Rimonabant


Číslo: 1 / 2006 (Obsah)
Rubrika: Nová léčiva / Nové indikace
Obor: Diabetologie
Autoři: MUDr. Denisa Jančíková-Žďárská
doc. MUDr. Milan Kvapil, CSc.
Autoři - působiště: Interní klinika FN Motol a 2. LF UK, Praha

Souhrn

Po mnoho let byly adipocyty chápány jako inertní buňky, jež slouží jako prostá zásobárna tuku představující energetickou rezervu regulovanou hormonálními vlivy a vegetativním nervovým systémem. Tento pohled je dnes již dávno překonán a tuková tkáň je považována za významný endokrinní orgán produkující hormony, cytokiny, vazoaktivní substance a další peptidy, souhrnně zvané adipokiny.

Obezita a metabolický syndrom

Po mnoho let byly adipocyty chápány jako inertní buňky, jež slouží jako prostá zásobárna tuku představující energetickou rezervu regulovanou hormonálními vlivy a vegetativním nervovým systémem. Tento pohled je dnes již dávno překonán a tuková tkáň je považována za významný endokrinní orgán produkující hormony, cytokiny, vazoaktivní substance a další peptidy, souhrnně zvané adipokiny. Produkce adipokinů v adipocytech v podkoží a ve viscerálním (abdominálním) tuku se liší. [1] Intraabdominální adipocyty secernují větší množství adipokinů, zejména interleukinu-6 (IL-6), inhibitoru plazminového aktivátoru-1 (PAI-1), tumory nekrotizujícího faktoru-α (TNF-α), leptinu a menší množství adiponektinu ve srovnání s adipocyty podkoží. Tyto adipokiny jsou vysoce metabolicky aktivní substance ovlivňující sacharidový a lipidový metabolismus, čímž se inraabdominální tuková tkáň stává významným zdrojem rizikových faktorů kardiovaskulárních onemocnění.


Obrázek č. 1

ft

Abdominální obezita nabírá v posledních letech epidemických rozměrů. Její prevalence celosvětově stoupá, přičemž se liší v závislosti na demografických faktorech. Všeobecně je více zastoupena u žen než u mužů. V USA činí počet obézních až 46 %, v Evropě je to okolo 30 %. [2] Výrazný vzestup počtu obézních je spojen s narůstající prevalencí metabolického syndromu spojeného s kardiovaskulárními chorobami a diabetem. V červnu 2005 byla přijata nová kritéria metabolického syndromu podle International Diabetes Federation. [3] Základní komponentou je abdominální obezita, daná obvodem pasu, která je pro evropské země definována pro muže ≥ 94 cm, pro ženy ≥ 80 cm. Diagnóza metabolického syndromu je stanovena, jsou-li dále přítomny alespoň dva z následujících faktorů: triglyceridy > 1,7 mmol/l, HDL-cholesterol < 1,03 mmol/l u mužů a < 1,29 mmol/l u žen, zvýšený krevní tlak ≥ 130/85 mm Hg, glykemie nalačno ≥ 5,6 mmol/l nebo dříve diagnostikovaný diabetes mellitus, či přítomná specifická léčba dané abnormality. Tato definice byla přijata pro zjednodušení a možné užití v denní praxi. Například inzulinovou rezistenci nelze běžně vyšetřit, a není tudíž základním kritériem pro diagnózu metabolického syndromu, na rozdíl od obvodu pasu jako míry abdominální obezity, jehož měření je jednoduchou metodou v odhalení nemocných se zvýšeným kardiovaskulárním rizikem a mělo by být zahrnuto do běžné praxe.


Obrázek č. 2

ft

Pokud je diagnóza metabolického syndromu stanovena, musí být zahájena komplexní léčebná intervence s úpravou životního stylu jako prvořadým opatřením. K ovlivnění jednotlivých komponent metabolického syndromu je dostupná řada léčebných možností cílených na individuální rizikové kardiovaskulární faktory, avšak navzdory terapeutickým zásahům zůstávají kardiovaskulární choroby vedoucí příčinou úmrtí v západních zemích. [4]

Endokanabinoidní systém

Podle nejnovějších studií byla objevena úloha psychoaktivního endokanabinoidního systému v regulaci energetické homeostázy, příjmu potravy, lipidového a sacharidového metabolismu. Lidské tělo tvoří tzv. endokanabinoidy, které se vážou na endokanabinoidní receptory a vyvolávají podobné účinky jako kanabinoidy. Endokanabinoidy jsou lipidové působky blízké kyselině arachidonové, z nichž jsou nejlépe známy anandamid (arachidonoylethanolamid) a noladin (2-arachidonoylglycerol). [5] Biologické účinky endogenních ligandů kanabinoidního systému zprostředkovávají kanabinoidní receptory patřící do skupiny G-proteinových receptorů, přičemž zatím jsou známy dva podtypy – CB1 a CB2. [6] Receptory CB1 se nacházejí zejména v CNS, tukové tkáni, gastrointestinálním traktu, játrech a ve svalech, zatímco CB2 jsou přítomny na imunokompetentních buňkách. [7,8] Místo působení a mechanismus účinku blokády CB1 s ovlivněným rizikovým faktorem jsou uvedeny v tabulce 1. [9] Podle experimentálních údajů je nadměrná stimulace endokanabinoidního systému spojena s vyšším příjmem potravy a ukládáním tuku. Vede poté ke zvýšeným hladinám kanabinoidních neurotransmiterů v CNS i periferně. Důsledkem je přerušení zpětné vazby v udržení energetické homeostázy, jež je charakterizováno hyperfagií, nadměrným ukládáním tuku a poruchou glukózového a lipidového metabolismu. [10] Z uvedeného vyplývá, že blokáda receptorů CB1 vede ke korekci zvýšené aktivace endokanabinoidního systému se zmírněním metabolických následků.

Selektivní blokátor kanabinoidních receptorů CB1, rimonabant (Acomplia, Sanofi-Synthelabo), představuje nový přístup k ovlivnění kardiovaskulárních rizikových faktorů spojených s metabolickým syndromem. Je cílen jednak na klasické kardiometabolické rizikové faktory, jakými jsou abdominální obezita, aterogenní dyslipidemie, inzulinová rezistence, nikotinismus a glukózová intolerance, a jednak na zánětlivé parametry, např. C-reaktivní protein (CRP). [11] Děje se tak na základě zmírnění abdominální obezity a přímo zlepšením lipidového a sacharidového metabolismu a úpravy inzulinové rezistence. [12]


Obrázek č. 3

ft

Program RIO (Rimonabant In Overweight/obesity)

Program RIO sestává ze čtyř dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných studií III. fáze klinického zkoušení léčiva. Jeho cílem bylo zjistit účinnost a bezpečnost rimonabantu, prvního selektivního blokátoru CB1, na celkovém počtu 6 600 pacientů. Studie zhodnotily účinek rimonabantu v dávce 5 mg a 20 mg na rizikové faktory srdečního metabolismu u nemocných s nadváhou a obezitou.

Do studií RIO-Europe [13] a RIO-North America byli zařazeni nemocní s BMI ≥ 30 kg/m2 nebo nemocní s BMI > 27 kg/m2 s komorbiditami jako arteriální hypertenze či dyslipidemie (neléčená) v obou případech. Studie RIO-Lipids byla zaměřena na nemocné s neléčenou dyslipidemií, studie RIO-Diabetes zkoumala nemocné s diabetes mellitus 2. typu léčené monoterapií perorálními antidiabetiky (metforminem či deriváty sulfonylurey).

Zlepšení v obvodu pasu, tělesné hmotnosti, sacharidového a lipidového spektra

Ve studiích RIO-Lipids, RIO-Europe a RIO-North America bylo dosaženo obdobných výsledků: rimonabant v dávce 20 mg/den vedl k signifikantnímu zmenšení obvodu pasu (obrázek 1), snížení tělesné hmotnosti (obrázek 2), triglyceridemie a ke zvýšení koncentrace HDL-cholesterolu (ve všech případech p < 0,001).

Značného snížení bylo dosaženo u inzulinemie a inzulinové rezistence stanovené indexem HOMA (homeostasis model assesment) při terapii dávkou 20 mg/den. Rovněž glykemie během oGTT byla signifikantně snížena. Účinnost léčby byla potvrzena po dvouletém sledování ve studiích RIO-Europe a RIO-North America. Výsledky studie RIO-Europe jsou uvedeny v tabulce 2. [13]

Zlepšení kardiometabolických faktorů bez závislosti na snížení tělesné hmotnosti

Multivariantní analýzou byl prokázán účinek rimonabantu 20 mg/den na zvýšení HDL-cholesterolu, zvýšení triglyceridů, inzulinemie a HOMA-IR bez závislosti na snížení tělesné hmotnosti jako přímý účinek léčby, a to až v 50 % (p < 0,001 pro HDL-cholesterol, inzulinemii, HOMA-IR a HbA1c v RIO-North America a RIO-Diabetes; p = 0,008 pro triglyceridy v RIO-North America).

Snížení prevalence metabolického syndromu

Dle kritérií NCEP-ATP III [14] pro metabolický syndrom byl stanoven počet nemocných splňujících kritéria pro diagnózu před zahájením studie a na jejím konci, a to ve všech čtyřech větvích. V RIO-Lipids a RIO-Europe byla při léčbě rimonabantem v dávce 20 mg/den snížena prevalence metabolického syndromu až na polovinu (p < 0,001). RIO-Europe a RIO-North America tyto závěry potvrdily i po dvouletém sledování.


Obrázek č. 4

ft

Snížení krevního tlaku

Průměrného snížení systolického i diastolického krevního tlaku bylo dosaženo ve větvi rimonabantu 20 mg/den ve srovnání s placebovou skupinou ve všech studiích RIO. Významnější pokles byl zaznamenán u nemocných s vyšším krevním tlakem při vstupu do studie.

Snížení aterogenicity lipidového spektra

Ve studii RIO-Lipids bylo dosaženo u nemocných s metabolickém syndromem zlepšení rizikového lipidogramu. Byl zaznamenán vzestup HDL-cholesterolu o 23 %, snížení koncentrace triglyceridů v průměru o 15 % (p < 0,001), byly příznivě ovlivněny hodnoty adiponektinu, leptinu a zánětlivých markerů (např. CRP).

Zlepšení kompenzace diabetu

Výsledky studie RIO-Diabetes byly poprvé předloženy na kongresu American Diabetes Association`s 65th Annual Scientific Sessions. Nemocní s diabetem mají vysoké kardiovaskulární riziko a zlepšení metabolické kompenzace vede často k přírůstku tělesné hmotnosti. Studie RIO-Diabetes prokázala, že rimonabant příznivě ovlivňuje vícečetné rizikové faktory spojené s diabetes mellitus 2. typu. Nemocní s neuspokojivou vstupní metabolickou kompenzací byli randomizováni do větví rimonabant 20 mg/den versus placebo. Ve větvi aktivní léčby došlo ke statisticky významnému snížení HbA1c o 0,7 % z výchozích 7,3 % ve srovnání s placebem (p < 0,001). U více než 50 % bylo zlepšení přímým působením léku bez závislosti na snížení tělesné hmotnosti (p < 0,001).

Bezpečnost a snášenlivost rimonabantu v programu RIO

Nežádoucí vedlejší účinky léčby byly ve většině případů mírné intenzity a přechodné. Mezi nejčastější patřily nauzea, závratě, průjem a zvracení. Studii ukončilo v důsledku nežádoucích účinků 13,8 % pacientů ve větvi s rimonabantem v dávce 20 mg/den vs 7,2 % ve větvi placeba, a to během prvního roku sledování. Obdobné počty byly zaznamenány po dvouletém sledování v RIO-North America a RIO-Europe.


Obrázek č. 5

ft

Dávkování

Účinek rimonabantu v dávce 5 mg ve studii RIO byl mnohem menší než u dávky 20 mg/den. V mnoha případech se tato dávka statisticky významně nelišila od placeba.

Závěr

Program RIO prokázal, že léčba rimonabantem v dávce 20 mg/den vede ke snížení vícečetného kardiovaskulárního rizika, zahrnujícího abdominální obezitu, poruchy lipidového a sacharidového metabolismu a inzulinovou rezistenci. Tyto výsledky ukazují potenciál léčby rimonabantem v ovlivnění kardiovaskulárních rizikových faktorů u nemocných s vysokým kardiovaskulárním rizikem daným abdominální obezitou, včetně nemocných s metabolickým syndromem a/nebo s diabetes mellitus 2. typu.  

Literatura

     
  1. Wajchenberg BL. Subcutaneous and visceral adipose tissue: their relation to the metabolic syndrome. Endocr Rev 2000;21:697–38.  
  2.  
  3. Ford ES, Mokdad AH, Giles WH. Trends in waist cicrumference among U. S. adults. Obes Res 2003;11:1223–31.  
  4.  
  5. IDF.www.idf.org/webdata/docs/IDF_Metasyndrome_ definition.pdf Accessed 22 June 2005.  
  6.  
  7. Isomaa B, Almgren P, Tupni T, et al. Cardiovascular morbidity and mortality associated with the metabolit syndrome. Diabetes Care 2001;24:683–9.  
  8.  
  9. Di Marzo V, Bifco M, De Petrocellis L. The endocannabinoid system and its therapeutic exploitation. Nat Rev Drug Discov 2004;3:771–84.  
  10.  
  11. Croci T, Manara L, Aureggi G, et al. In vitro functional evidence of neuronal cannabinoid CB1 receptors in human ileum. Br J Pharmacol 1998;125:1393–5.  
  12.  
  13. Hewlett AC, Breivogel CS, Childers SR, et al. Cannabinoid physiology and pharmacology: 30 years of progress. Neuropharmacology 2004;47(suppl 1):345–58.  
  14.  
  15. Ravinet Trilllou C, Arnone M, Delgorge C, et al. Anti-obesity effect of SR141716, a CB1 receptor antagonist, in diet-induced obese mice. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 2003;284:R345–53.  
  16.  
  17. Liu YL, Connoley IP, Welson CA, Stock MJ. The effect of the cannabinoid CB1 receptor antagonist SR141716 on oxygen consumption and soleus Musile glucose uptake in Lep (06)/Lep (06) mice. Int J Obs Relat Metanol Disord 2005;29:183–7.  
  18.  
  19. Cota D, Marsicano G, Lutz B, et al. The endogenous cannabionoid system affects energy balance via central oregenic drive and peripheral lipogenesis. J Clin Invest 2003;112:423–31.  
  20.  
  21. Caballero AE. Endothelial dysfunction in obesity and insulin resistance: a road to diabetes and heart disease. Obes Res 2003;11:1278–89.  
  22.  
  23. Fernandez JR, Allison DB. Rimonabant Sanofi-Synthelabo. Curr Opin Investig Drugs 2004;5:430–35.  
  24.  
  25. Van Gaal Rissanen AM, Scheen AJ, Ziegler O, Rossner S. Effects of the cannabinoid-1 receptor blocker rimonabant on weight reduction and cardiovascular risk factors in overweight patients: 1-year experience from the RIO-Europe study. Lancet 2005;365:1389–97.  
  26.  
  27. Executive Summary of The Third Report of The National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, And Treatment of High Blood Cholesterol In Adults (Adult Treatment Panel III). JAMA 2001;285:2486–97.  

Celý článek je dostupný jen pro předplatitele časopisu


Přihlášení

 

Předplatné

Více o předplatném

 
 
 
Jste odborný pracovník ve zdravotnictví?
Jsem odborníkem ve smyslu §2a Zákona č. 40/1995 Sb., o regulaci reklamy, ve znění pozdějších předpisů, čili jsem osobou oprávněnou předepisovat léčivé přípravky nebo osobou vydávat léčivé přípravky.

Potvrzuji, že jsem se seznámil/a s definicí odborník
dle zákona č. 40/1995 Sb.
Potvrzuji, že jsem se seznámil/a s riziky, jimž se jiná osoba než odborník vystavuje, vstoupí-li na stránky určené pro odborníky