Novinky a trendy v terapii roztroušené sklerózy

Číslo: 6 / 2005 (Obsah)
Rubrika: Nové trendy ve farmakoterapii
Obor: Neurologie
Autoři: MUDr. Jiří Piťha
Autoři - působiště: Neurologická klinika FNKV a 3. LF UK, Praha

Souhrn

Roztroušená skleróza (RS) je chronické zánětlivé onemocnění centrálního nervového systému s autoimunitní a neurodegenerativní účastí. Je to nejčastější neurologické onemocnění postihující mladší pacienty a může vést k trvalé invalidizaci.

Úvod

Roztroušená skleróza (RS) je chronické zánětlivé onemocnění centrálního nervového systému s autoimunitní a neurodegenerativní účastí. Je to nejčastější neurologické onemocnění postihující mladší pacienty a může vést k trvalé invalidizaci. Epidemiologické studie ukazují, že v zemích mírného klimatického pásma se RS vyskytuje s prevalencí kolem 1 000–1 400 na 1 milion obyvatel. Frekvence choroby se v posledních letech zvyšuje, což si vysvětlujeme jednak zvýšeným výskytem autoimunitních chorob, jednak také možností včasné diagnostiky. Epidemiologické údaje v ČR nejsou k dispozici, ale původní odhad celkového počtu nemocných 10 000 se ukazuje jako značně podhodnocený.

RS se nejčastěji manifestuje relabující – remitentní formou (RR), s manifestací atak s různou frekvencí a tíží. U části pacientů choroba po řadě let přechází do plynulé progrese, což označujeme jako sekundárně progresivní fázi (SP). Přibližně u 10 % nemocných dochází k této pozvolné progresi hned od počátku choroby, jde o tzv. primárně progresivní formu (PP). Nejvzácnější je forma progredující – relabující (PR). Atakou rozumíme manifestaci nového neurologického symptomu, který trvá déle než 24 hodin při vyloučení paralelně probíhající infekce. První příznaky bývají často nenápadné a někdy uniknou pozornosti (poruchy citlivosti, únava, deprese, poruchy stability apod.), jindy jsou dramatičtější (poruchy hybnosti, koordinace, stability, diplopie, sfinkterové poruchy, epileptický záchvat aj.). Klinické projevy většinou korelují s manifestací demyelinizačního ložiska – plaky v bílé hmotě mozku či míchy. Relaps může zejména v počátečních stadiích onemocnění odeznít bez rezidua, později zanechává následky. Stupeň invalidizace hodnotíme pomocí tzv. Kurtzkeho škály EDSS (Expanded Disability Status Scale) od 0 do 10 na základě vyhodnocení několika funkčních systémů. [1]


Obrázek č. 1

ft

Stanovení diagnózy je založeno na zjištění diseminace onemocnění, resp. lézí v prostoru a čase. V roce 2002 byla zavedena nová diagnostická kritéria, jejichž přijetí bylo motivováno snahou maximálně zkrátit diagnostický proces (tabulka 1). Tato kritéria se opírají o nezastupitelnou úlohu magnetické rezonance (MR), zohledňují roli vyšetření mozkomíšního moku a zrakových evokovaných potenciálů. Zavádějí nový pojem, tzv. klinicky izolovaný syndrom (CIS), což znamená, že diagnóza RS může být stanovena již při prvních klinických projevech nemoci, kdy je možné zahájit léčbu! CIS je definován jako izolovaný, náhlý vznik ložiskových neurologických příznaků v souladu s možným rozvojem RS. Pravděpodobnost vývoje RS se zvyšuje při víceložiskovém postižení pozorovaném na MR a při průkazu oligoklonálních imunoglobulinů v mozkomíšním moku. [2]


Obrázek č. 2

ft

Poznatky o imunopatogenezi RS se neustále vyvíjejí. Původní představy o primárním postižení myelinu (odtud pochází i označení jako demyelinizační onemocnění) byly korigovány zjištěním, že již od počátku onemocnění dochází k poškození axonů, vedoucímu dokonce k jejich přerušení. [3] Efektorové části imunitní reakce se účastní tumor nekrotizující faktor-α (TNF-α), interferon-γ (IFN-γ), komplement, oxid dusíku, proteázy, T-lymfocyty s povrchovým znakem CD8+ a další. Na zániku axonů se podílí i tzv. glutamátová excitoxicita. Iniciací imunopatologické reakce je senzibilizace lymfocytů T1 vůči některým složkám myelinu (např. bazickému myeloproteinu), které se stávají autoreaktivními. Tyto lymfocyty pronikají snáze hematoencefalickou bariérou za účasti adhezních molekul a matrix metaloproteinázy, a podílejí se pak na rozvoji perivaskulárních buněčných infiltrátů v bílé hmotě mozkové, které obsahují též aktivované makrofágy, B-lymfocyty, plazmocyty a mikroglii [4] (obrázek 1). Morfologickým korelátem těchto infiltrátů jsou na MR hyperintenzní ložiska v sekvencích T2 a FLAIR, která jsou typicky lokalizována periventrikulárně, některá i juxtakortikálně, další se mohou vyskytovat rovněž infratentoriálně či v oblasti míchy. Hypointenzní léze v sekvencích T1, tzv. „černé díry“, a rozvoj periventrikulární a korové atrofie detekují axonální ztrátu. Výzkumy z poslední doby, např. sledování množství N-acetylaspartátu na magnetickorezonanční spektroskopii, ukazují, že k axonální ztrátě dochází již v prvních fázích choroby, a že je patrná i v bílé hmotě normálního vzhledu. [5] Nové zobrazovací techniky (magnetizační transfer a další) ukazují, že zánětlivé léze jsou patrné i v mozkové kůře.


Obrázek č. 3

ft

Co z toho vyplývá? V posledních letech došlo k zásadnímu obratu v náhledu na terapeutický přístup u RS. Terapeutický nihilismus, kterého jsme byli svědky před 10–15 lety, je – jak pevně doufáme – již minulostí díky nástupu nové generace léků, ovlivňujících průběh onemocnění (disease-modifying drugs – DMD). S možnostmi časné diagnostiky se otevírá i možnost zahájit léčbu co nejdříve, kdy ještě nedošlo k ireverzibilním změnám nervového systému. V souvislosti s již dříve známou skutečností, že choroba probíhá kontinuálně a že manifestované ataky jsou „špičkou ledovce“, kterou dokážeme klinicky registrovat, je nutné zavést dlouhodobou léčbu podáváním DMD co nejdříve. Pokud pacient na určitý typ léčby neodpovídá, je třeba změnit léčbu za jiný přípravek, a pokud choroba progreduje, je nutné terapii zintenzivnit. V současné době jsme svědky mohutného rozvoje farmakogenomiky – směru hledajícího odpověď na otázku, kteří pacienti budou na konkrétní medikament odpovídat nejlépe. Nelze pominout faktor omezující možnost zavést léčbu DMD u všech pacientů zejména v počátečních stadiích choroby – a sice problém ekonomický (roční náklady na jednoho pacienta převyšují částku 300 000 Kč). Bohužel chybí makroekonomické údaje, které by mohly dokumentovat, že „investice“ do časně léčeného pacienta se vrátí, neboť se předejde invalidizaci pacientů v produktivním věku. Aktuální kritéria pro zařazení nemocných k léčbě a k jejímu ukončení v České republice jsou uvedena v tabulce 2.

Léčení akutní ataky

Ataka RS je závažnou epizodou, při které dochází ke vzplanutí autoimunitního zánětu. Dle mezinárodního konsensu je nutné ji přeléčit methylprednisolonem (Solu-Medrol) v dávce 3–5 g během 3–7 dnů. [6] Pokud má pacient významný funkční deficit, provádí se léčba během hospitalizace, v lehčích případech lze podávat infuze ambulantně.

Očekávat, že po atace dojde ke spontánní remisi, je závažnou medicínskou chybou. Podcenění této skutečnosti vede k ireverzibilnímu poškození mozkové tkáně v místě zánětu a ke klinickému reziduu se zvýšeným skóre EDSS.

Po ukončení infuzní léčby se doporučuje dávkování 30–60 mg prednisonu nebo methylprednisolonu postupně snižovat a buď kortikosteroidy zcela vysadit (v případech, kdy pacient užívá DMD), nebo ponechat nízkou dávku udržovací (cca 5 mg obden). Během podávání kortikosteroidů je nutné chránit žaludeční sliznici blokátory H2-receptorů nebo inhibitory protonové pumpy, podávat vysokobílkovinnou dietu a event. suplementaci draslíku. Po dobu ataky a minimálně 2–3 týdny po jejím přeléčení byl měl být pacient v pracovní neschopnosti.


Obrázek č. 4

ft

Dlouhodobá léčba

Cílem dlouhodobé léčby (pokud vycházíme z poznatku, že RS je chronickým onemocněním) je omezit počet atak, udržet EDSS na co možné nejnižší úrovni, a tím umožnit setrvání pacienta v pracovním procesu. Ve shodě s poznatky o imunopatogenezi RS je třeba zahájit dlouhodobou léčbu co nejdříve – tak, aby se zabránilo ireverzibilnímu poškození axonů, ke kterému dochází již v počátku onemocnění. Léčbou první volby jsou interferony-β (IFN-β) a glatiramer acetát (GA). V klinických studiích se ukázalo, že tyto přípravky snižují aktivitu autoimunitního zánětu přibližně o třetinu oproti placebu. Účinnost této léčby byla prokázána snížením počtu relapsů a nálezy na MR s omezením počtu demyelinizačních lézí i enhancujících lezí a zmenšením jejich objemu. [7] Mechanismus IFN-ß je založen na antagonismu oproti IFN-γ. Má protizánětlivý i antiproliferační účinek. Snižuje aktivitu lymfocytů Th1, hladinu prozánětlivých cytokinů (TNF-α, interleukinu-1 apod.). GA má duální účinek. Zaprvé stimuluje jako falešný antigen subpopulaci Th2, specifickou pro GA; lymfocyty Th2 mají schopnost produkovat tzv. protizánětlivé cytokiny (tranformující růstový faktor-β, interleukin-4, interleukin-10 a další). Zadruhé brzdí poškození axonů tvorbou mozkem derivovaného růstového faktoru (BDGF). [8]

Klinické studie (CHAMPS, ETOMS, BENEFIT) prokázaly, že nasazení IFN-β po prodělaném CIS oddaluje statisticky významně manifestaci další ataky, zejména u monosymptomatické formy. Při zahájení podávání IFN-β a GA v pokročilejším stadiu onemocnění je účinek léčby významně nižší. Některé klinické studie prokazují zvyšování účinnosti IFN-β v závislosti na zvyšování dávky, tato léčba však může vést k tvorbě neutralizačních protilátek, což může účinnost léčby snižovat. GA upřednostňujeme u pacientů s jinými autoimunitními chorobami, onkologickou anamnézou apod. Při podávání IFN-β můžeme očekávat i některé nežádoucí účinky. Lokální reakce (erytémy, kožní nekrózy) lze snížit moderními způsoby aplikace autoinjektory. Celkovým reakcím, nejčastěji chřipkovitým příznakům, můžeme zabránit předchozí medikací ibuprofenem nebo paracetamolem. Po aplikaci GA se vzácně vyskytují celkové reakce (palpitace, zarudnutí), nebo reakce lokální (bolestivost v místě vpichu, lipoatrofie). [7] Přehled jednotlivých přípravků podává tabulka 3.

Vyšší účinnost než IFN-β a GA vykazoval v klinických pokusech natalizumab, selektivní inhibitor α4-integrinů (adhezivní molekuly). Studie AFRIM ukázala, že po dvouletém podávání natalizumabu se oproti placebu snížil počet relapsů o 68 %, progrese invalidizace o 42 %, a aktivita na MR dokonce o 90 %. Bohužel během další klinické studie (SENTINEL), kdy se ověřoval účinek natalizumabu spolu s podáváním IFN-β, byly zaznamenány dva případy progresivní multifokální leukoencefalopatie. Zavedení tohoto léčiva do klinické praxe bylo proto pozastaveno, i když se zdá, že v monoterapii při dodržení bezpečnostních opatření bude možné s touto léčbou počítat. [9]

Při neúčinnosti léčby IFN-β či GA lze podat intravenózní imunoglobuliny, které jsou léky 2. volby. Ovlivňují imunitní systém řadou mechanismů (blokáda protilátek, komplementu apod.). Metaanalýza klinických studií ukázala, že tyto léky mají podobný účinek jako léky první volby. [10]

Pokud nejsou dostupné výše uvedené léky či pokud nejsou splňována indikační kritéria pro jejich podání, jsou k dispozici léky 3. volby. Nejčastěji využívaným lékem z této skupiny je azathioprin, jehož účinnost byla ověřena celou řadou otevřených klinických studií. V terapeutických dávkách (50–100 mg/den) je poměrně dobře snášen. Během léčby je nutné pravidelně kontrolovat krevní obraz s diferenciálním rozpočtem a krevní obraz. Pokud monoterapie azathioprinem selhává, ukazuje se, že účinnost může zvýšit současné podání IFN-β, jak nasvědčují předběžné výsledky některých klinických studií. [11]

Při trvající aktivitě choroby či při zvratu onemocnění do sekundární progrese je třeba zintenzivnit léčbu nasazením imunosupresiv (IS). Jediným IS schváleným Úřadem pro potraviny a léčiva USA (Food and Drug Administration – FDA) je mitoxantron. Podává se v dávce 20 mg jednou měsíčně, či jednou za 3 měsíce společně s 1 000 mg methylprednisolonu. Kumulativní dávka by neměla překročit 140 mg/m2, kdy je zvýšené riziko kardiotoxického účinku a pozdních onkologických komplikací. Před zahájením léčby a po jeho ukončení je třeba provést echokardografické vyšetření (léčbu nelze podávat při ejekční frakci nižší než 55 %) a je nutno pravidelně kontrolovat krevní obraz. [12]

Jinou alternativou podávání parenterální imunosupresivní léčby je cyclophosphamid. Podává se v dávce 1 000 mg spolu s methylprednisolonem jednou měsíčně. Může se podávat i druhý rok, kdy se interval infuzí prodlužuje na 5 týdnů, a třetí rok v intervalu jednou za 6 týdnů. [13] V klinické praxi se někdy podávají i další IS, např. methotrexat, mycophenolat mofetyl, ciclosporin, tacrolimus apod.

Při tzv. maligním průběhu onemocnění (progrese EDSS o více než 1,5–2 stupně během roku) a při selhání konvenční terapie je možné pokusit se o zvrat imunoablativní léčbou s podporou autologních kmenových buněk. Tato léčba má význam při známkách aktivního zánětu (enhancující léze na MR) u pacientů, kteří nepřekročili 6,5 stupně škály EDSS. [14] Terapeutický algoritmus je patrný ze schématu na obrázku 2.

V posledních letech probíhá řada klinických studií – s imunomodulačními látkami, např. monoklonálními protilátkami proti povrchovým CD molekulám (CD 20, 56…), s genovou terapií či s moderními cytostatiky. [15] K ovlivnění neurodegenerace se zkoušejí neuroprotektivní látky.

Symptomatická terapie

Nedílnou složkou léčby RS je léčba ovlivňující symptomy choroby – spasticitu, bolest, třes, sfinkterové poruchy, depresi, kognitivní poruchy, únavu a další.

Spasticita je častým příznakem, zejména u pokročilejších forem onemocnění. Zhoršuje hybnost a bývá spojena s bolestmi. K dispozici je řada centrálních myorelaxancií, jež mohou spasticitu snižovat, jako je baclofen, tizanidin, tetrazepam, diazepam, thiocolchicosid. Tyto léky se mohou i kombinovat, neměly by však způsobovat nežádoucí reakce. Při neúměrně vysoké dávce může dojít k tzv. ztrátě „nosné spasticity“, což může vést i k opakovaným pádům. Ve Velké Britanii jsou v indikaci spasticity u RS registrovány kanabinoidy. Pokud je spasticita omezena na menší svalovou skupinu (např. adduktory stehna), je možné lokálně aplikovat botulotoxin. Při úporné spasticitě dolních končetin se zkouší zavedení baclofenové pumpy. Nedílnou součástí ovlivnění spasticity je soustavná fyzioterapie. [16]

Bolesti mají u RS různou etiologii (neuropatické, bolesti u osteoporózy apod.), proto je vždy třeba určit původ bolestí. Neuropatické bolesti lze ovlivnit carbamazepinem, gabapentinem, někdy je nutné nasadit i silná opioidní analgetika.

Třes je u RS většinou mozečkového charakteru a jen velmi omezeně reaguje na farmakoterapii. Zkouší se metipranolol, clonazepam apod. Ojediněle je možné zkusit stereotaktický zásah do hlubokých mozkových struktur, jehož účinek nelze předvídat.

Poruchy sfinkterů jsou velmi častým symptomem, který pacienty velmi traumatizuje. Dyssynergie močového měchýře může vyústit do urgentní inkontinence. Reziduum moči je zdrojem chronické infekce, městnání v pánvičkách ledvin vede k chronické renální insuficienci. Proto je nutné po sfinkterových poruchách cíleně pátrat a ve spolupráci s urology je i léčit. Nejčastějšími farmaky k ovlivnění močové dyssynergie jsou anticholinergika, spasmolytika aj. Močové infekce je třeba léčit antibiotiky. Při prokazatelném močovém reziduu je na místě čistá intermitentní katetrizace. V pokročilejším stadiu svraštělého měchýře lze provést augmentační cystoplastiku. Poruchy sexuálních funkcí, zejména erektilní dysfunci je možné ovlivnit sildenafilem. [17]

Antidepresiva typu SSRI významným způsobem ovlivňují depresi, kterou trpí více než 50 % pacientů s RS. Deprese může být reaktivní, jako dopad nepříznivých socioekonomických faktorů spojených s průběhem chronického onemocnění, na depresi se však podílí i produkce některých zánětlivých cytokinů. Kognitivní poruchy jsou časným příznakem choroby a mohou ve svém důsledku invalidizovat nemocné i bez významnějšího motorického postižení. Kromě tréninku kognitivních funkcí jsou dnes k dispozici moderní kognitiva.

Na únavě, která obtěžuje více než 75 % nemocných, se podílí celá řada vlivů – o to hůře se farmakologicky ovlivňuje. Zkouší se amantadin, modafinil, často bez výraznějšího účinku. Zcela zásadně může ovlivnit únavu soustavná fyzioterapie, zejména aerobní trénink. [18]

Ke komplexnímu přístupu k pacientům s RS patří celá řada opatření. Nemocní užívající kortikosteroidy by měli užívat H2-blokátory nebo inhibitory protonové pumpy. Je třeba předcházet riziku vzniku steroidní osteoporózy. Každá, byť i banální infekce by neměla být „přechozena“, závaznější infekční onemocnění musí být léčena antibiotiky. Nemocný by měl přistupovat ke své chorobě aktivně, a pokud to lze, neměl by předčasně ukončovat pracovní proces.


Obrázek č. 5

ft

Závěr

Klinický výzkum s poznáním imunopatogenetických mechanismů spojených s rozvojem RS a zavedení moderní farmakoterapie významným způsobem zlepšily prognózu nemocných. Sdělení diagnózy již neznamená vyřčení ortelu s bezvýchodnou perspektivou. Díky rozvoji farmakogenomiky, která povede k nalezení optimálních „respondentů“ na konkrétní přípravek, a dalšímu vývoji nových imunomodulačních léků bude možno dále zkvalitnit péči o nemocné.

Literatura

     
  1. Weinshenker BG, Bass B, Rice GPA, et al. The natural   history of multiple sclerosis: a geografically based study. I: clinical   course and disability. Brain 1989;112:133–46.
  2.  
  3. McDonald WI, Copston A, Edan G, et al. Recommended   diagnostic criteria for multiple sclerosis: guidelines from the   Intrenational Panel on the diagnosis of multiple sclerosis. Ann Neurol   2001;50:121–7.
  4.  
  5. Trapp BD, Peterson J, Ransoff RM, Rudick R, Mörk S, Bö   L. Axonal transection in lesion of multiple sclerosis. N Engl J Med   1988;338:278–85.
  6.  
  7. Hellings N, Raus J, Stinisen P. Insights into the immunopathogenesis of multiple sclerosis. Immunol Res 2002;25:27–51.  
  8.  
  9. Fu   L, Mathews PM, De Stefano N, Worsley KJ, Narayanan S, Francis GS.   Imaging axonal damage of normal-appering white matter in multiple   slerosis. Brain 1998;121:103–13.
  10.  
  11. Pattz DW, Hartung HP. Management of relapsing-remitting   multiple sclerosis: diagnosis and treatment guidelines. Eur J Neurol   1999;(Suppl 1):S1–35.
  12.  
  13. Goodin DS, Frohman EM, Garmanz GP et al. Disease   modifing therapies in multiple sclerosis: Subcommittee of the American   Academy of Neurology and MS Council for Clinical Practice Gudelines.   Neurology 2002;58:169–78.
  14.  
  15. Hartung HP, Bar-Or A, Zoukos Y. What do we know about   the mechanism of action of disease-modifying treatments in MS? J Neurol   2004;251(Suppl 5):S12–29.
  16.  
  17. Rice GP, Hartung HP, Calabresi OA. Anti-alpha 4 integrin   therapy for multiple sclerosis. Mechanisms and rationale. Neurology   2005;7:589–95.
  18.  
  19. Sorensen PS, Fazekas F, Lee M. Intravenous   immunoglobulin G for the treatment of relapsing-emmiting multiple   sclerosis: a meta-analysis. Eur J Neurol 2002;9:557–63.
  20.  
  21. Fernandez O, Fernandez V, De Ramon E. Azatioprine and methotrexate in multiple sclerosis. J Neurol Sci 2004;223:29–34.  
  22.  
  23. Rizvi SA, Zwibel H, Fox J. Mitoxantrone for multiple sclerosis in clinical practice. Neurology 2004;63(Suppl 6):S25–27.  
  24.  
  25. Weiner   HL, Cohen JA. Treatment of multiple sclerosis with cyclophosphamide:   critical review of clinical and immunologic effects. Multiple Sclerosis   2002;8:142–54.
  26.  
  27. Saccardi R, Mancardi GL, Solari A et al. Autologous HSCT   for severe progressive multiple sclerosis in multicentre trial: impact   on disease activity and quality of life. Blood 2005;105:2601–7.
  28.  
  29. O, Connor PW. Rewiew of new immunomodulatory agents in   the treatment of multiple sclerosis. Multiple Sclerosis 2005;11(Suppl   1):S12.
  30.  
  31. Havrdová E. Roztroušená skleróza. Praha: Triton, 2002: s. 84–7.  
  32.  
  33. Nováková   I, Zámečník L, Havrdová E, Tichá V. Mikční obtíže u pacientů s   roztroušenou sklerózou mozkomíšní. Čs Slov Neurol Neurochir   2001;6:366–9.
  34.  
  35. Řasová K, Havrdová E, Brandejský P. Únava nemocných s   roztroušenou sklerózou mozkomíšní. Klidový režim versus aerobní   zatěžování. Čs Slov Neurol Neurochir 2002;3:145–9.
  36.  
  37. McDonald et al. Recommended Diagnostic Criteria for MS. Ann Neurol 2001;50:121–7  

Celý článek je dostupný jen pro předplatitele časopisu


Přihlášení

 

Předplatné

Více o předplatném

 
 
 
Jste odborný pracovník ve zdravotnictví?
Jsem odborníkem ve smyslu §2a Zákona č. 40/1995 Sb., o regulaci reklamy, ve znění pozdějších předpisů, čili jsem osobou oprávněnou předepisovat léčivé přípravky nebo osobou vydávat léčivé přípravky.

Potvrzuji, že jsem se seznámil/a s definicí odborník
dle zákona č. 40/1995 Sb.
Potvrzuji, že jsem se seznámil/a s riziky, jimž se jiná osoba než odborník vystavuje, vstoupí-li na stránky určené pro odborníky