmark N. Five versus more than five years of   tamoxifen for lymph node-negative breast cancer: update findings from   the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project B-14 randomized   trial. J Natl Cancer Inst 2001;93:684–90.  
    32.  
    33. Fisher   B, Jeong JH, Bryant J, et al. Treatment of lymp-node-negative,   estrogen-receptor-positive breast cancer: long-term findings from   National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project randomized clinical   trials. Lancet 2004;364:858–68.  
    34.  
    35. Fisher   B, Osborne CK, Margolese RG, Bloomer WD. Neoplasms of the breast. In:   Holland JF, Frei E III, Bast RC jr, Kufe D, Morton D, eds. Cancer   medicine. Baltimore: Williams & Wikins, 1997:2349–429.
    36.  
    37. Freedman OC, Verma S, Clemons MJ. Using aromatase inhibitors in the neoadjuvant setting: evolution or revolution? Cancer Treat Rev 2005;31:1–17.  
    38.  
    39. Goldhirsch   A, Wood WC, Gelber RD, et al. Meeting highlights: updated international   expert consensus on the primary therapy of early breast cancer. J Clin Oncol 2003;21:3357–65.  
    40.  
    41. Goss   PE, Ingle JN, Martino S, et al. A randomized trial of letrozole in   postmenopausal women after five years of tamoxifen therapy for   early-stage breast cancer. N Engl J Med 2003;349:1793–8.  
    42.  
    43. Goss PE, Strasser-Weippl K. Prevention strategies with aromatase inhibitors. Clin Cancer Res 2004;10(Suppl 1):372–9.  
    44.  
    45. Goss   PE. NCIC CTG MA-17-final analysis of updated data- -a   placebo-controlled trial of letrozole following tamoxifen as adjuvant   therapy in postmenopausal women with early stage breast cancer. Oral   presentation at Fortieth Annual Meeting of ASCO, 2004.
    46.  
    47. Hortobagyi GN, Kau SW, Buzdar   AU, et al. What is the prognosis of patients with operable breast   cancer (BC) five years after diagnosis? Proc Am Soc Clin Oncol 2004;23:23 (Abstract 585).  
    48.  
    49. Howell   A, on behalf of the ATAC Trialists Group. ATAC (Arimidex, Tamoxifen,   Alone or in combination) completed treatement analysis. Anastrozol   demonstrates superior efficacy and tolerability compared with   tamoxifen. Breast Cancer Res Treat 2004;88(Suppl 1):7 (Abstract 1).  
    50.  
    51. Jakesz   R, Kaufman M, Gnant M, et al. Benefits of switching postmenopausal   women with hormonsensitive early retast cancer to anastrozol after 2   years adjuvant tamoxifen: combined results from 3123 women entrolled in   the ABCSG Trial 8 and the ARNO 95 Trial. Breast Cancer Res Treat 2004; 88(Suppl 1):7 (Abstract 2).  
    52.  
    53. Jakesz   R, Samonigg H, Greil R, et al. Extended adjuvant treatment with   anastrozole: results from the Austrian Breast and Colorectal Cancer   Study Group Trial 6a (ABCSG-6a). ASCO Proceedings, 2005: Abstact 25.
    54.  
    55. Jänicke F. Are all aromatase inhibitors the same? A review of the current evidence. Breast 2004;13:510–8.  
    56.  
    57. Kaufmann   M, Jakesz R, Gnant M, et al. Benefits of switching postmenopausal women   with hormone-sensitive early cancer to anastrozole after 2 years   adjuvant tamoxifen: combined results from 3123 women entrolled in the   ABCSG Trial 8 and ARNO 95 Trial. Breast 2005;14(Suppl 1):81.  
    58.  
    59. Markopoulos   C, Polychromis A, Farfarelos C. The effect of exemestane (Aromazin®) on   the lipidemic profile of breast cancer patients: preliminary results of   the TEAM trial Greek sub-study. J Clin Oncol 2004;22(Suppl 14):76.  
    60.  
    61. Mauriac L, Smith I. Aromatase inhibitors in early breast cancer treatment. Semin Oncol 2003;30(Suppl 14):46–57.  
    62.  
    63. McGuire WL, Chamness GC, Fugua SA. Estrogen receptor variants in clinical breast cancer. Mol Endocrinol 1991;5:1571–77.  
    64.  
    65. Mouridsen HT. Exemestan following tamoxifen in postmenopausal women with primary breast cancer. J Clin Oncol 2004:22, 18:3833–4.  
    66.  
    67. Perez EA, Josse RG, Pritchard KI, et al. Effect of letrozol versus placebo on bone mineral density in women completing   5 years of adjuvant tamoxifen: NCIC CTG MA-17 B. Breast Cancer Res Treat 2004;88 (Suppl 1):36 (Abstract 404).  
    68.  
    69. Pritchard KL. Aromatase inhibitors in adjuvant therapy of breast cancer: before instead of, or beyond tamoxifen. J Clin Oncol 2005;23:4850–52.  
    70.  
    71. Pritchard KI. Adjuvant hormonal therapy for postmenopausal women: efficacy. ASCO 2005 Educational Book:22–26.  
    72.  
    73. Punglia   RS, Kuntz KM, Winer EP, et al. Optimizing adjuvant endocrine therapy in   postmenopausal women with early-stage breast cancer. A decision   analysis. J Clin Oncol 2005;23:964.  
    74.  
    75. Rea   D. Phase III randomized study of adjuvant exemestane versus adjuvant   tamoxifen in postmenopausal women with early breast cancer. Protocol   CRC-TU-TEAM. Available at http://www.cancer.gov/clinicaltrials.Accessed   2004, 14 January.
    76.  
    77. Rhodes A, Jasani B, Balaton J,   Miller KD. Immunohistochemical of ER and PR: correlation of standards   achieved on inhouse tumours with that achieved on external quality   assessment material in over 150 laboratories from 26 countries. J Clin Pathol 2000;53:292–301.  
    78.  
    79. Saphner T, Tormey DC, Gray R. Annual hazard rates of recurrence for breast cancer after primary therapy. J Clin Oncol 1996;14:2738–46.  
    80.  
    81. Saphner T, Tormey DC, Gray R. Anual hazard rates of breast cancer after primary therapy. J Clin Oncol 1996;14:2738–46.  
    82.  
    83. Shapiro CL. Aromatase inhibitors and bone loss: risks in perspective. J Clin Oncol 2005;23:4847–9.  
    84.  
    85. Schuster L. Letrozol more effective than tamoxifen agains   breast cancer recurence. Proc ASCO 2005: Abstract 4511.  
    86.  
    87. Smith IE, Thuerliman B. Adjuvant hormonal therapy for breast cancer: An evolving process. live web conference, January 27, 2005.  
    88.  
    89. Smith I. Adjuvant treatment for early breast cancer. Annals Oncol 2005;16(Suppl 2):182–7.  
    90.  
    91. The   ATAC Trialists Group. Anastrozole alone or in combination with   tamoxifen versus tamoxifen alone for adjuvant treatment of   postmenopausal women with early breast cancer: first results ot the   ATAC randomized trial. Lancet 2002;359:2131–9.  
    92.  
    93. The   ATAC Trialists Group. Anastrozole alone or in combination with   tamoxifen versus tamoxifen alone for adjuvant treatment of   postmenopausal women with early-stage breast cancer: Cancer 2003;98:1802–10.  
    94.  
    95. Thürlimann   B. On behalf of the BIG 1-98 Collaborative Group, Letrozole versus   Tamoxifen as adjuvant endocrine therapy for postmenopausal women with   receptor-positive breast cancer. BIG 1-98: A prospective randomised   double-blind phase III study. Breast 2005;14:(Suppl 1):4.  
    96.  
    97. Wasan   KM, Goss PE, Pritchard PH, et al. The influence of letrozol on serum   lipid concentration in postmenopausal women with primary breast cancer   who have completed 5 years of adjuvant tamoxifen. Annals Oncol 2005;10:15.  
    98.  
    99. Whelan   T, Goss P, Ingle J, et al. Assessment of quality of life (QOL) in   MA-17, a randomized placebo-controlled trial of letrozole in   postmenopausal women following five years of tamoxifen. Proc Am Soc Clin Oncol 2004;23:6 (Abstract 517).  
    100.  
    101. Winer   EP, Morrow M, Osborne CK, Harris JR. Malignant tumors of the breast.   In: DeVita VT Jr, Hellman S, Rosenberg SA, eds. Cancer: principles and   practice of oncology. Philadelphia: Lippincott Williams & Wikins,   2001:1651–717.
    102.  
    103. Winer EP, Hudis C, Burstein HJ,   et al. American Society of Clinical Oncology technology assessmet   working group update: use of aromatase inhibitors in the adjuvant   setting. J Clin Oncol 2003;21:2597–9.  
    104.  
    105. Winer   EP, Hudis C, Burstein HJ, et al. American Society of Clinical Oncology   Technology Assessment on the use of aromatase inhibitors as adjuvant   therapy for postmenopausal women with hormone receptor-positive breast   cancer: status report 2004. J Clin Oncol 2005;23:619–29.  

    Celý článek je dostupný jen pro předplatitele časopisu


    Přihlášení

     

    Předplatné

    Více o předplatném

     
     
     
    Jste odborný pracovník ve zdravotnictví?
    Jsem odborníkem ve smyslu §2a Zákona č. 40/1995 Sb., o regulaci reklamy, ve znění pozdějších předpisů, čili jsem osobou oprávněnou předepisovat léčivé přípravky nebo osobou vydávat léčivé přípravky.

    Potvrzuji, že jsem se seznámil/a s definicí odborník
    dle zákona č. 40/1995 Sb.
    Potvrzuji, že jsem se seznámil/a s riziky, jimž se jiná osoba než odborník vystavuje, vstoupí-li na stránky určené pro odborníky