Ziprasidon

Číslo: 6 / 2005 (Obsah)
Rubrika: Profily léčiv
Obor: Psychiatrie
Autoři: Prof. MUDr. Jaromír Švestka, DrSc.1
MUDr. Tomáš Doležal2
Autoři - působiště: 1Psychiatrická klinika FN a LF MU, Brno; 2Ústav farmakologie 3. LF UK, Praha

Souhrn

Ziprasidon je antipsychotikum 2. generace, smíšený antagonista serotoninových receptorů 5-HT2A a dopaminových receptorů D2. Jeho výhodou je nízký výskyt extrapyramidových nežádoucích účinků a zanedbatelný vliv na tělesnou hmotnost.


Charakteristika

Ziprasidon je antipsychotikum 2. generace, smíšený antagonista serotoninových receptorů 5-HT2A a dopaminových receptorů D2. Jeho výhodou je nízký výskyt extrapyramidových nežádoucích účinků a zanedbatelný vliv na tělesnou hmotnost. Ziprasidon je určen pro akutní a udržovací léčbu schizofrenní poruchy a ve formě intramuskulárních injekcí pro akutní psychotickou agitovanost. Je rovněž indikován k terapii akutní manické epizody bipolární afektivní poruchy a jejímu doléčení, i když tuto indikaci zatím nemá oficiálně schválenu pro Českou republiku. V ČR je dostupný pod obchodním názvem Zeldox (Pfizer) k perorální i intramuskulární aplikaci.

Mechanismus účinku

Údaje z radiovazebných studií in vitro ukazují, že afinita ziprasidonu k serotoninovým receptorům 5-HT2A je silnější než blokáda dopaminových receptorů D2. [45] Právě tento poměr obsazenosti receptorů 5-HT2A/D2 je podkladem pro malou schopnost indukovat extrapyramidové projevy. V klinické studii se zdravými dobrovolníky ukázala pozitronová emisní tomografie (PET), že maximální obsazenost receptorů 5-HT2A je 99 % a receptorů D2 79 % za 4 hodiny po podání jednorázové dávky 40 mg ziprasidonu. [5] Obsazenost dopaminových receptorů je v případě ziprasidonu menší rovněž v porovnání s haloperidolem (51 vs 78 %). [20]

Ziprasidon se váže rovněž na serotoninové receptory 5-HT2C, 5-HT1A a 5-HT1D a má mírnou afinitu k a1-adrenergním receptorům a histaminovým receptorům H1. Vedle blokády receptorů D2, 5-HT2A a 5-HT2C je agonistou receptorů 5-HT1A. [20] Ve srovnání s ostatními atypickými antipsychotiky má ziprasidon vyšší afinitu k serotoninovým receptorům a slabší vazbu na adrenergní, histaminové a muskarinové receptory. Ve srovnání s clozapinem a quetiapinem (parciální agonisté) je ziprasidon plným agonistou receptorů 5-HT1A. Ziprasidon je také jediným antipsychotikem se schopností blokády zpětného vychytávání serotoninu a noradrenalinu. [45]

Farmakologické vlastnosti

Ziprasidon byl účinný v široké škále preklinických modelů schizofrenie. Po převedení pacientů z klasického antipsychotika nebo risperidonu na ziprasidon (40–160 mg denně) významně poklesly koncentrace prolaktinu. V jednoleté srovnávací klinické studii však zůstaly při léčbě ziprasidonem koncentrace prolaktinu nezměněny, zatímco ve skupině risperidonu čtyřnásobně vzrostly. [20]


Obrázek č. 1

ft

Po perorálním podání je ziprasidon vstřebáván s biologickou dostupností 60 %, a jeho vstřebávání je významně zvýšeno, je-li podán po jídle. [21] Tento vzestup je oproti podání nalačno 69%. Hodnoty cmax a AUC rostou proporčně s dávkou ziprasidonu. Čas k dosažení maximální plazmatické koncentrace je při podání po jídle prodloužen asi o 1 hodinu.

Ziprasidon je extenzivně biotransformován v játrech a jen minimální část podané dávky je vyloučena ledvinami v nezměněné podobě. [41] Hlavní metabolickou cestou je cytochrom P-450 3A4, kterou vznikají dva hlavní metabolity ziprasidonu – sulfoxid a sulfon. Jejich afinita k serotoninovým a dopaminovým receptorům je však velmi nízká a nemají farmakologický účinek mateřské látky. Cestou aldehydoxidázy a S-methylací vzniká jediný aktivní metabolit – S-methyldihydroziprasidon. Biologický poločas eliminace vyžaduje dávkování dvakrát denně.

U pacientů se zhoršenou funkcí ledvin není nutno dávku nijak upravovat. U lehké a středně těžké jaterní dysfunkce (třída A nebo B podle Childa-Pugha) byla plazmatická koncentrace ziprasidonu po perorálním užití zvýšena o 30 % a terminální poločas eliminace byl o 2,3 hodiny delší než u ostatních nemocných. Podávání ziprasidonu u pacientů vyššího věku nevyžaduje úpravu dávkování. [17]

Biologická dostupnost intramuskulárně podaného ziprasidonu je 100 %. Po intramuskulárním podání jednotlivých dávek se maximálních plazmatických koncentrací běžně dosahuje přibližně 30 minut po podání dávky a průměrný poločas eliminace (t1/2) je přibližně 3 hodiny. Expozice se zvyšuje v závislosti na dávce a po 3 dnech intramuskulárního podání lze pozorovat minimální kumulaci. [20]


Obrázek č. 2

ft

Klinické studie

Účinnost ziprasidonu v krátkodobých studiích s pacienty se schizofrenní a schizoafektivní poruchou

Antipsychotické působení ziprasidonu bylo ověřeno ve čtyřech placebem kontrolovaných studiích, ve dvou porovnáních s haloperidolem a dále v samostatných studiích vůči risperidonu, amisulpridu a olanzapinu.

Ziprasidon vs placebo

Antipsychotická účinnost ziprasidonu byla potvrzena ve čtyřech placebem kontrolovaných studiích s 1 060 nemocnými s akutní exacerbací schizofrenní nebo schizoafektivní poruchy (tabulka 2). V první z nich, 4týdenní studii, byly 139 nemocným podávány dvě fixní dávky ziprasidonu 40 a 120 mg nebo placebo. [27] Jen dávka 120 mg/den byla významně účinnější než placebo dle škály BPRS (Brief Psychiatric Rating Scale) a CGI (Clinical Global Impression). Negativní příznaky dle stupnice SANSS (Scale of Assessment of Negative Symptoms) nebyly lépe ovlivněny ziprasidonem než placebem.


Obrázek č. 3

ft

Ve druhé, 6týdenní studii, byly použity dvě fixní denní dávky ziprasidonu 80 a 160 mg u 302 nemocných. [13] Zvolené dávky ziprasidonu prokázaly vyšší účinnost než placebo v ovlivnění jak pozitivní, tak negativní schizofrenní symptomatololgie a vyšší dávka rovněž významně lépe zmírňovala depresivní příznaky.

V další studii, rovněž 6týdenní, byly 419 nemocným podávány 3 fixní dávky ziprasidonu (40, 120 a 200 mg denně), nebo placebo. [7] Všechny dávky ziprasidonu byly terapeuticky úspěšnější ve zmírnění pozitivních schizofrenních příznaků, ale jen dávka 200 mg/den v potlačení negativní symptomatologie schizofrenie.

V poslední studii, kontrolované placebem, bylo léčeno ziprasidonem (denní dávky 10, 40 a 80 mg) nebo placebem 200 nemocných po dobu 4 týdnů. [7] Ziprasidon v žádné dávce nebyl účinnější než placebo.

Ziprasidon vs haloperidol

Studie porovnávající ziprasidon s haloperidolem shrnuje tabulka 3. V první srovnávací studii byly ziprasidon (4, 10, 40 a 160 mg denně) a haloperidol (15 mg denně) podávány 90 nemocným se schizofrenní a schizoafektivní poruchou po dobu 4 týdnů. [19] Ziprasidon jen v denní dávce 160 mg byl stejně účinný jako haloperidol v ovlivnění obecných a pozitivních schizofrenních příznaků a tato dávka vyvolávala významně méně extrapyramidových reakcí než haloperidol.


Obrázek č. 4

ft

Ve druhé, 6týdenní (již zmiňované) studii se 419 pacienty, byly všechny použité denní dávky ziprasidonu (40, 120 a 200 mg) stejně účinné jako haloperidol v redukci obecné a pozitivní schizofrenní symptomatologie. [7] Ziprasidon i haloperidol byly léčebně úspěšnější než placebo.


Obrázek č. 5

ft

Ziprasidon vs jiná antipsychotika 2. generace

Ziprasidon byl ve třech dvojitě zaslepených studiích porovnán v antipsychotické účinnosti s risperidonem, amisulpridem a olanzapinem (tabulka 4).

V první studii ziprasidon prokázal stejnou terapeutickou účinnost jako risperidon v ovlivnění pozitivní i negativní symptomatologie dle stupnic PANSS (Positive and Negative Syndrome Scale), BPRS a CGI. [3] Ziprasidon významně méně často vyvolával nežádoucí extrapyramidové příznaky, hyperprolaktinemii a zvýšení hmotnosti v porovnání s risperidonem.


Obrázek č. 6

ft

Ve druhém 12týdenním klinickém pozorování za dvojitě slepých podmínek byla hodnocena účinnost ziprasidonu proti amisulpridu v ovlivnění negativní symptomatologie u 122 nemocných se schizofrenní poruchou. [37] Ve všech sledovaných parametrech (PANSS, CGI, BPRS, GAF – Global Assessment of Functioning) byla obě antipsychotika rovnocenná.

Ziprasidon byl dále porovnán v antipsychotické účinnosti a snášenlivosti u 269 nemocných vůči olanzapinu. [49] Obě antipsychotika rovnocenně zmírňovala pozitivivní, negativní a depresivní symptomatologii u schizofrenní a schizoafektivní poruchy dle stupnic BPRS, PANSS, CGI a Calgarské stupnice pro depresi u schizofrenie. Ziprasidon byl stejně účinný jako olanzapin také v úpravě kognitivních funkcí. [24] Léčba olanzapinem byla významně častěji spojena se zvýšením hmotnosti, plazmatických lipidů a inzulinemie nalačno oproti ziprasidonu, který zase častěji (klinicky asymptomaticky) prodlužoval interval QTc.

Ve vlastní dvojitě zaslepené studii jsme porovnávali účinnost ziprasidonu (80–160 mg denně) s olanzapinem (10–20 mg denně) u 48 nemocných s akutní exacerbací schizofrenní a schizoafektivní poruchy. [52] Obě antipsychotika byla rovnocenná v ovlivnění pozitivní a negativní symptomatologie, jednotlivých příznaků a faktorů podle stupnice PANSS, olanzapin však byl úspěšnější v potlačování obecných příznaků a tím i snižování celkového skóre na stupnici PANSS. Při léčbě olanzapinem se významně častěji vyskytovaly únava, hypotenze a zvýšení hmotnosti, zatímco při ziprasidonu bylo pozorováno více extrapyramidových příznaků a větší klinicky asymptomatické prodloužení intervalu QTc.


Obrázek č. 7

ft

Ziprasidon v léčbě farmakorezistentní schizofrenie

V dvojitě zaslepené 12týdenní studii byla porovnána terapeutická účinnost ziprasidonu a chlorpromazinu u 307 nemocných s chronickou nebo subchronickou formou schizofrenie. [18] Farmakorezistence byla definována jako neúspěch dvou 6týdenních kúr léčby antipsychotiky a 5 let trvající sociální dysfunkce. Ziprasidon a chlorpromazin byly stejně málo účinné, ale negativní symptomatologie byla významně lépe ovlivněna ziprasidonem. Po 12 týdnech byli všichni nemocní otevřeně převedeni na ziprasidon. Po jednoroční léčbě došlo k významnému zlepšení všech složek schizofrenní psychopatologie, tj. pozitivních, negativních a úzkostně-depresivních příznaků a excitovanosti. [26]

Léčba akutní agitovanosti ziprasidonem v intramuskulárních injekcích

Ziprasidon ve formě intramuskulárních injekcí byl použit k léčbě akutní agitovanosti ve dvou dvojitě zaslepených studiích u 196 nemocných se schizofrenní, schizoafektivní, bipolární a jinými formami psychóz (přehled Švestka [53]). Podmínkou zařazení do těchto studií bylo dosažení 3 a více bodů v nejméně třech z následujících položek stupnice PANSS: anxieta, tenze, hostilita a excitovanost.

V první z těchto studií byli nemocní léčeni injekcemi ziprasidonu po 20 mg nebo 2 mg, při vyšší dávce do celkové denní dávky 80 mg ve 4hodinových intervalech. [11] Průměrné skóre excitovanosti na stupnici BARS (Behavioral Activity Rating Scale) výrazně pokleslo při vyšším dávkování již za 30 min po aplikaci a zklidnění přetrvávalo 4 hodiny. Odpovědi na léčbu (pokles BARS o ≥ 2) bylo dosaženo u 90 % nemocných za 2 hodiny po aplikaci 20 mg ziprasidonu i. m. Většině nemocných léčených dávkou 20 mg ziprasidonu postačovala ke zklidnění jedna (42 %) nebo dvě (37 %) injekce i. m.

V druhé, obdobně uspořádané studii, byl ziprasidon podáván v dávce buď 10 mg, nebo 2 mg/24 h. [31] Po 2 hodinách od aplikace byla odpověď zaznamenána jen u 57 % léčených 10mg injekcemi. Vyšší dávka 20 mg ziprasidonu byla tedy významně účinnější v předchozí studii.

V dalších dvou otevřených studiích byly intramuskulární formy ziprasidonu porovnány s haloperidolem. Při podávání ziprasidonu ve fixních dávkách 20, 40 nebo 80 mg denně byl pozorován rychlejší nástup účinku oproti flexibilním dávkám haloperidolu 10–40 mg denně. [51] V druhé studii s flexibilním dávkováním jak ziprasidonu (10–80 mg denně) tak haloperidolu (2,5–40 mg denně) byl i. m. ziprasidon dokonce účinnější než i. m. haloperidol. [9]

V poslední, jednoduše zaslepené randomizované studii (obrázek 2), v níž byl ziprasidon porovnán s haloperidolem, byly nejprve 3 dny aplikovány i. m. injekce a následně byl 6 týdnů podáván ziprasidon p. o. (80–160 mg denně) nebo haloperidol p. o. (5–20 mg denně). [8] Po 3 dnech parenterální léčby pokleslo skóre BPRS signifikantně více po ziprasidonu i. m. než po haloperidolu i. m., zatímco po 56 dnech perorální terapie se obě antipsychotika mezi sebou nelišila v účinnosti. V obou fázích byl pozorován výrazný a významný rozdíl ve výskytu nežádoucích extrapyramidových reakcí při léčbě haloperidolem oproti ziprasidonu.

Ziprasidon v dlouhodobé udržovací a preventivní léčbě u schizofrenní poruchy

Ziprasidon byl zkoušen v doléčování a prevenci relapsů u 1 415 nemocných se schizofrenní a schizoafektivní poruchou v pěti dvojitě zaslepených studiích, ve kterých byl porovnáván s placebem, haloperidolem, risperidonem a olanzapinem (tabulka 5).

V první z nich, jednoroční dvojitě zaslepené studii, byla zkoumána účinnost ziprasidonu vůči placebu v ovlivnění negativní schizofrenní symptomatologie. [4] Celkem 294 pacientů bylo léčeno ziprasidonem v různých fixních dávkách (40, 80 a 160 mg denně), nebo placebem. Dle Kaplanovy-Meierovy analýzy byla pravděpodobnost relapsů významně nižší při léčbě ziprasidonem ve všech dávkách v porovnání s placebem (obrázek 1). U 71 z celkového počtu 207 pacientů relabujících při léčbě ziprasidonem (34 %) se vyskytl relaps v prvních 6 měsících studie. 43 ze 71 nemocných (60,5 %) relabovalo při aplikaci placeba, z nich 81 % v prvních 6 měsících studie. Rozdíl v počtu relapsů v prvých šesti měsících byl signifikantně nižší při léčbě ziprasidonem (9 % vs 42 %). Počet nemocných, kteří přerušili léčbu a u nichž se manifestovaly extrapyramidové reakce, nebyl významně rozdílný mezi oběma léčebnými modalitami.


Obrázek č. 8

ft

V druhé, 28týdenní studii, byl ziprasidon (80–160 mg denně) porovnáván s haloperidolem (5–15 mg denně) u 301 nemocných s chronickou a subchronickou stabilizovanou schizofrenní poruchou. [25] Příznivé ovlivnění celkové symptomatologie, měřené škálami PANSS, BPRS, CGI a MADRS (Montgomery-Āsberg Depression Rating Scale), bylo při léčbě oběma antipsychotiky obdobné. Remise bylo dosaženo u 62 % pacientů při terapii ziprasidonem a 55 % při podávání haloperidolu. Podíl responderů se zmírněním negativní symptomatologie (negativní subškála PANSS ≥ 20 %) činil 48 % při podávání ziprasidonu a 33 % při haloperidolu (p < 0,05). Pro nežádoucí účinky předčasně přerušilo léčbu ziprasidonem 8 % léčených a haloperidolem 16 % pacientů. Ziprasidon na rozdíl od haloperidolu vyvolával významně méně extrapyramidových reakcí (15 % vs 41 %).

Srovnání ziprasidonu s risperidonem v akutní léčbě schizofrenie bylo prodlouženo na 52 týdnů za dvojitě zaslepených podmínek u 139 pacientů. [1] Studii nedokončilo (ze všech příčin) 37 % léčených ziprasidonem a 26 % risperidonem. Obě testovaná antipsychotika byla stejně účinná dle škál PANSS, BPRS a CGI.

V posledních dvou studiích byla hodnocena dlouhodobá účinnost ziprasidonu vůči olanzapinu. Do první z těchto dvou studií bylo zařazeno 126 responderů na akutní 6týdenní léčbu. [50] Dle stupnic BPRS a CGI bylo dosaženo obdobných terapeutických výsledků při léčbě oběma antipsychotiky. Zlepšení dosažené po 6 týdnech přetrvávalo i po 6 měsících u 85,5 % léčených ziprasidonem a 84,5 % při aplikaci olanzapinu. Olanzapin proti ziprasidonu významně zvýšil tělesnou hmotnost, hodnoty celkového cholesterolu, LDL-cholesterolu a inzulinu nalačno. Změny délky intervalu QTc nebyly mezi oběma léky významně rozdílné.

Druhá studie porovnávající obě antipsychotika byla 28týdenní dvojitě zaslepená studie, [6] v níž byl ziprasidon podáván v denních dávkách 80–160 mg a olanzapin v dávkách 10–20 mg. Zastoupení responderů bylo vyšší mezi léčenými olanzapinem oproti ziprasidonové skupině. Zhoršení symptomů, tj. iminentní relapsy, bylo pozorováno u 14,6 % léčených olanzapinem a 42,4 % léčených ziprasidonem (p < 0,001). Mezi oběma antipsychotiky nebyl zjištěn rozdíl ve výskytu extrapyramidových reakcí. Olanzapin opět významně více zvyšoval hmotnost a lipidy než ziprasidon. Insomnie byla 3x častější při léčbě ziprasidonem oproti olanzapinu.

Analýza účinnosti ziprasidonu v ovlivnění negativních schizofrenních symptomů při dlouhodobé léčbě

V práci Schoolerové a spol. [47] jsou analyzovány výsledky čtyř dvojitě zaslepených a jedné otevřené převáděcí („switch“) studie se ziprasidonem oproti placebu, haloperidolu a olanzapinu; switch studie sledovala výsledky převodu z klasických antipsychotik, olanzapinu a risperidonu na ziprasidon. Účinnost léčby byla kontrolována po dobu 6–12 měsíců. Prvotním cílem bylo zhodnotit účinnost ziprasidonu na negativní symptomatologii u pacientů se schizofrenní poruchou. Ziprasidon ovlivnil tento parametr signifikantně lépe než placebo a srovnatelně s olanzapinem a risperidonem při dosažení vyššího terapeutického zlepšení než haloperidol. V převáděcí studii bylo zjištěno významné zlepšení negativní symptomatologie po převedení na ziprasidon z klasických antipsychotik, olanzapinu i risperidonu.

Vliv denní dávky ziprasidonu na přerušení dlouhodobé léčby

Jestliže od počátku dlouhodobé preventivní léčby činila denní dávka ziprasidonu 120–160 mg, snížilo se signifikantně riziko předčasného přerušení dlouhodobé terapie ziprasidonem ve srovnání s nižšími denními dávkami. [30] Podkladem pro toto zjištění byly údaje o 6měsíční léčbě ziprasidonem u 1 058 nemocných se schizofrenní poruchou získané v letech 2001–2003 v USA.


Obrázek č. 9

ft

Záměna jiných antipsychotik za ziprasidon u schizofrenní poruchy

Nahrazením jiných antipsychotik ziprasidonem se zabývalo několik studií (tabulka 6). Weiden a spol. [58] analyzovali výsledky záměny klasických antipsychotik (n = 108), risperidonu (n = 58) a olanzapinu (n = 104) za ziprasidon u 270 nemocných se schizofrenní a schizoafektivní poruchou po 6 týdnech léčby ziprasidonem (40–160 mg denně). Terapeutické výsledky převodu na ziprasidon byly stejné při třech různých způsobech záměny antipsychotik: okamžitém vysazení, okamžitém snížení dávky o 50 %, či postupném snižování dávek předešlého antipsychotika. Ziprasidon byl první dva dny podáván v denní dávce 80 mg a poté mohla být dávka flexibilně uzpůsobena v rozmezí 40–160 mg denně. Záměnu za ziprasidon ukončilo 72 % při převodu z klasických antipsychotik, 79 % při převodu z olanzapinu a 79 % při převodu z risperidonu. V průměru došlo k signifikantní úpravě celkové psychopatologie (celkové skóre PANSS a BPRS) ve všech třech skupinách nemocných. Pozitivní symptomy byly významně účinněji potlačeny při změně z klasických antipsychotik a olanzapinu a negativní u všech tří sledovaných skupin. K výraznému snížení celkového skóre PANSS došlo již po jednom týdnu po změně z olanzapinu a risperidonu a za tři týdny po převodu z klasických antipsychotik. Intenzita negativní symptomatologie výrazně poklesla již za týden po vysazení risperidonu a za dva týdny po vysazení olanzapinu; obdobně pozitivní příznaky se signifikantně snížily za 2–3 týdny po vysazení klasických antipsychotik nebo olanzapinu. Záměna za ziprasidon vedla u všech tří skupin léčených také k významnému zlepšení kognitivních funkcí, a při převodu z klasických antipsychotik a risperidonu i k významnému zmírnění úzkostně-depresivních příznaků. [32]

V další analýze byly popsány terapeutické výsledky za jeden rok po převodu na ziprasidon. [49] U nemocných, kteří dokončili studii, došlo ve všech třech skupinách k příznivému ovlivnění celkové psychopatologie a pozitivních i negativních příznaků dle škály PANSS. Bylo také pozorováno další zlepšení kognitivních funkcí (učení a paměti) a zmírnění depresivních příznaků. [22,24,46]

Ziprasidon v léčbě bipolární afektivní poruchy

Ziprasidon byl v roce 2004 registrován v USA pro léčbu akutní manické a smíšené epizody u bipolární poruchy. V listopadu 2005 EMEA (European Medicines Evaluation Agency) povolila tuto novou indikaci ziprasidonu i v Evropské unii, tj. v 11 státech EU a 2 přidružených státech, a to pro akutní manickou a smíšenou fázi střední intenzity u bipolární afektivní poruchy.

Rozhodnutí EMEA se opíralo o výsledky tří dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných studií s 853 nemocnými, u kterých léčba ziprasidonem rychle snižovala manickou symptomatologii a toto zlepšení přetrvávalo po celých 12 týdnů. Komisi byly předloženy rovněž výsledky dlouhodobé extenze těchto studií, které potvrdily bezpečnost léčby ziprasidonem. Nejčastějšími nežádoucími účinky byly somnolence, závratě a extrapyramidové reakce. Ziprasidon jako jedno z mála antipsychotik 2. generace nezvyšoval tělesnou hmotnost.


Obrázek č. 10

ft

Léčba akutní manické a smíšené epizody bipolární poruchy monoterapií ziprasidonem

Antimanická účinnost ziprasidonu vůči placebu byla zkoumána ve dvou 3týdenních studiích a v jedné studii 12týdenní, ve které byla porovnána antimanická účinnost ziprasidonu nejen vůči placebu, ale i haloperidolu (tabulka 7).

Do první z nich, kontrolované placebem, bylo zařazeno 210 nemocných s manickou nebo smíšenou epizodou bipolární poruchy, kteří byli léčeni 3 týdny ziprasidonem (80–160 mg denně), nebo placebem. [29] Přídatná terapie benzodiazepiny byla povolena. Vyšší účinnost ziprasidonu oproti placebu byla patrná již po dvou dnech léčby a tento rozdíl přetrvával do konce studie (obrázek 2). Po ziprasidonu bylo pozorováno zlepšení u významně vyššího počtu nemocných než po placebu (pokles celkového skóre MRS – Mania Rating Scale – o ≥ 50 %; odpověď na léčbu 50 %, event. 35 % nemocných). Studii nedokončilo ze všech důvodů 46 % nemocných dostávajících ziprasidon a 56 % na placebu. Z nežádoucích účinků ziprasidonu byly nejčastěji zaznamenány somnolence, bolesti hlavy, závratě a asymptomatické prodloužení intervalu QTc.

K potvrzení antimanické účinnosti ziprasidonu byla provedena ještě druhá 3týdenní placebem kontrolovaná studie, do níž bylo zařazeno 202 pacientů s manickou nebo smíšenou epizodou bipolární poruchy I. typu. [40] Ziprasidon (80–160 mg denně) byl opět významně účinnější než placebo, s nástupem účinku již po dvou dnech léčby. Rovněž počet responderů po 3 týdnech studie byl významně vyšší po ziprasidonu než po placebu (pokles MRS ≥ 50 %; počet responderů 46 % vs 29 %). Z nežádoucích projevů léčby ziprasidonem se opět nejčastěji vyskytly somnolence, bolesti hlavy a závratě, ale rovněž extrapyramidová symptomatologie. Studii nedokončilo 39 % nemocných léčených ziprasidonem a 45 % nemocných dostávajících placebo.

Třetí studie trvala 12 týdnů a nemocní byli léčeni ziprasidonem, haloperidolem nebo placebem. [43] Po třech týdnech bylo iniciálně podávané placebo randomizovaně zaměněno za ziprasidon či haloperidol. Do tohoto srovnání bylo zařazeno 438 nemocných s manickou nebo smíšenou fází bipolární poruchy I. typu. Po třech týdnech bylo označeno za respondery 37 % nemocných dostávajících aktivní léčbu a jen 21 % nemocných po podávání placeba. U 92 % responderů zlepšení přetrvávalo i po 12 týdnech pozorování. Haloperidol byl stejně úspěšný jako ziprasidon, s dosažením 63% zlepšení po obou aktivních lécích na konci studie. Ziprasidon byl v porovnání s haloperidolem lépe snášen, s významně nižším výskytem extrapyramidových reakcí, somnolence a závratí.

Léčba akutních manických epizod kombinací ziprasidonu s lithiem

Do studie bylo zařazeno 204 nemocných s akutní manickou nebo smíšenou epizodou bipolární poruchy. [59] Pacienti po randomizaci dostávali buď kombinaci ziprasidonu (80–160 mg denně) spolu s lithiem (0,8–1,3 mEq/l), nebo jen lithium po dobu tří týdnů. Po čtyřech dnech léčby byla kombinace ziprasidonu s lithiem úspěšnější než lithium samotné, zatímco v dalším průběhu studie byla účinnost obou léčebných modalit obdobná, hodnoceno dle změny skóre na stupnici MRS. Vyšší účinnost kombinace byla naopak patrná až do konce studie dle škály PANSS, což lze přičítat výraznějšímu ústupu psychotických příznaků při kombinaci lithia se ziprasidonem. Studii nedokončilo pro nežádoucí účinky 8 % léčených kombinací a 4 % při lithiu samotném. Při léčbě kombinací ziprasidonu s lithiem se vyskytlo více extrapyramidových reakcí než při samotném lithiu (22 % vs 4 %). Ziprasidon přitom neovlivnil plazmatickou koncentraci lithia. Druhým nejčastějším nežádoucím účinkem byla somnolence (34 % vs 12 %).

Sekundární analýza ovlivnění subtypů manické fáze

Poolovaná analýza dvou placebem kontrolovaných studií potvrdila antimanickou účinnost ziprasidonu u 399 nemocných s bipolární poruchou I. typu. [39] Významné zlepšení manické symptomatologie bylo pozorováno u 48 % nemocných, a u 40 % pacientů bylo dosaženo remise po třech týdnech léčby ziprasidonem v denních dávkách 80–160 mg. Nástup účinku byl pozorován po čtyřech dnech terapie. Ziprasidon obdobně příznivě ovlivnil manické i smíšené fáze a psychotické i nepsychotické formy manií. Z nežádoucích účinků byla v prvních dnech léčby nejčastější somnolence u 17 % nemocných. Extrapyramidové příznaky se nevyskytly častěji než při podávání placeba.

Další sekundární analýza si vytkla za cíl upřesnit účinnost ziprasidonu u dysforické manie. [57] V této analýze byly zkoumány výsledky tří studií se 260 nemocnými, kteří byli léčeni ziprasidonem, haloperidolem nebo placebem. V potlačení manické symptomatologie byl ziprasidon účinnější než placebo od druhého dne léčby, zatímco haloperidol až od čtvrtého dne. Ziprasidon oproti haloperidolu a placebu významně lépe ovlivnil dysforické příznaky (dle škály MRS a HAMD – Hamilton Depression Rating Scale). Ziprasidon je proto vhodnější pro léčbu dysforické manie, a to nejen oproti placebu, ale i v porovnání s haloperidolem.

Léčba akutní manie ziprasidonem v intramuskulárních injekcích

Z klinických dvojitě zaslepených studií se ziprasidonem ve formě intramuskulárních injekcí (i. m.) bylo vyčleněno 61 agitovaných nemocných s bipolární poruchou a schizoafektivní poruchou manického typu. [10] Maximální denní dávka ziprasidonu i. m. byla 80 mg a byla rozdělena do čtyř injekcí; jednotlivé dávky ziprasidonu činily 20 mg i. m.. Pacienti, kteří dostávali 20 mg v jednotlivé dávce, byli více zklidněni než ti, kterým bylo aplikováno jen 10 mg, a to za 45 až 240 min od aplikace. Za 1,5 hodiny po i. m. aplikaci 20 mg ziprasidonu bylo označeno za respondery (dle stupnice BARS) 80 % nemocných oproti 58 % responderů po 10 mg ziprasidonu i. m. Lze shrnout, že ziprasidon v dávce 20 mg i. m. zklidnil agitované nemocné již za 15 minut po aplikaci a 80 % pacientů bylo označeno za respondery za 1,5 hodin po injekci.


Obrázek č. 11

ft

Ziprasidon u farmakorezistentních depresí

Ve třech otevřených studiích s menším počtem léčených byl podáván ziprasidon následně po neúspěchu terapie antidepresivy u depresivních poruch (tabulka 8).

V první z nich, otevřené randomizované studii, bylo léčeno 60 depresivních nemocných, u nichž nebylo dosaženo dostatečného zlepšení po 6 týdnech terapie sertralinem. [16] Tito nemocní neodpovídající na sertralin byli randomizovaně rozděleni do tří skupin a dalších 8 týdnů dostávali buď sertralin (100–200 mg denně), nebo kombinaci sertralinu se ziprasidonem buď 80 mg, nebo 160 mg denně. Přidání ziprasidonu vedlo k nesignifikantně výraznějšímu zmírnění deprese než monoterapie sertralinem – podíl responderů (pokles celkového skóre MADRS ≥ 50 %) činil 31 % vs 8 % léčených (p > 0,05).

Do druhé studie bylo zařazeno 18 nemocných s velkou depresí rezistentních k SSRI. [38] Po 6 týdnech léčby kombinací SSRI se ziprasidonem bylo u 50 % nemocných dosaženo zlepšení (HAMD17 ≥ 50%) a u 28 % remise depresivní poruchy.

Ve třetí otevřené studii s 10 pacienty s bipolární depresí rezistentními k lithiu či valproátu, byla opět použita 6týdenní augmentace ziprasidonem v denní dávce 80–160 mg. [42] Za respondery (MADRS ≥ 50%) bylo označeno 50 % léčených a za remitery 40 % pacientů. Zlepšení deprese bylo pozorováno již po první týdnu augmentace ziprasidonem.

Ziprasidon v léčbě psychotické deprese

Ziprasidon (v průměrné denní dávce 81,5 mg) byl podáván v kombinaci se sertralinem (průměrná denní dávka 167,9 mg) 19 nemocným s psychotickou depresí [34] – (tabulka 8). Z 19 léčených 17 dokončilo čtyři týdny otevřené studie. Psychický stav nemocných se významně zlepšil jak podle stupnice HAMD (depresivní symptomy) tak i na stupnici BPRS (psychotické příznaky). Kombinace byla dobře tolerována, léčba nevedla ke změně hmotnosti ani ke zvýšení výskytu extrapyramidových reakcí, bylo však pozorováno klinicky asymptomatické prodloužení intervalu QTc.


Obrázek č. 12

ft

Dlouhodobá profylaxe bipolární poruchy ziprasidonem

Třítýdenní studie u akutních manických epizod byly otevřeně prodlouženy na 104 týdnů léčby.14 Ziprasidon byl podáván v denních dávkách 40–160 mg. Zatím byly publikovány první předběžné výsledky po jednom roce léčby ziprasidonem. V průměru u všech nemocných přetrvávalo zlepšení psychického stavu, sledovaného pomocí skóre na stupnicích MRS, HAMD a CGI-1. První rok léčby dokončilo 38 % z původních 127 nemocných, ale jen 9 % přerušilo léčbu pro nežádoucí účinky. Medián trvání léčby ziprasidonem činil 105 dnů. Po 52 týdnech sledování nedošlo u nemocných ke zvýšení hmotnosti ani zvýšení cholesterolemie, a naopak bylo zaznamenáno snížení plazmatických koncentrací triglyceridů.


Obrázek č. 13

ft

Nežádoucí účinky

Ziprasidon byl nemocnými dobře snášen. Z nežádoucích účinků se nejčastěji vyskytly insomnie (21–42 %), anxieta (19–21 %), somnolence (14–26 %), cefalgie (18–31%), závratě (5–16 %) a nauzea, popř. vomitus (10–16 %)20,28,36,58 (tabulka 9).

Extrapyramidové nežádoucí účinky

Extrapyramidové reakce se v krátkodobých studiích vyskytly při léčbě ziprasidonem častěji než po placebu, významně méně často než při aplikaci haloperidolu (15 % vs 53 %) a stejně často jako při terapii olanzapinem, risperidonem a amisulpridem (souhrn Švestka, Doležal [54]). V dlouhodobých studiích byl zaznamenán výskyt extrapyramidových nežádoucích účinků u 15–31 % léčených ziprasidonem, tedy stejně často jako při aplikaci placeba, olanzapinu či risperidonu a méně často než při léčbě haloperidolem. Akatizie v dlouhodobých pozorováních při terapii ziprasidonem byla popsána u 13–15 % pacientů. [4] Výskyt extrapyramidových nežádoucích účinků při léčbě ziprasidonem i. m. a haloperidolem i. m. u akutní agitovanosti je uveden na obrázku 4. Při převodu z klasických antipsychotik a risperidonu došlo k významnému snížení extrapyramidových příznaků, zatímco po záměně z olanzapinu zůstal výskyt extrapyramidových příznaků stejný [58] (tabulka 9). V těchto převodových studiích spotřeba korektivní medikace antiparkinsoniky poklesla z 58 % na 15 % po 6 týdnech záměny klasických antipsychotik za ziprasidon a z 26 % na 8,6 % při změně z risperidonu na ziprasidon.

Prolaktin

Prolaktinemie se při podávání ziprasidonu zvyšuje jen přechodně v počátcích léčby, a do 6 týdnů terapie se opět normalizuje. V krátkodobých studiích došlo k přechodnému zvýšení prolaktinemie u 28 % léčených ziprasidonem. V dlouhodobých srovnáních ziprasidon nezvyšoval prolaktinemii oproti haloperidolu a risperidonu. [1,19] Po záměně klasických antipsychotik a risperidonu za ziprasidon došlo k signifikantnímu poklesu prolaktinemie [58] (tabulka 9).

Tělesná hmotnost

V krátkodobých studiích ziprasidon nezvyšoval tělesnou hmotnost více než placebo. [13,27] V placebem kontrolovaných studiích došlo ke zvýšení hmotnosti o ≥ 7 % u 10 % léčených ziprasidonem a u 4 % pacientů dostávajících placebo, a ziprasidon na rozdíl od jiných antipsychotik 1. a 2. generace byl k tělesné hmotnosti téměř neutrální. [2] Při dlouhodobém podávání ziprasidonu došlo k významně nižšímu nárůstu hmotnosti oproti olanzapinu a risperidonu a stejným změnám hmotnosti jako po haloperidolu. [1,25,49] Po 28 týdnech léčby se hmotnost zvýšila o ≥ 7 % u 36 % nemocných léčených risperidonem a 22 % při terapii ziprasidonem. Ve srovnávající 6týdenní studii došlo k průměrnému zvýšení hmotnosti o 3,57 kg po léčbě olanzapinem, ale jen o 0,93 kg po podávání ziprasidonu. [49] Při převodu z olanzapinu a risperidonu na ziprasidon se hmotnost signifikantně snížila již po 6 týdnech terapie ziprasidonem a tento pokles přetrvával i po jednom roce sledování [58] (tabulka 10). Rovněž při léčbě bipolárních afektivních poruch bylo zvýšení tělesné hmotnosti minimální po podávání ziprasidonu a na stejné úrovni jako u nemocných dostávajících placebo. [24a]


Obrázek č. 14

ft

Lipidy

Nasrallah a spol. [35] analyzovali všechny krátkodobé i dlouhodobé studie se ziprasidonem z hlediska ovlivnění lipidů (cholesterol, triglyceridy, LDL, HDL). Do krátkodobých 4–6 týdnů trvajících studií zahrnuli 682 nemocných léčených ziprasidonem, 261 placebem a 83 haloperidolem; u těchto pacientů došlo ve všech třech skupinách k poklesu cholesterolu a triglyceridů (nikoliv nalačno). V dlouhodobých 24–52 týdnů trvajících studiích bylo sledováno 1 002 nemocných léčených ziprasidonem, 141 haloperidolem a 134 risperidonem; při terapii ziprasidonem došlo k významně vyššímu poklesu cholesterolu a triglyceridů než při podávání haloperidolu a risperidonu. Příznivý účinek ziprasidonu na cholesterol a triglyceridy nebyl ve spojitosti se změnou tělesné hmotnosti. Dále došlo k signifikantnímu poklesu koncentrací celkového cholesterolu, LDL-cholesterolu a triglyceridů po ziprasidonu ve srovnávací studii s olanzapinem. Při převodu z olanzapinu a risperidonu na ziprasidon bylo pozorováno významné snížení cholesterolu a triglyceridů [58] – (tabulka 10). Celkově koncentrace cholesterolu významně poklesly u 76 % nemocných dříve léčených olanzapinem a u 72 % dříve léčených risperidonem.


Obrázek č. 15

ft

Glykémie

V krátkodobých studiích se vyskytla patologická hyperglykemie po ziprasidonu stejně často jako po placebu, tj. u 12 % a 10 % léčených nemocných. [13,23] V dlouhodobém (ale nikoliv krátkodobém) srovnání ziprasidon významně méně často zvyšoval inzulinemii nalačno v porovnání s olanzapinem. [48] Výrobce sám uvádí, že nebyly dosud provedeny dostatečně cílené studie, které by byly zaměřeny na riziko vzniku diabetu 2. typu. I když příčinná souvislost mezi léčbou antipsychotiky 2. generace a vznikem diabetu 2. typu nebyla prokázána, firma Pfizer doporučuje pravidelné kontroly glykemie i v průběhu léčby ziprasidonem a pečlivé sledování klinických příznaků případného diabetu (polydipsie, polyurie, polyfagie, celková slabost).

Interval QTc

Ziprasidon prodlužuje interval QT, a to bez závislosti na dávce [7] – (tabulka 11). Z údajů klinických studií 2. a 3. fáze zkoušení s 4 571 nemocnými bylo zřejmé prodloužení intervalu QTc o 5,9–9,7 ms při fixních dávkách ziprasidonu. [12] Prodloužení intervalu QTc nad 500 ms bylo popsáno u 0,06 % léčených ziprasidonem a u 0,23 % nemocných při aplikaci placeba; prodloužení o více než 60 ms oproti výchozím hodnotám bylo pozorováno u 1,1 % pacientů na ziprasidonu a 0,7 % na placebu. Ziprasidon byl podáván dlouhodobě 1 733 nemocným a nebyly hlášeny žádné případy náhlého úmrtí, synkopy, torsade de pointes ani jiné kardiovaskulární komplikace. Ziprasidon vedl k většímu prodloužení intervalu QT než olanzapin, risperidon a haloperidol, ale při intramuskulárním podávání se ziprasidon a haloperidol v tomto parametru nelišily. Při převodu z klasických antipsychotik, olanzapinu a risperidonu na ziprasidon se interval QTc prodloužil průměrně o 3,9–4,9 ms58 (tabulka 11). Při současném podávání inhibitorů metabolismu ziprasidonu (např. ketoconazolu) nedošlo k dalšímu prodloužení intervalu QT. Ani přidání léků, které samy o sobě prodlužují interval QT (např. terfenadinu či erythromycinu) nevedlo k dalšímu prodloužení QTc. Přesto je ziprasidon kontraindikován u nemocných s intervalem QT prodlouženým nad 450 ms, krátce po infarktu myokardu, s arytmií, srdečním selháním a při současném podávání léků prodlužujících interval QT. Hypokalemie, hypomagnezemie a dehydratace zvyšují riziko komorové tachykardie a musí být upraveny před zahájením léčby ziprasidonem. Před započetím terapie ziprasidonem je doporučeno EKG vyšetření, popř. Holterovo monitorování. Léčba ziprasidonem musí být okamžitě přerušena při prodloužení intervalu QTc nad 500 ms.


Obrázek č. 16

ft

Lékové interakce

Ziprasidon potencuje účinek látek tlumících CNS, včetně alkoholu a antihypertenziv, naopak blokuje účinek levodopy a dopaminomimetik. Se ziprasidonem nemí být podávány léky prodlužující interval QT (např. chinidin, sotalol, dofetilid a jiná antiarytmika třídy Ia a III, chlorpromazin, sparfloxacin, gatifloxacin, moxifloxacin, halofantrin, meflochin, pentamidin, dolasetron, probucol, tacrolimus aj.).

Ziprasidon je substrátem převážně cytochromu P-450 3A4, a proto inhibitory (např. ketoconazol) nebo induktory tohoto cytochromu (např. carbamazepin) ovlivňují plazmatické koncentrace ziprasidonu. [33,56] Vzhledem k tomu, že přidání inhibitoru CYP4503A4 cimetidinu nevedlo k signifikantní změně plazmatických koncentrací ziprasidonu, jsou pravděpodobné i jiné, alternativní cesty metabolismu. [60]

Dávkování a způsob podání

Ziprasidon, vzhledem ke svému biologickému poločasu eliminace, je podáván dvakrát denně a pro zvýšení biologické dostupnosti vždy při jídle. Denní dávky ziprasidonu je nutno postupně titrovat od 40 mg/den se zvýšením o 40 mg denně každý druhý den. Doporučené rozmezí dávkování je 80–160 mg denně při léčbě akutních psychotických epizod a 40–160 mg denně při udržovací léčbě. Poslední analýza ukázala rychlejší nástup účinku, lepší terapeutické výsledky a lepší adherenci při použití iniciální dávky 80 mg/den a rychlém zvýšení na minimálně 120 mg denně u akutních exacerbací schizofrenní poruchy; rychlejší titrace přitom nevyvolala více nežádoucích účinků. [14]

Ziprasidon je kontraindikován u nemocných s intervalem QT prodlouženým nad 450 ms (ať již vrozeně, nebo získaně), po akutním infarktu myokardu, při dekompenzovaném srdečním selhání, při anamnéze srdeční arytmie či při současném podávání léků prodlužujících interval QT. Ziprasidon není určen pro léčbu psychotických a behaviorálních příznaků u demencí pro riziko zvýšené mortality, převážně pro kardiovaskulární a infekční komplikace.

Závěr

Farmakologicky je ziprasidon smíšený antagonista serotoninových receptorů 5-HT2A a dopaminových receptorů D2. Je to účinné antipsychotikum 2. generace pro akutní a dlouhodobou terapii schizofrenní poruchy, pro zklidnění agitovaných nemocných i pro léčbu a doléčování akutní manické epizody. Jeho velkou předností oproti jiným antipsychotikům 2. generace je, že nezvyšuje hmotnost, prolaktinemii ani sérové lipidy, a současně je spojen s jen nízkým výskytem extrapyramidových reakcí, srovnatelným s ostatními novějšími antipsychotiky.

Literatura

1 Addington DE, Pantelis C, Dineen M, et al. Ziprasidone versus risperidone in schizophrenia: 52 weeks of comparative data. APA Annual Meeting, San Francisco, Abstracts NR 2003;196.
2 Allison DB, Mentore JL, Heo M, et al. Antipsychotic-induced weight gain: A comprehensive research synthesis. Am J Psychiatry 1999;156:1686–96.
3 Addington DEN, Pantelis C, Dineen M, et al. Efficacy and tolerability of ziprasidone versus risperidone in patients with acute exacerbation of schizophrenia or schizoaffective disorder: An 8-week, double-blind, multicenter trial. J Clin Psychiatry 2004;65:1624–33.
4 Arato M, O’Connor R, Meltzer HY, on behalf of the ZEUS Study Group. A 1-year, double-blind, placebo-controlled trial of ziprasidone 40, 80 and 160 mg/day in chronic schizophrenia: The ziprasidone extended use in schizophrenia (ZEUS) study. Int Clin Psychopharmacol 2002;17:207–15.
 5 Bench CJ, Lammertsma AA, Dolan RJ, et al. Dose dependent occupancy of central dopamine D2 receptors by the novel neuroleptic CP-88,059-01: a study using positron emission tomography and 11C-raclopride. Psychopharmacology (Berl) 1993;112:308–14.
6 Breier A, Berg PH, Thakore JH, et al. Olanzapine versus ziprasidone: Results of a 28-week double-blind study in patients with schizophrenia. Am J Psychiatry 2005;162:1879–87.
7 Briefing Document for Zeldox capsules (Ziprasidone HCl), for FDA Psychopharmacological Drugs Advisory Committee, Pfizer 2000.
8 Brook S, Waiden J, Benattia I, et al. Ziprasidone and haloperidol in the treatment of acute exacerbation of schizophrenia and schizoaffective disorder: Comparison of intramuscular and oral formulations in a 6-week, randomized, blinded- -assessment study. Psychopharmacology 2005;178:514–23.
9 Brook S, Lucey JV, Gunn KP. Intramuscular ziprasidone compared to intramuscular haloperidol in the treatment of acute psychosis. J Clin Psychiatry 2000;61:933–41.
10 Daniel DG, Brook S, Warrington L, et al. IM ziprasidone in agitated psychotic patients with bipolar diagnosis (Abstract). Int J Neuropsychopharmacol 2004;7(Suppl 1):327.
11 Daniel DG, Potkin SG, Reeves KR, et al. Intramuscular (IM) ziprasidone 20 mg is effective in reducing acute agitation with psychosis: A double-blind, randomized trial. Psychopharmacology 2001;105:128–34.
12 Daniel DG. Tolerability of ziprasidone: an expanding perspective. J Clin Psychiatry 2003;64 Suppl 19:40–9.
13 Daniel DG, Zimbroff DL, Potkin SG, et al and the Ziprasidone Study Group. Ziprasidone 80 mg/day and 160 mg/day in the acute exacerbation of schizophrenia and schizoaffective disorder: A 6-week, placebo-controlled trial. Neuropsychopharmacology 1999;20:491–505.
14 Dunn J, Keck PE Jr, Potkin S, et al. Ziprasidone’s long-term efficacy and safety in bipolar disorder (Abstract). Int J Neuropsychopharmacol 2004;7 Suppl 1:326.
15 Dunn J, Murray S, Mandel FS. Optimal initial dosing of ziprasidone: Clinical trial data (Abstract). Int J Neuropsychopharmacol 2004;7 Suppl 1:247.
16 Dunner D, Amsterdam JD, Shelton RC, Loebel A. Adjunctive ziprasidone for resistant depression: 8-week pilot study (Abstract). Eur Neuropsychopharmacol 2005;15 Suppl 3:444.
17 Everson G, Lasseter KC, Anderson KE, et al. The pharmacokinetics of ziprasidone in subjects with normal and impaired hepatic function. Br J Clin Pharmacol 2000;49 Suppl 1:21S–26S.
18 Giller EL, Khanna S, Rajadhyaksha S, Kane J. Ziprasidone vs chlorpromazine in treatment-refractory schizophrenia (Abstract). Biol Psychiat 2005;53 Suppl:187.
19 Goff DC, Posever T, Herz L, et al. An exploratory haloperidol- -controlled dose-finding study of ziprasidone in hospitalized patients with schizophrenia or schizoaffective disorder. J Clin Psychopharmacol 1998;18:296–304.
20 Gunasekara NS, Spencer CM, Keating GM. Ziprasidone. A review of its use in schizophrenia and schizoaffective disorder. Drugs 2002;62:1217–51.
21 Hamelin BA, Allard S, Laplante L, et al. The effect of timing of a standard meal on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of the novel atypical antipsychotic agent ziprasidone. Pharmacotherapy 1998;18:9–15.
22 Harvey PD, Loebel A, Murray S, Batzar E. Long-term cognitive improvement in patients switched to ziprasidone (Abstract). Int J Neuropsychopharmacol 2004;7 Suppl 1:416.
23 Harvey PD, Meltzer H, Simpson GM, et al. Improvement in cognitive function following a switch to ziprasidone from conventional antipsychotics, olanzapine, or ziprasidone in outpatients with schizophrenia. Schizophr Res 2004;66:101–13.
24 Harvey PD, Siu CO, Romano C. Randomized, controlled, double-blind, multicenter comparison of the cognitive effects of ziprasidone versus olanzapine in acutely ill inpatients with schizophrenia or schizoaffective disorder. Psychopharmacology 2004;172:324–32.
24a Harvey PD, Bowie CR. Ziprasidone: efficacy, tolerability and emerging data on wide-ranging effectiveness. Expert Opin Pharmacotherapy 2005;6:337–46.
25 Hirsch SR, Kissling W, Bäuml J, et al. A 28-week comparison of ziprasidone and haloperidol in outpatients with stable schizophrenia. J Clin Psychiatry 2002;63:516–23.
26 Kane JM, Khanna S, Giller EL, et al. Ziprasidone long-term efficacy in treatment-refractory schizophrenia (Abstract). Biol Psychiat 2005;57 Suppl:52.
27 Keck P Jr, Buffenstein A, Ferguson J, et al. Ziprasidone 40 and 120 mg/day in the acute exacerbation of schizophrenia and schizoaffective disorder: A 4-week placebo-controlled trial. Psychopharmacology 1998;140:173–84.
28 Keck PE, McElroy SL, Arnold LA. Ziprasidone: A new atypical antipsychotic. Expert Opinion 2001;2:1033–42.
29 Keck PE Jr, Versiani M, Potkin S, et al and Ziprasidone Mania Study Group. Ziprasidone in the treatment of acute bipolar mania: A three-week, placebo-controlled, double-blind, randomized trial. Am J Psychiatry 2003;160:741–8.
30 Lederer M, Joyce AT, Ollendorf DA, Harrison DJ. Effect of ziprasidone initial dosing on discontinuation in schizophrenia (Abstract). J Int Neuropsychopharmacol 2004;7 Suppl 1:414.
31 Lesem MD, Zajecka JM, Swift RH, et al. Intramuscular ziprasidone, 2 mg versus 10 mg, in the short-term management of agitated psychotic patients. J Clin Psychiatry 2001;62:12–8.
32 Loebel A, Siu C, Romano S. Improvement in prosocial functioning after a switch to ziprasidone treatment. CNS Spectrum 2004;9:357–64.
33 Miceli JJ, Smith M, Robarge L, et al. The effects of ketoconazole on ziprasidone pharmacokinetics – a placebo-controlled crossover study in healthy volunteers. Br J Clin Pharmacol 2000;49 Suppl:71–6.
34 Moeller O, Nguyen DH, Dannlowski U, et al. Ziprasidone in the treatment of major depression with psychotic features (Abstract). Eur Neuropsychopharmacol 2005;15 Suppl 3:393.
35 Nasrallah HA, Way AS, Loebel AD, et al. Lipid profile pre- and post-treatment in ziprasidone clinical trials. APA Annual Meeting, New York, Abstracts NR 2004;144.
36 O’Connor R, Harrigan E, Heym J, et al. The efficacy and safety profile of a new antipsychotic, ziprasidone (Abstract). Eur Psychiatry 1996;11 Suppl 4:420.
37 Olie JP, Spina E, Benattia I. Ziprasidone vs amisulpride for negative symptoms of schizophrenia (Abstract). Eur Neuropsychopharmacol 2002;12 Suppl 3:313.
38 Papakostas GI, Petersen TJ, Nierenberg AA, et al. Ziprasidone augmentation of selective serotonin reuptake inhibitors (SSRI) for SSRI-resistant major depressive disorder. J Clin Psychiatry 2004;65:217–21.
39 Potkin SG, Keck PE Jr, Giller E, et al. Ziprasidone in bipolar mania: Efficacy across patient subgroups (Abstract). Int J Neuropsychopharmacol 2004;7 Suppl 1:157.
40 Potkin SG, Keck PE Jr, Segal S, et al. Ziprasidone in acute bipolar mania. A 21-day randomized, double-blind, placebo-controlled replication trial. J Clin Psychopharmacol 2005; 25:301–10.
41 Prakash C, Kamel A, Gummerus J, Wilner K. Metabolism and excretion of a new antipsychotic drug, ziprasidone, in humans. Drug Metab Dispos 1997;25:863–72. 42 Printz D, Stricks L, Flater S, Malaspina D. A prospective open-label study of ziprasidone augmentation for bipolar I depression (Abstract). Int J Neuropsychopharmacol 2004; 7 Suppl 1:327.
43 Ramey TS, Giller EL, English P, et al. Efficacy and tolerability of ziprasidone in acute bipolar mania: 12-week double-blind study (Abstract). Biol Psychiatry 2005;5 Suppl:535.
44 Reeves KR, Harrigan EP. Efficacy and safety of ziprasidone: An update. ACNP Annual Meeting, San Juan, Puerto Rico, 1996;poster.
45 Seeger TF, Seymour PA, Schmidt AW, et al. Ziprasidone (CP-88,059): a new antipsychotic with combined dopamine and serotonin receptor antagonist activity. J Pharmacol Exp Ther 1995;275:101–13.
46 Schooler NR, Loebel AD, Young R. Long-term depressive symptom improvement after switch to ziprasidone. APA Annual Meeting, Atlanta, Abstracts NR 2005;62.
47 Schooler NR, Murray SR, Siu CO, Romano SJ. Ziprasidone negative symptom efficacy in long-term clinical trials. APA Annual Meeting, San Francisco, Abstracts NR 2003;209.
48 Simpson GM, Fayek M, Weiden P, et al. Ziprasidone: Long- -term post-switch efficacy in schizophrenia (Abstract). Int J Neuropsychopharmacol 2004;7 Suppl 1:415.
49 Simpson GM, Glick ID, Weiden PJ, et al. Randomized, controlled, double-blind multicenter comparison of the efficacy and tolerability of ziprasidone and olanzapine in acutely ill inpatients with schizophrenia or schizoaffective disorder. Am J Psychiatry 2004;161:1837–47.
50 Simpson GM, Weiden P, Pigott T, et al. Six month, blinded, multicenter continuation study of ziprasidone versus olanzapine un schizophrenia. Am J Psychiatry 2005;162:1535–8.
51 Swift RH, Harrigan EP, van Kammen DP. A comparison of intramuscular (IM) ziprasidone with IM haloperidol (Abstract). Eur Psychiatry 1998;13:304.
52 Švestka J, Synek O. Olanzapin v. ziprasidon v léčbě akutních exacerbací schizofrenních a schizoafektivních poruch. 47. česko-slovenská psychofarmakologická konference, Lázně Jeseník 5.–9. ledna 2005;přednáška.
53 Švestka J. Intramuskulární ziprasidon – rychle účinkující antipsychotikum 2. generace. Psychiatrie 2003;7:110–6.
54 Švestka J, Doležal T. Ziprasidon. Remedia 2003;13:459–63.
55 Švestka J. Nová psychofarmaka: Ziprasidon – další antipsychotikum 2. generace. Psychiatrie 2000;4:255–63.
56 Tweedie DJ, Prakash C, Kamel AK, et al. Ziprasidone metabolism and cytochrome P450 isoforms. APA Annual Meeting, San Diego, Abstracts. 1997;570.
57 Warrington L, Loebel A, Zajecka J, et al. Efficacy of ziprasidone in bipolar mania (Abstract). Biol Psychiatry 2005;57 Suppl:171.
58 Weiden PJ, Simpson GM, Potkin SG, O’Sullivan RL. Effectiveness of switching to ziprasidone for stable but symptomatic outpatients with schizophrenia. J Clin Psychiatry 2003;64:580–8.
59 Weisler RH, Dunn J, English P. Ziprasidone in adjunctive treatment of acute bipolar mania: A randomized, double-blind, placebo-controlled trial (Abstract). Eur Neuropsychopharmacol 2003;13 Suppl 4:344.
60 Wilner KD, Hansen RA, Folger CJ, Geoffroy P. The pharmacokinetics of ziprasidone in healthy volunteers treated with cimetidine or antacid. Br J Clin Pharmacol 2000;49 Suppl 1:57–60.

Celý článek je dostupný jen pro předplatitele časopisu


Přihlášení

 

Předplatné

Více o předplatném

 
 
 
Jste odborný pracovník ve zdravotnictví?
Jsem odborníkem ve smyslu §2a Zákona č. 40/1995 Sb., o regulaci reklamy, ve znění pozdějších předpisů, čili jsem osobou oprávněnou předepisovat léčivé přípravky nebo osobou vydávat léčivé přípravky.

Potvrzuji, že jsem se seznámil/a s definicí odborník
dle zákona č. 40/1995 Sb.
Potvrzuji, že jsem se seznámil/a s riziky, jimž se jiná osoba než odborník vystavuje, vstoupí-li na stránky určené pro odborníky