Chemoterapie kolorektálního karcinomu

Supplementum: 1 / 2005 (Obsah)
Rubrika: Farmakoterapeutické postupy
Obor: Onkologie
Autoři: Doc. MUDr. Jindřich Fínek, Ph.D.
MUDr. Luboš Holubec jr., Ph.D.
MUDr. Lucie Elgrová
Autoři - působiště: Onkologické a radioterapeutické oddělení FN, Plzeň

Souhrn

Ačkoliv se u 75 % nemocných s kolorektálním karcinomem podaří nádor radikálně odstranit, stále umírá polovina nemocných na vzdálenou generalizaci onemocnění. Úkolem adjuvantní chemoterapie je zlikvidovat latentní nádorovou populaci dříve, než vzniknou klinicky manifestní metastázy.

Adjuvantní chemoterapie pro karcinom kolon

Ačkoliv se u 75 % nemocných s kolorektálním karcinomem podaří nádor radikálně odstranit, stále umírá polovina nemocných na vzdálenou generalizaci onemocnění. Úkolem adjuvantní chemoterapie je zlikvidovat latentní nádorovou populaci dříve, než vzniknou klinicky manifestní metastázy, v nichž počet nádorových buněk přesahuje 109 a kdy již jsou šance na kurativní účinek chemoterapie mizivé.

Systémová adjuvantní chemoterapie

Systémová adjuvantní chemoterapie je založena na podání 5-fluorouracilu (5-FU) a leucovorinu (FA). Závěry konference ESMO 2001 doporučují adjuvantní chemoterapii pro klinická stadia T2–T4, N1–N2 M0, tedy klinické stadium III, nebo podle modifikované Dukesovy klasifikace C1–C3. Standardním léčebným režimem je podání 5-fluorouracilu 425 mg/m2 i. v. a leucovorinu 20 mg/m2 1. až 5. den ve 3–4týdenních intervalech. Podle nemocnice, kde bylo toto schéma zavedeno, se tento režim někdy nazývá „Mayo režim“. V poslední době je často kritizována toxicita tohoto schématu a doporučuje se snížit dávkování 5-FU na 375 mg/m2.

V závěrech studie X-ACT, kde byl ve III. fázi klinického zkoušení porovnáván capecitabin s Mayo schématem, prokázal capecitabin srovnatelnou účinnost při nižším počtu závažných nežádoucích účinků. Perorální podání capecitabinu také přispělo k vyššímu pohodlí pro pacienty.

Kromě těchto nemocných, klasifikovaných jako Dukes C, je adjuvantní chemoterapie doporučována u nemocných klasifikace Dukes B, pokud mají vysoké riziko dané pozitivními resekčními okraji, operačním řezem v těsné blízkosti nádoru nebo perforací střeva tumorem. U všech těchto nemocných snižuje adjuvantní chemoterapie počet recidiv.

Podmínkou úspěšné adjuvantní chemoterapie je zařazení nemocného do správné rizikové skupiny. To vyžaduje odstranění a vyšetření alespoň 10 regionálních lymfatických uzlin, což bývá v našich podmínkách mnohdy závažný problém.

Přidání třetího léku ke kombinaci 5-FU a leucovorin bylo zkoušeno v několika studiích, nejlepších výsledků bylo dosaženo kombinací s oxaliplatinou v režimu FOLFOX 4, který byl porovnáván se schématem de Gramont. Celkem vstoupilo do této studie 2 246 nemocných, z nichž 40 % mělo onemocnění ve stadiu II a 60 % ve stadiu III. Při monitoraci tříletého přežívání bez onemocnění snížilo podání schématu FOLFOX 4 riziko recidivy o 23 % (p = 0,002). Pro hodnocení přežití je zatím málo podkladů.

Adjuvantní léčba pro karcinom rekta

Hlavními rizikovými faktory pro nemocné s resekabilním nádorem jsou hluboká nádorová invaze a pozitivní regionální lymfatické uzliny. Od karcinomu kolon se rektální karcinom odlišuje především těsným naléháním rekta na stěnu pánevní a tím rychlým přestupem nádorových buněk do stěn malé pánve a vyšším počtem lokoregionálních recidiv. Počet lokoregionálních recidiv je u stadia II odhadován na 25–30 % nemocných, u stadia III se objevují pánevní recidivy ve více než 50 %.

Radiochemoterapie karcinomu rekta

Předoperační radiochemoterapie

Proběhlo celkem 9 randomizovaných studií celkem se 4 700 nemocnými, v nichž byl porovnáván účinek samotné chirurgie versus radiochemoterapie. V 8 studiích se prokázalo signifikantní snížení počtu lokoregionálních recidiv a ve 3 studiích prodloužení přežití, vždy ve větvi s konkomitantní radiochemoterapií.

Užívá se ozáření páve dávkou do 50 Gy vysokoenergetickým svazkem brzdného či γ-záření spolu s aplikací 5-FU. Optimální dávkování 5-FU je kontinuální v malých denních dávkách.

Pooperační radiochemoterapie

U pooperační léčby je k dispozici operační nález a definitivní histologie, proto lze lépe diagnostikovat rizikové nemocné. Pooperační adjuvantní radiochemoterapie je indikována u nemocných stadia II a III. Léčba je obvykle rozdělena do dvou částí – nejprve radiochemoterapie pro snížení rizika lokoregionální recidivy, pak následuje adjuvantní chemoterapie ke snížení počtu vzdálených recidiv.

Léčba pokročilého kolorektálního karcinomu

Základem léčby pokročilého kolorektálního karcinomu je podání 5-FU v kombinaci s leucovorinem. Původně bolusové podání bylo nahrazeno podáním kontinuálním kombinovaným s bolusovým (režim de Gramont) a kombinací s irinotecanem (CPT 11). Toto kombinanční schéma má vyšší účinnost než sekvenční podávání a je pokládáno za standard v léčbě pokročilého kolorektálního karcinomu (se schématem se můžeme setkat pod zkratkou FOLFIRI). Po vyčerpání účinnosti nastupuje kombinační schéma 5-FU, FA a oxaliplatina (zkratka FOLFOX). Dále se kombinuje týdenní vysokodávkované podání 5-FU/FA (AIO) s irinotecanem. Od 1. 7. 2005 nastupuje i v České republice nová možnost léčby pokročilého kolorektálního karcinomu, biologická léčba bevacizumabem a cetuximabem. Její indikace jsou zmiňovány dále.

Léky v terapii kolorektálního karcinomu

5-fluorouracil je analog citidinu, používaný od roku 1957. V organismu se rychle metabolizuje v játrech, 20 % se vylučuje do moči, biologický poločas eliminace je 10–25 minut. Tento rychlý pokles koncentrace vysvětluje vyšší účinnost kontinuálního podání. Fluorouracil lze podat intraperitoneálně, intraarteriálně do arteria hepatica při léčení jaterních metastáz. Protinádorovou účinnost je možno podpořit předchozím podáním leucovorinu.

Princip této kombinace spočívá v tom, že nadbytek kyseliny tetrahydrolistové vytváří spolu s fluorouridinem a thymidilátsyntetázou komplex, který brzdí další syntézu thymidinu. Nejčastějšími nežádoucími účinky 5-FU jsou zvracení, nevolnost, mírná alopecie, stomatitida, průjmy. Dále způsobuje leukopenii a trombopenii a je kardiotoxický.

Nové léky v terapii kolorektálního karcinomu

Irinotecan (Campto) je inhibitor topoizomerázy I. Irinotecan se vylučuje ledvinami, vylučování se děje ve třech fázích s poločasy eliminace 12 minut, 2,5 hodiny a 14,2 hodiny. Má synergní účinky s cisplatinou a 5-fluorouracilem. Nepodléhá režimu mnohočetné rezistence (multi-drug resistance), může být účinný v případě rezistence na antracykliny a vinca alkaloidy. Má inhibiční účinky na cholinesterázu, které vysvětlují jeho některé nežádoucí účinky. Těmi jsou průjmy a myelotoxicita. V monoterapii se podává v dávce 350 mg/m2 1x za 3 týdny.

Raltitrexed (Tomudex) je nové cytostatikum v léčbě pokročilého kolorektálního karcinomu. Je specifickým inhibitorem thymidilátsyntetázy, který se váže na její folátovou stranu. Raltitrexed je in vitro aktivně transportován do buněk a tam rychle metabolizován na polyglutamáty. Tyto metabolity jsou silnějšími inhibitory thymidilátsyntetázy než vlastní raltitrexed. V buňce jsou retinovány déle než 24 hodin, což se projeví v mnohonásobně zesíleném účinku na thymidilátsyntetázu.

Původně byl do klinických studií zařazen raltitrexed v dávce 4 mg/m2, dávka byla později změněna na 3 mg/m2 pro neočekávanou toxicitu. Kompletní odpovědi bylo dosaženo u 1–4 % nemocných a částečné odpovědi u 12–16 % nemocných v obou větvích. Tyto výsledky ukazují, že raltitrexed je stejně účinný jako kombinace 5-FU a FA, měřeno objektivní odpovědí.

Analýza klinických studií III. fáze potvrzuje, že raltitrexed prokázal jasnou aktivitu v monoterapii u pokročilého kolorektálního karcinomu, s nízkou a terapeuticky zvládnutelnou toxicitou. Zkušenosti s provedenými studiemi (PETA -CC-1) ukazují, že zvláště u starších nemocných se sníženou funkcí ledvin se mohou objevit závažné hematologické komplikace (febrilní neutropenie). Vyšetření sérového kreatininu je proto jednou ze základních podmínek bezpečného podávání léčiva.

Zkušenosti s kombinační léčbou byly zatím získány v první a druhé fázi klinického zkoušení. Zatím se jako velice nadějná jeví kombinace s oxaliplatinou, kde u chemonaivních nemocných jsou údaje o 59,3% celkové odpovědi, či kombinace raltitrexedu s irinotecanem, kde je u silně předléčených nemocných celková odpověď 20%. Dále se zkoušejí kombinace raltitrexedu s 5-fluorouracilem jak ve formě bolusu, tak jako 24hodinová infuzní léčba, kombinace s carmofurem (perorální derivát 5-FU) a tegafurem (UFT). V České republice je raltitrexed registrován pro léčbu pokročilého kolorektálního karcinomu v monoterapii.

Dalším cytostatikem, které se objevilo v terapii první linie léčby pokročilého kolorektálního karcinomu v kombinaci s 5-FU a aktivní kyselinou listovou, je oxaliplatina. Oxaliplatina (Eloxatin) je ve vodě rozpustný platinový komplex, který je aktivní u řady nádorů s vlastní či získanou rezistencí k ostatním platinovým derivátům. Podobně jako ostatní platinové deriváty působí tvorbu platinovaných meziřetězcových a nitrořetězcových můstků vedoucích k inhibici syntézy DNA. Preklinické studie prokázaly, že oxaliplatina působí synergicky s jinými protinádorovými látkami, zejména s 5-fluorouracilem. Bylo provedeno rovněž několik studií II. fáze, které prokazují synergickou interakci mezi oxaliplatinou a 5-fluorouracilem. Kombinace oxaliplatiny a 5-FU kombinovaného s leucovorinem byla ověřena ve dvou randomizovaných klinických studiích III. fáze. Celkem 200 nemocných bylo zařazeno do studie, ve které byla porovnávána kombinace oxaliplatiny v dávce 125 mg/m2 podávaného v 6hodinové i. v. infuzi každé tři týdny v kombinaci s 5-FU/FA se stejným režimem podávání samotného 5-FU/FA. Jednalo se o nemocné s měřitelnými lézemi, kteří nebyli předtím léčeni pro metastatické onemocnění. Ve skupině nemocných s oxaliplatinou bylo dosaženo léčebné odpovědi v 53 %, kdežto v kontrolní skupině v 16 %. Tento rozdíl byl vysoce signifikantní (p < 0,0001). Při sledování nemocných průměrně 47 měsíců dosáhl interval přežití bez progrese v průměru 8,7 měsíce ve skupině s oxaliplatinou, v kontrolním souboru činilo přežití bez progrese 6,1 měsíce.

Ve studii III. fáze, v níž byla podávána oxaliplatina v dávce 85 mg/m2 každé dva týdny spolu s 5-FU/FA, byla pozorována neutropenie IV. stupně u 13 % nemocných, febrilní neutropenie se vyskytla u méně než jednoho procenta pacientů. Neobvyklým projevem toxicity je faryngolaryngeální dysestezie spojená s chladem, která je však přechodná a rychle a spontánně se upravuje. Závažná diarhea se vyskytla u 10 % nemocných, u 8 % nemocných se objevila závažná mukositida převážně III. stupně. Funkční senzorická neuropatie je charakterizována dysestezií a parestezií, je závislá na podané dávce a objevuje se po dávce odpovídající 10 prodělaným kombinačním cyklům.

Capecitabin (Xeloda) je dalším slibným lékem v terapii kolorektálního karcinomu. Jedná se o perorální formu fluoropyrimidinu, který využívá vyšší koncentrace thymidinfosforylázy v nádorových tkáních než ve tkáních zdravých ke konverzi na 5-FU. Po požití je capecitabin beze změny resorbován v trávicím traktu. To zabraňuje uvolnění 5-FU thymidinfosforylázou v tenkém střevě a snižuje tak gastrointestinální toxicititu. Capecitabin je primárně metabolizován v játrech karboxyesterázou na 5’-DFCR (5’-deoxy-5-fluorocytidin), který je cytidindeaminázou přeměňován na 5’-DFUR (5’-deoxy-5-fluorouridin). Konečný metabolismus 5’-DFUR na 5-FU se děje pomocí thymidinfosforylázy přímo v nádorové tkáni. Ve zkoušení capecitacinu bylo provedeno několik studií II. fáze. V roce 2000 byly na konferenci ASCO 2000 předloženy výsledky dvou randomizovaných studíí III. fáze, v nichž byl porovnáván u pokročilého či metastatického kolorektálního karcinomu capecitabin podávaný intermitentně proti 5-FU a leucovorinu (Mayo režim). Capecitabin prokázal vyšší procento léčebných odpovědí, stejný čas do progrese a dobu přežívání jako Mayo režim. U capecitabinu byla nižší hematologická toxicita III. a IV. stupně, objevilo se však klinicky nevýznamné zvýšení hodnot sérového bilirubinu.

Biologická léčba kolorektálního karcinomu

Cetuximab (Erbitux) je rekombinantní chimerická monoklonální IgG1-protilátka, která se váže na extracelulární část receptoru pro epidermální růstový faktor (EGFR). Vazba cetuximabu na EGFR blokuje fosforylaci a aktivaci kináz, což vede k inhibici růstu buněk, indukci apoptózy, snížení produkce matrix metalloproteináz a vaskulárního endoteliálního růstového faktoru (VEGF). EGFR je glykoprotein a je členem rodiny HER-receptorů (HER1 – EGFR, HER2, HER3, HER4). EGFR je fyziologicky exprimován v lidských tkáních, ke zvýšené expresi dochází u mnoha nádorů (kolon, rektum, hlava a krk).

Cetuximab prokazuje účinnost v léčbě četných nádorových onemocnění – první diagnózou, kde se stal součástí standardní protinádorové léčby, je metastatický kolorektální karcinom. Je indikován k léčbě druhé linie metastatického onemocnění u pacientů s progresí choroby po chemoterapii s irinotecanem. U těchto nemocných bylo dosaženo kombinací cetuximabu a irinotecanu léčebné odpovědi ve 22,9 % případů, při monoterapii cetuximabem v 10,8 %. Doba trvání léčebné odpovědi byla 5,7 měsíce při kombinační léčbě a 4,2 měsíce při monoterapii.

Na 41. konferenci ASCO byly předloženy výsledky klinických studií o účinnosti cetuximabu nejen u nádorů kolorekta, ale i u nádorů hlavy a krku a nádorů vaječníků. Toxicita – kromě možné přecitlivělosti na biologickou látku – je hlavně kožní, její intenzita je považována za měřítko účinnosti léčiva.

Bevacizumab (Avastin) je protilátka proti vaskulárnímu endoteliálnímu růstovému faktoru (VEGF), který je nejdůležitějším proangiogenním faktorem ve vývoji nádoru. Angiogeneze – tvoření nových krevních cév na základě cév již existujících – hraje klíčovou úlohu nejen v normálním vývoji tkání, ale také ve vývoji nádorového bujení. Nádor, který překoná určitou velikost, potřebuje systém krevních cév, jež mu dodají živiny, kyslík a odstraní toxické látky. Vaskulární endoteliální růstový faktor (VEGF) jako silný stimulátor růstu endoteliálních cév, který aktivuje tyrosinkinázy na povrchu endoteliálních buněk a je tak hlavním regulátorem normálního a patologického růstu cév, byl izolován v roce 1980.

Bevacizumab je humanizovaná monoklonální protilátka proti VEG – váže se na VEGF a zabraňuje tak interakci mezi VEGF a tyrosinkinázovými receptory VEGFR 1 a VEGFR 2.

Úřad pro potraviny a léčiva USA (Food and drug Administration – FDA) schválil únoru 2004 bevacizumab pro léčbu první linie metastatického kolorektálního karcinomu v kombinaci s 5-fluorouracilem (5-FU). V léčbě kolorektálního kacinomu se bevacizumab kombinuje s podáním 5-FU a leucovorinu. Další léčebnou možností je kombinace bevacizumabu s cytostatickou trojkombinací: irinotecan nebo oxaliplatina a 5-FU a leucovorin. Tato schémata prodloužila přežívání pacientů s metastatickým onemocněním.

Bevacizumab v kombinaci s chemoterapií na pokladě 5-FU byl zkoušen v randomizovaných studiích jako léčba první linie metastatického karcinomu kolorekta. Ve studii III. fáze bylo více než 800 nemocných léčeno bevacizumabem (5 mg na 1 kg tělesné hmotnosti každé dva týdny) nebo placebem přidanými ke kombinované bolusové chemoterapii IFL (irinotecan 125 mg/m2 i. v., 5-FU 500 mg/m2 i. v. a leucovorin 20 mg/m2 i. v. jednou týdně, po čtyři týdny, každých šest týdnů).

Medián celkové doby přežití v této studii dosáhl u kombinace IFL a placebo 15,6 měsíce proti 20,3 měsíce při kombinaci IFL a bevacizumab. Podobné bylo prodloužení času do progrese onemocnění – 6,4 měsíce u kombinace IFL a placebo proti 10,6 měsíce u kombinace ILF a bevacizumab. Celkový počet léčebných odpovědí byl 35 % (IFL a placebo) proti 45 % (IFL a bevacizumab). Doba trvání odpovědi byla 7,1 měsíce (IFL a placebo) proti 10,4 měsíce (IFL a bevacizumab).

Třebaže byly studie s bevacizumabem prováděny u nemocných s pokročilým a metastatickým kolorektálním karcinomem, je jasné, že jeho potenciál se uplatní zejména v postavení neoadjuvantní a adjuvantní léčby. Velmi dobrých léčebných výsledků bylo dosahováno v kombinované léčbě s radioterapií u pokročilých rektálních a pankreatických adenokarcinomů. Podobný přínos pro nemocné zaznamenal bevacizumab v léčbě nemalobuněčného plicního karcinomu ve III. fázi klinického zkoušení, v I./II. fázi vykazoval v kombinaci s jinými léčebnými modalitami (radioterapie a chemoterapie) slibné výsledky u nádorů pankreatu a světlobuněčného karcinomu ledviny.

Kombinace biologických agens

Další zajímavou možností je kombinace bevacizumabu s ostatními biologickými protinádorovými látkami. Ve studii BOND 2 u nemocných s metastatickým kolorektálním karcinomem s progresí choroby po léčbě založené na podání irinotecanu byli nemocní randomizováni do větve, v níž dostávali cetuximab (protilátka proti receptoru pro epidermální růstový faktor – EGFR) a bevacizumab, nebo do větve s kombinací cetuximab, bevacizumab a irinotecan. Kombinace dvou biologických látek vedla k odpovědi ve 23 %, kombinace týchž látek s irinotecanem ve 38 %.

Bevacizumab je obecně dobře snášen, ovšem u méně než 2 % pacientů se mohou objevit závažné komplikace jako perforace střevní stěny, tromboembolická nemoc (2,3násobné zvýšení), hypertenze či proteinurie.

Bevacizumab zvyšuje účinek chemoterapie u kolorektálního karcinomu a nemalobuněčného plicního karcinomu a slibných výsledků je dosahováno i u jiných malignit. Budoucností biologické léčby však nepochybně nebude pouze paliativní léčba metastatického onemocnění, ale léčba adjuvantní a neoadjuvantní s kurativním záměrem.

Neresekční léčba jaterních metastáz

Díky odvodu krve portálním řečištěm metastazuje kolorektální karcinom velice často hematogenně do jater. Prognóza nemocných s diagnostikovanými jaterními metastázami je obecně špatná, nemocní s generalizovaným kolorektálním karcinomem metastazujícím do jater přežívají od 12 do 24 měsíců od zjištění generalizace. Souběžné jaterní metastázy se objevují u 10–20 % nemocných.

Intraarteriální chemoterapie do a. hepatica

Obecnou indikací k této léčbě jsou vaskularizované sekundární tumory s původem v gastrointestinálním traktu nehodící se k primární chirurgické léčbě.

Kontraindikacemi intraarteriální chemoterapie jsou:

     
  • špatný celkový stav nemocného – KI (Karnofski index) méně než 70 %,  
  •  
  • masivní nádorové extrahepatální postižení,  
  •  
  • poruchy krevní srážlivosti,  
  •  
  • transaminázy nad 1,5násobkem normy,  
  •  
  • ascites,  
  •  
  • akutní infekce,  
  •  
  • postižení více než 75 % jaterního parenchymu nádorem.  

Při této léčbě je zaváděn katetr (port) do a. hepatica a externí či subkutánní pumpou je do něho instilováno cytostatikum. Většinou je port-a-cath zaveden do a. hepatica propria a komůrka pro instilaci cytostatika je umístěna v pravém podžebří laparotomickou cestou či v pravém podbřišku po zavedení Seldingerovou metodou přes a. femoralis.

Podmínkou intraarteriální chemoterapie je:

     
  • ověřit, zda jsou perfundována celá játra,  
  •  
  • ověřit, zda nedochází z a. hepatica k úniku cytostatika mimo jaterní tkáň.

Proto je třeba provést předoperační angiografii ke zjištění arteriální anatomie jater. Při zjištění aberantních či akcesorních cév je nutná jejich ligatura.

Farmakokinetickou výhodou intraarteriální chemoterapie je využití tzv. first pass extrakce cytostatika v játrech a vyššího účinku cytostatika podmíněného jeho vyšší koncentrací. K léčbě se používají 5-FU, jeho derivát FUDR s vyšší first pass extrakcí v játrech, doxorubicin, cisplatina, mitomycin C a deriváty nitrosourey.

Nejčastěji používaná léčebná schémata:

  • dle Araie – aplikace 5-FU 1000 mg/m2 v 500 ml fyziologického roztoku ve 3hodinové infuzi 1x týdně;
  • FAM + FUFA – kombinace systémové a lokoregionální léčby: i. a. ráno 5-FU 1 000 mg 1.–5.den ve 2hodinové infuzi, doxorubicin 60 mg 1. den ve 30minutové infuzi, mitomycin C 20 mg i. v. bolus; i. v. odpoledne 5-FU 400 mg/m2 1.–5. den ve 12hodinové infuzi, leucovorin 20 mg/m2 1.–5. den před zahájením 5-FU, opakovat po 4 týdnech.

    Intraarteriální chemoterapie se provádí i jako neoadjuvantní léčba primárně inoperabilních jaterních metastáz. Stejně tak se resekční či ablační výkony na játrech doplňují adjuvantní intraarteriální či systémovou chemoterapií.

    Další možností lokální cytostatické léčby je kombinace intraarteriálního podání cytostatka s venózní filtrací. Zde se hepatická krev odvádí katetrem z retrohepatické vena cava přes zásobník s aktivním uhlím filtrujícím toxické látky, pak se krev vrací do systémového oběhu.

    Chemoembolizace

    Prvním krokem je podání chemoterapeutika s následnou cévní okluzí želatinovým práškem, polyvinylchloridem či jinými látkami. U nás se používá spongostanová kaše. Tato metoda může u vysoce vaskularizovaných metastáz navodit dlouhotrvající paliaci. Zatím se neprokázal v léčbě jaterních metastáz lepší účinek chemoembolizace proti samostatné embolizaci. Nevýhodou embolizace je silná bolest v játrech, horečka a nauzea trvajíci 2 až 7 dní.

    Lokální ablativní metody

    Lokální ablativní léčebné metody zahrnují různé techniky lokálního ošetření jaterních metastáz. Patří mezi ně:

       
    • kryoterapie, využívající účinku lokálního zmrazení a rozmrazení,  
    •  
    • mikrovlnná koagulace tkáně a radiofrekvenční ablace,  
    •  
    • instersticiální laserová fotokoagulace,  
    •  
    • perkutánní instilace ethanolu, cytostatik, kyseliny octové, horkého solného roztoku,  
    •  
    • vnější lokální ozáření jater.  

    Tyto metody jsou využívány podle zkušeností jednotlivých pracovišť, jejich vzájemné randomizované zhodnocení na větších souborech nemocných nebylo zatím provedeno.

    #IMG_SHOW,Suppl2005_027,400,center#

    Závěr

    Ačkoliv byl kolorektální karcinom donedávna považován na chemorezistentní onemocnění, údaje ze studií provedených v posledních 10 letech jasně ukázaly, že kombinační chemoterapie je účinná jak v adjuvantním podání, tak v léčbě pokročilého a metastatického onemocnění. Pravdou však je, že přidání třetího léku k 5-FU a FA prodloužilo čas do progrese onemocnění a v léčbě pokročilého onemocnění prodloužilo přežití, ovšem za cenu výrazného nárůstu ceny léčby. Zařadíme-li do komplexního léčebného schématu (tabulka 1) i léčbu biologickou, zjistíme, že nemocného je po selhání primární chemoterapie možno léčit téměř všemi dostupnými léčebnými metodami. Jsou-li náklady na 6 cyklů chemoterapie 5-FU, FA bolusem řádově 50 000 Kč, pak přidání třetího léku (irinotecan, oxaliplatina) cenu zvyšuje ke 180 000 Kč. Biologická léčba pak tuto cenu posunuje řádově o logaritmus výše.

    Je proto třeba indikovat tyto léčebné metody pouze u nemocných ve vynikajícím celkovém stavu se šancí na dlouhodobé přežití.

  • Literatura

       
    1. Ferrara N, Hillan KJ, Gerber HP, et al. Discovery and development of bevacizumab. An anti-VEGF antibody for treating cancer. Nature Rev Drug Discov 2004;3:391–400.  
    2.  
    3. Folkman J. Tumor angiogenesis: therapeutic implicantions. N Engl J Med 1971;285:1182–86.  
    4.  
    5. Hurwitz   H, Fehrenbacher L, Novotny W, et. al. Bevacizumab plus innotecan,   fluorouracil and leucovorin for metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 2004;350:2335–42.  
    6.  
    7. Jain RK. Normalization of tumor vasculature, an emerging concept in antiangiogenic therapy. Science 2005;307:58–62.  
    8.  
    9. Dias S, Hattori K, Zhu Z, et al. Autocrine stimulation of VEGFR – 2 activates human leukemic cell growth and migration J Cli Invest 2000;106:511–21.  
    10.  
    11. Fan   F, Wey JS, McCarty MF, et al. Expression and function of vascular   endothelial growth factor receptor-1 on human colorectal cancer cells. Oncogene 2005;24:2647–53.  
    12.  
    13. Saltz   LB, et al. Interim report of randomized Phase II trial of   cetuximab/bevacizumab/irinotecan (CBI) versus cetuximab/bevacizumab   (CB) in irinotecan-refracory colorectal cancer. Proc ASCO Gastrointestinal Cancers Symp 2005;A:169b.  

    Celý článek je dostupný jen pro předplatitele časopisu


    Přihlášení

     

    Předplatné

    Více o předplatném

     
     
     
    Jste odborný pracovník ve zdravotnictví?
    Jsem odborníkem ve smyslu §2a Zákona č. 40/1995 Sb., o regulaci reklamy, ve znění pozdějších předpisů, čili jsem osobou oprávněnou předepisovat léčivé přípravky nebo osobou vydávat léčivé přípravky.

    Potvrzuji, že jsem se seznámil/a s definicí odborník
    dle zákona č. 40/1995 Sb.
    Potvrzuji, že jsem se seznámil/a s riziky, jimž se jiná osoba než odborník vystavuje, vstoupí-li na stránky určené pro odborníky