Chemoterapie karcinomu plic

Supplementum: 1 / 2005 (Obsah)
Rubrika: Farmakoterapeutické postupy
Obor: Onkologie
Autoři: Prof. MUDr. Petr Zatloukal, CSc.
Autoři - působiště: Klinika pneumologie a hrudní chirurgie 3. LF UK a FN Na Bulovce, Institut postgraduálního vzdělávání ve zdravotnictví, Praha

Souhrn

Karcinom plic je ve všech průmyslově rozvinutých zemích jedním z nejzávažnějších zdravotnických problémů.

Úvod

Karcinom plic je ve všech průmyslově rozvinutých zemích jedním z nejzávažnějších zdravotnických problémů. V České republice se sice od 90. let minulého století mortalita na karcinom plic u mužů mírně snižuje, stále však je velmi vysoká, a u žen je pozorován trvalý vzestup. Výsledky léčby jsou i přes nesporný pokrok stále neuspokojivé a většina nemocných na toto onemocnění zemře. Nepříznivé ukazatele dlouhodobého přežívání jsou způsobeny také tím, že většina onemocnění – asi tři čtvrtiny – je diagnostikována až v pokročilém stadiu, kdy je pravděpodobnost dlouhodobého přežívání malá.

Volba léčebné strategie závisí na histologickém typu, rozsahu onemocnění v době diagnózy (stadiu), stavu výkonnosti (performance status), přidružených chorobách a parametrech plicních funkcí.

Stanovení histologického typu je standardní součástí diagnostiky plicního karcinomu a je vždy vyžadováno před rozhodnutím o léčbě. Výjimku tvoří nemocní s operabilním nádorem, který se nepodařilo morfologicky verifikovat z bronchoskopie. Tito nemocní jsou indikováni k operaci a nádor je ověřen při operaci.


Obrázek č. 1

ft

V současnosti platná histologická klasifikace z roku 199914 rozeznává devět hlavních typů epitelových maligních plicních nádorů (tabulka 1), z nichž většina se dělí ještě na další podtypy. Z hlediska léčby se v klinické praxi používá zjednodušené dělení na typ malobuněčný (small cell lung cancer – SCLC) a nemalobuněčný (non-small cell lung cancer – NSCLC). Označení nemalobuněčný plicní karcinom zahrnuje všechny typy s výjimkou malobuněčného karcinomu a karcinoidu. Toto dělení bylo zavedeno z praktického hlediska, neboť u nemalobuněčného karcinomu se používají stejné léčebné postupy bez ohledu na histologický typ, zatímco pro malobuněčný karcinom je léčebná strategie jiná. Charakteristické rysy obou typů jsou uvedeny v tabulce 2.


Obrázek č. 2

ft

Nejvýznamnějším prognostickým faktorem je stadium v době diagnózy. V současnosti je používána pátá revize klasifikace TNM a dělení do stadií z roku 1997. [7] Vedle klasifikace stadií podle TNM, která se používá pro všechny histologické typy bronchogenního karcinomu, existuje jen pro malobuněčný karcinom další klasifikace, rozlišující dvě stadia – limitované a extenzivní onemocnění, nebo limitované a extenzivní stadium, popř. zkratky z anglických názvů LD (limited disease) a ED (extensive disease). [13] Se zvyšujícím se stadiem v době diagnózy se snižuje pravděpodobnost dlouhodobějšího přežívání.

Posouzení stavu výkonnosti (performance status – PS) je dalším důležitým faktorem při indikaci způsobu léčby. Nemocní s nepříznivým stavem výkonnosti mají obecně podstatně horší prognózu. Špatný stav výkonnosti bývá kontraindikací protinádorové léčby, protože je u těchto nemocných sdružena s vyšším rizikem komplikací a zpravidla prognózu nemocného nezlepší. Rutinně se posuzuje stav výkonnosti podle Karnofského nebo bodovací stupnicí ECOG/WHO.

Léčba malobuněčného karcinomu

Malobuněčný karcinom plic tvoří v České republice asi 20 – 25 % všech primárních zhoubných nádorů plic, u žen je o něco častější. Podle statistik z USA a Kanady je jeho podíl nižší než v Evropě. Obecně se podíl SCLC během posledních desetiletích snižuje. Tento nádor se vyznačuje rychlým a agresivním typem růstu, medián přežívání neléčených nemocných ve stadiu limitovaného onemocnění je 12 týdnů a u extenzivního stadia činí 5 – 6 týdnů. [15] Tento nádor je chemosenzitivní a značného procenta léčebných odpovědí je možno dosáhnout i monoterapií, indikace monoterapie jsou však zcela výjimečné a v běžné klinické praxi se jí snažíme vyhnout. Kombinovaná chemoterapie prokázala v randomizovaných studiích vyšší účinnost než monoterapie a je základní léčebnou modalitou u všech stadií SCLC. Vzhledem k časnému metastazování malobuněčného karcinomu je i u lokalizovaného onemocnění nutno předpokládat klinicky nedetekované vzdálené mikrometastázy a vždy použít systémovou léčbu.


Obrázek č. 3

ft

Vedle systémové chemoterapie hrají důležitou úlohu i další dvě klasické léčebné modality – radioterapie a chirurgická léčba. Operace prodlužuje přežívání u stadia I, vždy však musí být samozřejmě i v případě radikální resekcekombinována s chemoterapií. V literatuře jsou ojediněle uváděny i velmi povzbudivé výsledky resekční léčby stadia II, a dokonce i stadia IIIA, ale výhoda tohoto postupu nebyla prokázána v randomizovaných studiích, a nelze tedy doporučit pro klinickou praxi chirurgické řešení pokročilejšího onemocnění, než je stadium I. V tomto iniciálním stadiu se však zjistí malobuněčný karcinom jen vzácně. Při kombinaci operace a chemoterapie u stadia I se dává přednost provedení resekce před zahájením cytostatické léčby. Dosud nebylo dostatečně prozkoumáno, zda u operovaných zlepší prognózu přidání radioterapie. U ostatních případů limitovaného onemocnění se chemoterapie kombinuje s radioterapií sekvenčně nebo konkomitantně. Konkomitantní radiochemoterapie má sice vyšší toxicitu, přičemž hlavním typem toxicity je ezofagitida a hematologická toxicita, ale je účinnější a u malobuněčného karcinomu je dnes pokládána v kombinaci s režimem cisplatina + etoposid za standardní postup.


Obrázek č. 4

ft

Léčba nemocných s relapsem

I když citlivost dříve neléčených nemocných na chemoterapii je velmi dobrá, u většiny nemocných dojde k relapsu. Relapsy bývají terapeutickým problémem, jsou příčinou úmrtí většiny nemocných během dvou let od stanovení diagnózy.

Podle definice EORTC (European Organization for Research and Treatment of Cancer) se malobuněčný karcinom plic dělí dle citlivosti na indukční terapii na senzitivní a refrakterní typ.

Senzitivní typ

Bylo dosaženo léčebné odpovědi na léčbu první linie a trvání léčebné odpovědi bylo alespoň 3 měsíce. Pravděpodobnost dosažení objektivní léčebné odpovědi na druhou linii léčby je 50 – 60 %.

Refrakterní typ

Nebylo dosaženo léčebné odpovědi na léčbu první linie, nebo bylo trvání léčebné odpovědi kratší než 3 měsíce. Pravděpodobnost dosažení objektivní léčebné odpovědi na druhou linii léčby je menší než 10 %.


Obrázek č. 5

ft

Toto rozdělení má význam pro predikci senzitivity na chemoterapii druhé linie. V průměru lze očekávat asi poloviční procento objektivních léčebných odpovědí ve srovnání s indukční léčbou. Úspěch druhé linie chemoterapie závisí na intervalu mezi ukončením léčby a relapsem a citlivostí na primární léčbu. U senzitivního typu je možno očekávat u více než poloviny nemocných dosažení léčebné odpovědi i u stejného režimu, který byl podán v indukční léčbě. U refrakterního typu jsou výsledky léčby obvykle malé.

Profylaktické ozáření mozku

Centrální nervový systém je častou lokalizací metastáz malobuněčného karcinomu plic. U 10 – 15 % nemocných jsou zjištěny mozkové metastázy už v době stanovení diagnózy a u dalších 20 – 30 % nemocných se objeví v dalším průběhu nemoci. Tato skutečnost vedla už v 70. letech minulého stolení k vytvoření koncepce profylaktického ozáření mozku (prophylactic cranial irradiation – PCI). Prospektivní randomizované studie ukazovaly, že profylaktické ozáření mozku sice snižovalo incidenci mozkových metastáz, ale vliv na délku přežívání nebyl statisticky významný. Postupně se však hromadily argumenty ve prospěch PCI. Metaanalýza sedmi studií, zahrnující 987 nemocných v kompletní remisi, dokládá malý, ale statisticky signifikantní vliv PCI na prodloužení intervalu bez známek nemoci i na dobu přežívání.1 V současnosti převládá názor, že u nemocných, u kterých bylo dosaženo kompletní remise, by se profylaktické ozáření mozku mělo provádět.

Volba chemoterapie u starých nemocných

Medián věku nemocných v době diagnózy je kolem 65 let a velký počet nemocných je starších než 70 let. Podávání chemoterapie nemocným ve věku nad než 70 let se dříve pokládalo za rizikové a obecně se nedoporučovalo. Současné názory na chemoterapii starých nemocných vycházejí z předpokladu, že samotný vyšší věk není kontraindikací podání chemoterapie. I u nemocných vyššího věku dáváme přednost kombinované chemoterapii, doporučovaným režimem je kombinace karboplatiny s etoposidem.

Léčba nemalobuněčného karcinomu

Nemalobuněčný karcinom je mnohem častější než malobuněčný typ, jeho podíl představuje přibližně 75 – 80 %. Hlavní léčebnou modalitou, která poskytuje nejvyšší šanci na dlouhodobější přežívání u nemalobuněčného karcinomu plic, je chirurgická léčba. Většina onemocnění je však diagnostikována až v pokročilém stadiu, a tak je v praxi v České republice operováno jen asi 12 % ze všech diagnostikovaných případů a jen přibližně u 6 – 7 % se jedná o radikální resekce, které nevyžadují kombinaci s další léčebnou metodou. Bronchogenní karcinom se typicky vyskytuje ve vyšším věku, u většiny nemocných je onemocnění diagnostikováno mezi 60. a 70. rokem věku. U starších osob je častější výskyt přidružených nemocí nebo porucha ventilační funkce plic, a to jsou další důvody, proč je počet operovaných nízký.

Radikální radioterapie prodlužuje přežívání nemocných bez vzdálených metastáz a v paliativních indikacích zlepšuje kvalitu života.

Chemoterapie je používána v komplexní léčbě malobuněčného i nemalobuněčného karcinomu plic, její úloha u těchto dvou typů je však odlišná, vyplývající z různé chemosenzitivity (viz tabulka 2). U malobuněčného plicního karcinomu je chemoterapie hlavní léčebnou modalitou, což je dáno vysokou chemosenzitivitou nádoru, především u nepředléčených nemocných. U nemalobuněčného karcinomu je chemosenzitivita podstatně nižší a úloha chemoterapie v léčbě tohoto typu nádoru byla dlouhou dobu zpochybňována. Až od konce 80. let, kdy bylo v několika randomizovaných studiích a metaanalýzách provedených studií prokázáno prodloužení přežívání u nemocných léčených účinnou chemoterapií ve srovnání s léčbou podpůrnou, začala být chemoterapie používána v širším měřítku, především ve třetím a čtvrtém klinickém stadiu. Ve třetím stadiu je obvykle kombinována s jinými léčebnými modalitami, ve čtvrtém stadiu má obvykle jen paliativní účinek, prodloužení přežívání nemocných je zpravidla pouze krátkodobé, i když statisticky signifikantní. Základní zásady výběru vhodné léčebné strategie jsou uvedeny dále podle stadií.

Stadium IA a IB

Chirurgie je modalitou první volby pro nemocné s nemalobuněčným karcinomem plic v prvním klinickém stadiu. Standardní rozsah výkonu je lobektomie. U nemocných se snížením ventilačních funkcí lze uvažovat o segmentální nebo klínovité resekci. V randomizované studii organizované výzkumnou skupinou Lung Cancer Study Group byla provnávána lobektomie s resekčním výkonem menšího rozsahu u nemocných ve stadiu I. Po lobektomii bylo zaznamenáno méně lokálních recidiv, ale rozsah chirurgického výkonu neměl vliv na celkovou dobu přežití.4 Delší dobu přežití měli po lobektomii pouze pacienti s nádory většími než 3 centimetry. Radioterapie je používána u nemocných, u nichž není chirurgický výkon vhodný. Výsledky radikální radioterapie, resp. délka přežívání, jsou u malých nádorů (T1) jen o málo horší než výsledky resekční léčby. Po radikální resekci nebo radioterapii není nutná žádná další (adjuvantní) chemoterapie.

Stadium IIA a IIB

Stejně jako v prvním klinickém stadiu je chirurgie modalitou první volby. Rozsah výkonu se stanoví podle rozsahu postižení – lobektomie, vpravo bilobektomie nebo pneumonektomie. Menší, parenchym šetřící výkony se nedoporučuje provádět. Riziko pooperační mortality stoupá s věkem a s rozsahem plicní resekce. Inoperabilní nemocní s dostatečnou dechovou rezervou jsou indikováni k radioterapii s kurativním záměrem. Současné technické možnosti dovolují další dávkovou eskalaci s lepší ochranou přilehlých zdravých tkání. Stejně jako u stadia I není všeobecně akceptováno, že by kombinace léčebných modalit zlepšovala výsledky léčby. Adjuvantní chemoterapie by proto měla být podávána zatím jen v rámci klinických studií.

Stadium IIIA

Většina nemocných v klinickém stadiu IIIA má metastaticky postižené mediastinální uzliny. Pokud je postižení mediastinálních uzlin stanoveno předoperačně, jsou výsledky samostatné chirurgické léčby poměrně špatné, s pětiletým přežitím mezi 10 a 15 %. Většina relapsů je vzdálených, takže je možno předpokládat diseminaci již v době chirurgického výkonu. Aplikace indukční chemoterapie před chirurgickým výkonem ve studiích II. fáze klinického zkoušení prokázala možnost prodloužení přežití při tomto postupu.5,6 Účinnost této strategie byla ověřena v několika studiích III. fáze klinického zkoušení, ve kterých byla provedena randomizace nemocných mezi samostatným chirurgickým výkonem a předoperační chemoterapií s režimy obsahujícími cisplatinu. [8,10,11] U nemocných s neoadjuvantní chemoterapií bylo zaznamenáno delší přežití ve větvi s chemoterapií. Některé studie byly kritizovány zejména pro malé počty nemocných a špatné výsledky při samostatné chirurgické léčbě. Přesto lze na základě těchto výsledků považovat samostatný chirurgický výkon při stadiu IIIA (N2) jako neadekvátní. [2] Dalším možným postupem u klinického stadia IIIA je kombinace chemoterapie a radioterapie před vlastním chirurgickým výkonem. U nemocných s rozsáhlým postižením mediastinálních uzlin nevhodným k chirurgickému řešení se používá kombinace chemoterapie a radioterapie.

Předoperační radioterapie se v současnosti používá jen u Pancoastova nádoru.

Stadium IIIB

Standardní léčbou lokálně pokročilých stadií byla po mnoho let samostatná radioterapie. V posledním desetiletí doznala léčba lokoregionálně pokročilého NSCLC značných změn. Řada studií potvrdila přínos kombinované léčby. Chirurgická léčba je indikována jen výjimečně, a pokud je indikována, pak vždy v kombinaci s jinými léčebnými modalitami. O operaci lze uvažovat, pokud se indukční chemoterapií nebo chemoradioterapií dosáhlo významného snížení stadia. Není však dostatečně doloženo většími randomizovanými studiemi, zda nemocní mají z takové léčby užitek, a proto je tento postup nutno pokládat za nestandardní nebo výzkumný.

Standardním postupem u stadia IIIB je kombinace chemoterapie a radioterapie. V současnosti nelze jednoznačně odpovědět na otázku, zda je z hlediska účinnosti a bezpečnosti léčby vhodnější sekvenční nebo konkomitantní chemoradioterapie, popřípadě kombinace obou postupů. V klinické praxi se používá sekvenční postup – chemoterapie s následnou radioterapií. Stále více studií ukazuje vyšší účinnost konkomitantní radiochemoterapie a lze předpokládat, že se konkomitantní radiochemoterapie brzy začne považovat za standardní postup, podobně jako je tomu u malobuněčného karcinomu. U nemocných s maligním pleurálním nebo perikardiálním výpotkem se radioterapie nepoužívá a nemocní jsou léčeni jen chemoterapií, podobně jako ve stadiu IV.

Stadium IV

Dlouhodobé přežívání nemocných se vzdálenými metastázami je zcela výjimečné. Léčebný záměr je vždy paliativní, s individuálním léčebným přístupem. U nemocných s dobrým stavem výkonnosti (PS 0 – 1) je vhodné podat kombinovanou chemoterapii. Hodnocení léčebné odpovědi se provádí po dvou cyklech a další pokračování se zvažuje podle účinku a snášenlivosti. Chirurgická léčba se ve stadiu IV neprovádí. Výjimku tvoří nemocní s radikálně resekabilní primární lokalizací nádoru (T1 – T2, N0 – N1), a pokud mají izolovanou metastázu v jediném orgánu – v mozku, nadledvině nebo plíci – a obě lokalizace (primární nádor i metastázu) je možno radikálně chirurgicky odstranit. Je-li metastáza v jiných orgánech, chirurgická léčba není vhodná.


Obrázek č. 6

ft

Výběr pacientů

Jak bylo uvedeno výše, je sporné, zda nemocní s operabilním bronchogenním karcinomem ve stadiu I a II mají prospěch z chemoterapie v neoadjuvantním nebo adjuvantním podání. Chemoterapie je tedy nejvíce využívána ve stadiu III a IV – ve stadiu IIIA v kombinaci s operací nebo radioterapií, ve stadiu IIIB obvykle s radioterapií. U nemocných ve stadiu IIIB s maligním pleurálním nebo perikardiálním výpotkem je používána samotná chemoterapie, stejně jako ve stadiu IV. Je prokázáno, že z chemoterapie mají užitek jen nemocní s dobrým stavem výkonnosti – ECOG 0 a 1, popřípadě 2.

Volba chemoterapie

V současnosti se všeobecně uznává, že by chemoterapeutický režim měl obsahovat dvě léčiva – platinový derivát (cisplatinu nebo karboplatinu) v kombinaci s dalším léčivem. [12] Přidání třetího léčiva do kombinace nezlepšuje u pokročilého nemalobuněčného karcinomu dobu přežívání nemocných. [3] Režimy, které neobsahují platinový derivát, by měly být používány jen jako alternativa v případech, kdy v první linii nelze kombinaci s platinovým derivátem podat.

Nemocní vyššího věku a nemocní se stavem výkonnosti ECOG 2 mohou být léčeni monoterapií. V roce 2002 se vhodné režimy pro první linii léčby rozšířily o docetaxel. Dne 27. listopadu 2002 organizace Division of Oncology Drug Products, Center for Drug Evaluation and Research, U.S. Food and Drug Administration schválila docetaxel pro použití v kombinaci s cisplatinou k léčbě nemocných s neresekabilním, lokálně pokročilým nebo metastazujícím nemalobuněčným karcinomem plic, kteří neprodělali předchozí chemoterapii.

Trvání chemoterapie

U nemocných ve stadiu III, u kterých je chemoterapie podávána v kombinaci s radioterapií, by délka chemoterapie neměla přesahovat čtyři cykly. Pokud není chemoterapie kombinována s radioterapií (stadium IV a někteří nemocní ve stadiu III), ukončí se po čtyřech cyklech u těch nemocných, kteří nevykazují po této době léčebnou odpověď. Ani u ostatních nemocných, u kterých bylo dosaženo léčebné odpovědi, by délka chemoterapie neměla přesáhnout 6 cyklů.

Léčba nemocných po selhání první nebo druhé linie chemoterapie

U nemocných, u kterých došlo po první linii chemoterapie režimem obsahujícím platinový derivát k progresi nebo k relapsu, je indikována ve druhé linii monoterapie docetaxelem. Po selhání první i druhé linie (docetaxelem), je indikováno podání gefitinibu. [9]

Poděkování: Práce byla podpořena z dotace Výzkumného záměru Ministerstva Zdravotnictví České republiky MZ00006421101

Literatura

     
  1. Auperin A, Arriagada R, Pignon JP, et al. Prophylactic   cranial irradiation for patients with small-cell lung cancer in   complete remission. New Engl J Med 1999;341:476–84.  
  2.  
  3. Bunn PA. To treat or not to treat non-small lung cancer patients? Curr Persp Oncol 1999;13: 9–15.  
  4.  
  5. Delbaldo   C, Michiels S, Syz N, et al. Benefits of adding a drug to a   single-agent or 2-agent chemotherapy regimen in advanced non-small-cell   lung cancer. JAMA 2004;292:470–84.  
  6.  
  7. Ginsberg RJ, Rubinstein LV. Randomized trial of lobectomy versus limited resection for T1 N0 non-small cell lung cancer. Ann Thorac Surg 1995;60:615–23.  
  8.  
  9. Martini   N, Kris M, Flehinger BJ, et al. Preoperative chemotherapy for stage   IIIA (N2) lung cancer: The Sloan Kettering experience with 136   patients. Ann Thorac Surg 1993;35:1365–74.  
  10.  
  11. Martini   N, Kris MG, Gralla RJ. The effect of pre-operative chemotherapy on the   resectability of non-small-cell lung carcinoma with mediastinal node   metastases. Ann Thorac Surg 1988;45: 370–9.  
  12.  
  13. Mountain CF. Revisions in the international system for staging lung cancer. Chest 1997;111:1710–7.  
  14.  
  15. Pass HI, Pogrebniak HW, Steinberg SM, et al. Randomized trial of neoadjuvant herapy for lung cancer: Interim analysis. Ann Thorac Surg 1992;53:992–8.  
  16.  
  17. Pfister   DG, Johnson DH, Azzoli CG, et al. American Society of Clinical Oncology   treatment of unresectable non-small cell lung cancer guideline: update   2003. J Clin Oncol 2004; 22:330–63.  
  18.  
  19. Rosell R,   Gomez-Godina J, Comps J. A randomized trial comparing preoperative   chemotherapy plus surgery with surgery alone in patients with non-small   cell lung cancer. N Engl J Med 1994;330:153–8.  
  20.  
  21. Roth   JA, Fossella F, Komaki R, et al. A andomized trial comparing   preoperative chemotherapy and surgery with surgery alone in resectable   non-small-cell-lung cancer. J Natl Canc Inst 1994;86:673–80.  
  22.  
  23. Socinski MA, Morris DE, Masters GA, Lilenbaum R. Chemoterapeutic management of stage IV non-small cell lung cancer. Chest 2003;123:226S–43S.  
  24.  
  25. Stahel   RA, Ginsberg R, Havemann K, et al. Staging and prognostic factors in   small cell lung cancer: a consensus report. In: Hansen HH, Kristjansen   PEG (eds). Management of small cell lung cancer. Third IASLC Workshop   on small cell lung cancer. Amsterdam: Elsevier, 1989:1–8.
  26.  
  27. Travis WD, Colby TV, Corrin B, Shimosato Y, Brambilla E.   Histological typing of lung and pleural tumors. International   histological classification of tumors. World Health Organization, Third   Edition, Springer, Berlin, Germany, 1999.
  28.  
  29. Zelen M. Keynote address on biostatistics and data retrival. Cancer Chemother Rep 1973;4, part 3:31–42.

Celý článek je dostupný jen pro předplatitele časopisu


Přihlášení

 

Předplatné

Více o předplatném

 
 
 
Jste odborný pracovník ve zdravotnictví?
Jsem odborníkem ve smyslu §2a Zákona č. 40/1995 Sb., o regulaci reklamy, ve znění pozdějších předpisů, čili jsem osobou oprávněnou předepisovat léčivé přípravky nebo osobou vydávat léčivé přípravky.

Potvrzuji, že jsem se seznámil/a s definicí odborník
dle zákona č. 40/1995 Sb.
Potvrzuji, že jsem se seznámil/a s riziky, jimž se jiná osoba než odborník vystavuje, vstoupí-li na stránky určené pro odborníky