Ciclesonid

Číslo: 1 / 2006 (Obsah)
Rubrika: Profily léčiv
Obor: Alergologie, Pneumologie
Autoři: MUDr. Viktor Kašák
Autoři - působiště: Oddělení respiračních nemocí, LERYMED, spol. s r. o., Praha

Souhrn

Inhalační kortikosteroidy (IKS) jsou v současné době nejúčinnějšími preventivními antiastmatiky – jejich příchod znamenal revoluci ve farmakoterapii astmatu. Mnoha klinickými studiemi byl potvrzen jejich účinek na zlepšení plicní funkce, snížení bronchiální hyperreaktivity (BHR), zmírnění příznaků, snížení frekvence exacerbací a jejich tíže a na zlepšení kvality života.

Úvod

Inhalační kortikosteroidy (IKS) jsou v současné době nejúčinnějšími preventivními antiastmatiky [1] – jejich příchod znamenal revoluci ve farmakoterapii astmatu. Mnoha klinickými studiemi byl potvrzen jejich účinek na zlepšení plicní funkce, snížení bronchiální hyperreaktivity (BHR), zmírnění příznaků, snížení frekvence exacerbací a jejich tíže a na zlepšení kvality života. IKS jsou dnes lékem první volby pro pacienty všech věkových kategorií s perzistujícím astmatem všech stupňů závažnosti. [2] Léčba IKS po dobu jednoho měsíce nebo delší signifikantně redukuje patologické známky zánětu dýchacích cest u astmatu a BHR se kontinuálně zlepšuje s dobou léčby. IKS se liší v potenci a biologické dostupnosti po inhalaci. Tabulka 1 uvádí přibližné ekvipotentní dávky IKS dostupných na našem trhu. [1] Denní dávka 500 μg beclomethason dipropionátu (BDP) nebo jeho ekvivalentu zajistí plnou kontrolu astmatu u většiny pacientů. Přechod na vysoké dávky IKS přináší jen malé další zlepšení kontroly astmatu, ale zvyšuje se riziko nežádoucích účinků. I tak je však bezpečnostní profil vysokých dávek IKS zřetelně lepší než u kortikosteroidů perorálních. Nejzávažnějším a nejobávanějším systémovým účinkem dlouhodobého podávání vysokých dávek IKS (< 800 μg/den u dospělých a < 400 μg/den u dětí BDP nebo jeho ekvivalentu) je útlum osy hypothalamus-hypofýza-kůra nadledvin.


Obrázek č. 1

ft

Dalšími systémovými účinky jsou katarakta a glaukom, snížení kostní minerální denzity, větší zranitelnost a atrofie kůže a zpomalení rychlosti růstu u dětí. Riziko systémových nežádoucích účinků IKS závisí na dávce a potenci kortikosteroidů, stejně jako na jejich biologické dostupnosti a poločasu jejich systémově absorbované frakce i na inhalačním systému. K místním nežádoucím účinkům inhalačních kortikosteroidů patří orofaryngeální kandidóza, dysfonie a příležitostný kašel z iritace horních cest dýchacích. Výskyt místních nežádoucích účinků IKS lze ovlivnit i inhalačním systémem, včetně použití hnacího plynu u aerosolových dávkovačů (MDI), kde jsou dnes freonové hnací plyny (CFC – chlorofluorokarbony) nahrazeny výhodnějšími bezfreonovými (HFA – hydrofluoroalkany). Lokálním nežádoucím účinkům lze částečně předejít také používáním inhalačního nástavce a výplachem úst po inhalaci (vypláchnutí vodou, vykloktání a vyplivnutí). Tak je možné zabránit orální kandidóze, nepříjemným problémem léčby IKS však poměrně často zůstává dysfonie, jež může být i příčinou snížené compliance a adherence k léčbě. Účinnost a bezpečnost IKS souvisí s jejich farmakologickými vlastnostmi (tabulka 2). [3-5] Jejich přehled je uveden v tabulce 3.


Obrázek č. 2

ft

Před 33 lety, v roce 1972, byl uveden do klinické praxe první inhalační kortikosteroid (IKS) – beclomethason dipropionát (BDP). Následovaly další molekuly, přinášející nové farmakologické vlastnosti – triamcinolon acetonid (TA), flunisolid (FL), budesonid (BUD), fluticason propionát (FP) a mometason furoát (MF). V České republice jsou v současné době na trhu z první generace IKS beclomethason dipropionát a budesonid, druhou generaci IKS zastupují fluticason a mometason, který je však k dispozici pouze pro intranasální aplikaci u alergické rýmy. Prvním představitelem třetí generace IKS je ciclesonid (v ČR registrovaný pod názvem Alvesco Inhaler, Altana Pharma).

Charakteristika

Ciclesonid (CIC) je prvním přestavitelem třetí generace IKS, která se řadí mezi preventivní antiastmatika. Jedná se o syntetický nehalogenovaný IKS vyvinutý k dlouhodobé léčbě lehkého až středně těžkého perzistujícího astmatu. Je aktivován deesterifikací působením esteráz, jejichž koncentrace je nejvyšší v dýchacích cestách pacientů s astmatem. Unikátní farmakologický profil CIC umožňuje jeho podávání v jedné denní dávce. CIC má nejlepší bezpečnostní profil ze všech v současné době klinicky používaných IKS.


Obrázek č. 3

ft

Mechanismus účinku

Asthma bronchiale je primárně chronické zánětlivé onemocnění, morfologicky charakterizované eosinofilním zánětem a remodelačními změnami dýchacích cest. Eosinofilní zánět, který je zvláště typický pro atopické, resp. alergické astma, je kortikosenzitivní. Existují však fenotypy astmatu, jež jsou charakteristické neutrofilním nebo non-eosinofilním typem zánětu, který je relativně kortikorezistentní – jako je např. astma u kuřáků.

Nitrobuněčný protizánětlivý mechanismus účinku všech kortikosteroidů je stejný. Systémově i inhalačně aplikované kortikosteroidy se po penetraci vnější fosfolipidové dvojvrstvy cílových buněk dostávají do cytoplazmy, kde se vážou na kortikosteroidní receptory, s nimiž vytvářejí aktivní komplex kortikosteroid-kortikosteroidní receptor (KS-KSR).


Obrázek č. 4

ft

Kortikosteroidní receptory, které primárně nejsou tkáňově specifické, jsou též hustě rozloženy v buňkách respiračního systému, s největší expresí v epiteliálních buňkách dýchacích cest a v bronchiálních vaskulárních buňkách. Komplex KS-KSR se může přímo navázat na transkripční prozánětlivé faktory, jako je aktivační protein-1 (AP-1) nebo nukleární faktor-κB (NF-κB ), čímž se zamezí jejich dalšímu nepříznivému účinku. Tento transrepresivní, negenomový účinek kortikosteroidů není spojen s jejich nežádoucími účinky. Druhou možností je proniknutí komplexu KS-KSR do jádra buňky, kde se váže na DNA. Zde se buď cestou mRNA tvoří protizánětlivé bílkoviny (genomový, transaktivační účinek kortikosteroidů, který je zodpovědný i za nežádoucí účinky kortikosteroidů), nebo dojde, díky účinku KS-KSR a enzymu histondeacetylázy-2 (HDAC-2), aktivovaného koaktivačním komplexem, k deacetylaci histonů, což má za následek těsnější zavinutí chromatinu, který se tak stane nepřístupným pro transkripci prozánětlivých genů, a výsledkem je zamezení produkci prozánětlivých bílkovin. [6,7]


Obrázek č. 5

ft

Ciclesonid je v podstatě proléčivo („prodrug“), jež má na pozici C-21 ester, který je působením cytosolových karboxylesteráz, jejichž koncentrace je nejvyšší v dýchacích cestách pacientů s astmatem, hydrolyzován za vzniku aktivního metabolitu desisobutyrylciclesonidu, tj. des-ciclesonidu (des-CIC). Aktivace CIC v plicích umožňuje zacílit jeho žádoucí farmakologické účinky na průduškový strom a plicní sklípky a minimalizovat nežádoucí orofaryngeální a systémové účinky. Bylo prokázáno, že 16-(R)-epimer CIC vede k větším protizánětlivým účinkům než 16-(L)-epimer CIC. Protizánětlivé účinky des-CIC jsou stejné jako účinky ostatních kortikosteroidů užívaných v léčbě astmatu. [3]

Farmakologické vlastnosti

Farmakodynamika

Účinky na dýchací cesty

Studiemi in vitro a studiemi se zvířaty bylo prokázáno, že des-CIC, který má vysokou relativní vazebnou kapacitu ke kortikosteroidnímu receptoru (tabulka 3), inhibuje proliferaci zánětlivých buněk i uvolňování zánětlivých mediátorů, jako jsou TNF-α a interleukin-4 a 5. [8,9] Des-CIC má podobnou nitrobuněčnou farmakokinetiku, jaká dosud byla prokázána a klinicky ověřena jen u budesonidu, neboť intracelulárně dochází k revezibilní konjugaci des-CIC s mastnými kyselinami za vzniku des-CIC-oleátu, který je biologicky inaktivní. Vytváření nitrobuněčného depa CIC a pomalé uvolňování des-CIC způsobuje jeho prolongovaný protizánětlivý účinek a umožňuje podávání celé dávky CIC 1x denně. [10] CIC zabraňuje rozvinutí pozdní i časné fáze alergické reakce navozené inhalací alergenu, jak bylo prokázáno v sedmidenní randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované zkřížené studii u pacientů s lehkým perzistujícím astmatem, jimž byl CIC podáván ve vysoké dávce 800 μg 2x denně pomocí Cyclohaleru, inhalačního systému pro práškovou formu léku. [11] Další tři klinické studie potvrdily, že inhalační podávání CIC v dávce 200–800 μg 2x denně pomocí Cyclohaleru snižuje BHR provokovanou inhalací adenosinmonofosfátu. [12,13] Rovněž bylo prokázáno, že podávání CIC snižuje známky zánětu, tj. počet eosinofilů v indukovaném sputu a množství NO ve vydechovaném vzduchu. [13] Inhalační podávání CIC v dávce 320–1 280 μg denně snižuje BHR stejně jako inhalační podávání fluticasonu v dávce 1 000–2 000 μg denně pomocí MDI nebo inhalační podávání budesonidu v dávce 400 μg denně pomocí Turbuhaleru. [14] Podávání CIC 209 pacientům s lehkým až středně těžkým astmatem v dávce 160 μg 1x denně, ráno nebo večer, v osmitýdenní randomizované dvojitě zaslepené studii prokázalo větší zlepšení ranní hodnoty vrcholového výdechového průtoku (PEF), pokud byl CIC podáván večer, ale hodnoty usilovně vydechnutého objemu za 1. sekundu (FEV1) se v obou větvích studie nelišily. [15] Stejný klinický účinek dvou různých dávek CIC prokázaly výsledky 12týdenní dvojitě zaslepené randomizované studie se 365 pacienty se středně těžkým až těžkým perzistujícím astmatem, kterým byl CIC podáván v dávce 320 nebo 640 μg 2x denně pomocí MDI. Výslednými proměnnými byly hodnoty PEF a FEV1, jejichž zlepšení přetrvávalo i v následném otevřeném 40týdenním období. [14]

Systémové účinky

Inhalační CIC nemá žádný vliv na supresi endogenní produkce kortisolu, jak bylo prokázáno několika krátkodobými studiemi, ve kterých byl CIC podáván zdravým dobrovolníkům v dávkách 200–1 600 μg denně pomocí MDI nebo pacientům s lehkým až středně těžkým perzistujícím astmatem. [14] Recentně publikovaná analýza souhrnných údajů z 15 studií s dospělými zdravými dobrovolníky a pacienty s astmatem a ze dvou studií dětských pacientů s astmatem potvrdila, že inhalační CIC podávaný v dávkách 40–2 880 μg denně měl pouze bezvýznamný účinek na produkci endogenního kortisolu. [16] Ve dvou nejnovějších klinických studiích byl účinek inhalačně podávaného CIC na činnost osy hypothalamus-hypofýza-kůra nadledvin porovnáván s účinkem inhalačně podávaného fluticasonu. Výsledky první placebem zaslepené, zkřížené studie s velkými dávkami obou IKS podávaných po dobu čtyř týdnů 14 pacientům se středně těžkým perzistujícím astmatem prokázaly, že FP v dávce 2 000 μg denně vyvolává signifikantní supresi osy hypothalamus-hypofýza-kůra nadledvin, ale CIC nikoliv. [17] Druhá byla randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná 12týdenní studie se 148 dospělými pacienty s lehkým až středně těžkým astmatem, ve které byl CIC podáván cestou HFA-MDI v dávce 320 μg 1x denně nebo 320 μg 2x denně a FP cestou CFC-MDI v dávce 440 μg 2x denně. [18] Funkce osy hypothalamus-hypofýza-kůra nadledvin byla hodnocena dynamickou odpovědí produkce endogenního kortisolu po stimulaci nízkou a vysokou dávkou cosyntropinu, měřenou koncentrací kortisolu v moči sbírané po dobu 24 hodin. V obou skupinách s CIC nedošlo ve srovnání s placebovou skupinou ke změně endogenní produkce kortisolu, ve skupině s FP byl prokázán signifikantní pokles odpovědi na cosyntropinovou stimulaci.


Obrázek č. 6

ft

V roce 2005 byly publikovány výsledky dvojitě zaslepené, placebem kontrolované čtyřperiodní zkřížené studie, ve které byl 24 dětem s astmatem ve věku 6–12 let podáván CIC v sekvenčních dávkách 40, 60 a 160 μg 1x denně večer. [19] CIC nebo placebo byly podávány po dobu dvou týdnů, které byly proloženy dvoutýdenním vymývacím obdobím. Byl sledován vliv CIC na noční 12hodinovou koncentraci kortisolu v moči upravenou na kreatininemii a vliv CIC na rychlost růstu dolní končetiny měřenou knemometricky. Nebyl prokázán statisticky významný účinek ve vztahu dávka-účinnost, krátkodobé podávání CIC nemělo vliv na útlum osy hypothalamus-hypofýza-kůra nadledvin ani na rychlost růstu.

CIC nemá rovněž žádný vliv na kostní kalcio-fosfátový metabolismus, jak bylo prokázáno 12týdenní a 52týdenní klinickou studií, ve které byl CIC podáván v dávce 320 μg nebo 640 μg 2x denně po dobu 12 týdnů pacientům se středně těžkým až těžkým perzistujícím astmatem. Po tomto období následovalo 40týdenní období, kdy byl CIC podáván v individuální dávce. Po 12 ani po 52 týdnech podávání CIC nedošlo k vzestupu sérové koncentrace osteokalcinu ani kostního izoenzymu alkalické fosfatázy. [20,21]


Obrázek č. 7

ft

Farmakokinetika

Farmakokinetický profil CIC podávaného inhalačně pomocí aerosolového dávkovače s hnacím plynem HFA (norfluran, tj. HFA-134a) a jeho aktivního metabolitu des-CIC byl zkoumán u zdravých dobrovolníků i u pacientů s astmatem. Farmakokinetické profily neprokázaly rozdíly mezi zdravými osobami a astmatiky, což znamená, že astma nemá vliv na distribuci a penetraci aerolizovaného CIC. Průměrná plicní depozice CIC dosahovala 52 % podané dávky, průměrná orofaryngeální depozice byla 38 % podané dávky. [14] Randomizovaná, zkřížená farmakokinetická studie s 12 zdravými dobrovolníky, kterým byl CIC aplikován intravenózně v dávce 800 μg nebo inhalačně v dávce 1 280 μg, prokázala 18% absolutní biologickou dostupnost CIC a 50% průměrnou biologickou dostupnost des-CIC po inhalační aplikaci. [22] Vzhledem k tomu, že perorální biologická dostupnost CIC je méně než 0,5 % a des-CIC méně než 1 %, nepřispívá spolykaná část inhalovaného ciclesonidu k systémové absorpci. Po intravenózním podání zdravým jedincům byla počáteční fáze distribuce CIC rychlá a v souladu s jeho vysokou lipofilitou. Distribuční objem CIC byl v průměru 2,9 l/kg. Celková sérová clearance CIC je vysoká (průměrně 2,0 l/h/kg), což signalizuje vysokou jaterní exkreci. CIC má ze všech IKS největší vazbu na proteiny plazmy, volná frakce představuje méně než 1 %, a není akumulován v erytrocytech. Distribuční objem des-CIC je 1 190 l. In vitro bylo prokázáno, že biotransformace CIC na des-CIC je katalyzována esterázami. Po opuštění plic je des-CIC velmi rychle metabolizován v jaterních mikrosomech cytochromovým systémem P-450, zvláště isoenzymem 3A4, za vzniku farmakologicky inaktivních hydroxylovaných metabolitů. I po perorálním podání je CIC téměř kompletně metabolizován při prvním průchodu játry, což koresponduje s jeho velmi nízkou systémovou perorální biologickou dostupností, která je méně než 1 %. Ciclesonid je po perorálním i intravenózním podání vylučován především stolicí (67 %), což znamená, že vylučování žlučí je hlavní cestou eliminace. Lék je z těla kompletně vyloučen za 120 hodin po podání. [14]

Vliv onemocnění ledvin a jater

Snížená funkce jater může ovlivnit vylučování kortikosteroidů. Ve studii, do níž byli zařazeni pacienti s jaterním poškozením trpící jaterní cirhózou, byla pozorována vyšší systémová expozice aktivnímu metabolitu CIC. Vzhledem k chybějícímu renálnímu vylučování aktivního metabolitu CIC nebyly provedeny studie u pacientů s poruchou ledvin.

Vliv vyššího věku

Z hlediska farmakokinetiky nemá věk dopad na systémovou expozici aktivnímu metabolitu CIC.

Klinické studie

Placebem kontrolované studie

V první randomizované multicentrické placebem kontrolované studii, trvající 12 týdnů, do které bylo zařazeno celkem 320 pacientů s astmatem, byl CIC cestou MDI podáván v dávce 80 μg 1x denně (n = 120) a v dávce 320 μg 1x denně (n = 150), nebo bylo podáváno placebo (n = 125). [23] Ve druhé randomizované multicentrické placebem kontrolované studii, trvající 12 týdnů s následným 40týdenním otevřeným obdobím, do které bylo zařazeno celkem 329 pacientů s astmatem, byl podáván CIC cestou MDI v dávce 160 μg 1x denně (n = 107) a v dávce 640 μg 1x denně (n = 112), nebo placebo (n = 110). [24] Výslednými proměnnými byly klinická účinnost a hodnota PEF. Obě studie prokázaly statisticky vysoce signifikantní zlepšení všech sledovaných parametrů ve větvích aktivní léčby v obou studiích.

Komparativní studie s budesonidem

Dosud byly publikovány tři 12týdenní multicentrické randomizované klinické studie, v nichž byly porovnávány klinické účinky CIC aplikovaného cestou MDI a BUD aplikovaného s použitím Turbuhaleru pacientům s astmatem. Do první z nich bylo zahrnuto celkem 399 pacientů, kterým byl aplikován CIC v dávce 320 μg 1x denně večer (n = 198), nebo BUD v dávce 400 μg 1x denně večer (n = 201). [25] Do druhé studie bylo zařazeno celkem 544 pacientů, kterým byl podáván buď CIC v dávce 80 μg 1x denně (n = 182) nebo v dávce 320 μg 1x denně (n = 195), nebo BUD v dávce 200 μg 2x denně (n = 177). [26] Třetí komparativní klinická studie měla odlišné upořádání. Nemocní byli po dobu 2–4 týdnů předléčeni BUD v denní dávce 1 600 μg a následně byli randomizováni do dvou skupin. CIC byl podáván v dávce 320 μg 1x denně (n = 179) a BUD v dávce 400 μg 1x denně (n = 180). [27] Primární výslednou proměnnou ve studiích byla hodnota FEV1, sekundárními výslednými proměnnými byly hodnota PEF, hodnota usilovné vitální kapacity (FVC), příznakové skóre astmatu a četnost užívání záchranné, tj. bronchodilatační léčby. Výsledky studií svědčí pro to, že léčba pacientů s astmatem CIC v dávce 80–320 μg 1x denně a léčba BUD v dávce 200 μg 2x denně nebo 400 μg 1x denně jsou klinicky ekvivalentní. První studie dokonce prokázala statisticky signifikantní zvýšení hodnoty FEV1 u pacientů léčených CIC ve srovnání s pacienty léčenýmih BUD (p < 0,02). [25]

Komparativní studie s fluticasonem

V roce 2004 byly publikovány výsledky randomizované, dvojitě zaslepené, zkřížené klinické studie provedené s 19 pacienty s lehkým až středně těžkým astmatem, kterým byl podáván 4 týdny CIC v dávce 400 μg 1x denně, nebo FP v dávce 250 μg 2x denně. [28] Výslednou proměnnou byl vliv léčby na BHR provokovanou metacholinem, nebyly prokázány rozdíly mezi oběma léky. Komparativní klinické studie CIC s FP, publikované v roce 2005, byly zaměřeny na nežádoucí systémové účinky obou IKS, [17,18] i když byl sledován také vliv léčby oběma IKS na BHR a hladinu exhalovaného NO, [17] kde nebyly shledány rozdíly. Studie neprokázala žádné rozdíly v primární výsledné proměnné, kterou byla BHR. Prozatím ve formě abstrakt jsou od roku 2004, resp. 2005 dostupné výsledky dvou rozsáhlých 12týdenních randomizovaných, multicentrických, dvojitě zaslepených klinických studií. V první byl celkem 529 dospělým pacientům s astmatem podáván CIC v dávce 160 μg 1x denně nebo FP v dávce 88 μg 2x denně. [29] Výsledky studie neprokázaly statisticky významné rozdíly ve výsledných proměnných, kterými byly hodnoty FEV1 a PEF. Ve druhé studii byl celkem 556 dětským pacientům s astmatem ve věku 6–15 let podáván CIC v dávce 80 μg 2x denně nebo FP v dávce 88 μg 2x denně. [30] Výsledky studie rovněž neprokázaly statisticky významné rozdíly ve výsledných proměnných, kterými opět byly hodnoty FEV1 a PEF.

Bezpečnost a snášenlivost

Díky svým farmakologickým vlastnostem má CIC ze všech v současné době používaných IKS nejlepší bezpečnostní profil, neboť ani ve vysokých denních dávkách nemá systémové nežádoucí účinky. Na podávání IKS během gravidity je ve světě i v České republice shodný názor – během celé gravidity ani během kojení není nutno léčbu IKS přerušovat. [31,32] CIC je obecně velmi dobře snášen. V klinických studiích u pacientů s astmatem, v nichž byl CIC podáván inhalační cestou v denních dávkách 80–1 280 μg, byly nežádoucí účinky prokázány jen u 4 % léčených pacientů. Tyto účinky byly většinou mírné a nevyžadovaly přerušení léčby. Poměrně častým nežádoucím účinkem byl paradoxní bronchospasmus, který může být vyvolán účinnou látkou, pomocnou látkou nebo reakcí sliznice na evaporaci aerosolu. Jako méně častý nežádoucí účinek byla zaznamenána nepříjemná chuť v ústech, suchost a podráždění sliznic horních cest dýchacích, kožní alergická reakce, kašel a chrapot. [33] Výskyt orofaryngeální kandidózy byl jedním ze sledovaných parametrů komparativní studie CIC a FP. [18] Orální kandidóza se vyskytovala ve 2,5 % při denní dávce 320 μg CIC, ve 2,4 % při denní dávce 640 μg CIC a ve 22,0 %  při denní dávce 880 μg FP. Orofaryngeální depozice CIC, des-CIC a BUD byla studována u 18 zdravých dobrovolníků, kteří dostali nárazovou dávku 800 μg CIC cestou HFA-MDI nebo 800 μg BUD cestou CFC-MDI. [34] Orofaryngeální dutina byla vypláchnuta za 15, 30, 45 a 60 minut po inhalaci IKS a získaná tekutina byla analyzována. Bylo prokázáno, že maximální koncentrace CIC byla 30 % a des-CIC 0,67 % ve srovnání s maximální koncentrací BUD. Méně než 10 % reziduálního CIC je v orofaryngu konvertováno na des-CIC, což vyjádřeno v molárním množství AUC0-60 min představuje pouze 4 % reziduální dávky BUD. Nízká orofaryngeální depozice CIC je především důsledkem malých rozměrů částic o velikosti 1,1–2,1 mm, jenž jsou produkovány inhalačním systémem HFA-MDI. Stejné výsledky přinesla i další podobně uspořádaná komparativní studie, srovnávající u 18 dospělých pacientů s astmatem orofaryngeální depozici CIC a FP. [35] Oba IKS byly podávány cestou HFA-MDI, CIC v celkové dávce 800 μg a FP v celkové dávce 1 000 μg. Bylo prokázáno, že koncentrace CIC v orofaryngu je přibližně o 50 % menší a koncentrace des-CIC o 90 % menší než koncentrace FP. Méně než 20 % reziduálního CIC je v orofaryngu metabolizováno na des-CIC, což představuje 8% koncentraci des-CIC ve srovnání s FP, tj. koncentrace des-CIC je v orofaryngu 12,5krát menší než koncentrace FP. Výsledky jednorázových studií depozice IKS v orofaryngu a jejich klinický dopad by měly být potvrzeny výsledky dlouhodobých klinických komparativních studií, jež v současné době probíhají.


Obrázek č. 8

ft

Lékové interakce

Studie in vitro ukazují, že CYP3A4 je hlavním enzymem, který je zapojen do metabolismu aktivního metabolitu ciclesonidu M1. Sérové koncentrace ciclesonidu a jeho aktivního metabolitu jsou nízké. Avšak současné podávání účinného inhibitoru systému cytochromu P-450 3A4 (např. ketoconazolu, itraconazolu a ritonaviru nebo nelfinaviru) je třeba pečlivě zvážit, neboť by mohlo dojít ke zvýšení sérové koncentrace CIC i des-CIC. V roce 2005 byly publikovány výsledky otevřené, randomizované, tříperiodní zkřížené klinické studie, v níž bylo zkoumáno současné podání CIC a erythromycinu (který je rovněž metabolizován cytochromovým systémem CYP3A4) 18 zdravým dobrovolníkům. [36] CIC byl podáván cestou HFA-MDI v nárazové dávce 800 μg a erythromycin v nárazové perorální dávce 500 mg. Léky byly podávány buď odděleně, nebo současně, podle randomizačního protokolu studie. Výsledky studie prokázaly, že současné podávání CIC a erythromycinu nemá vliv na farmakokinetické ukazatele obou léků, je bezpečné a dobře snášené.

Dávkování a způsob podávání

CIC je indikován pro léčbu lehkého až středně těžkého perzistujícho astmatu u pacientů od 18 let věku. Podává se v jedné denní dávce 160 μg, která by měla být přednostně podávána večer, účinné však je i ranní podávání. Pokud bude i v ČR dostupná dávka CIC 80 μg , bude možno u některých dospělých pacientů s astmatem snížit podávání CIC na tuto udržovací dávku.

CIC v roztoku je aplikován z aerosolového dávkovače (MDI), kde je hnacím plynem směs hydrofluoroalkanu (HFA-134a) a ethanolu, což umožňuje dosáhnout až 52% plicní depozice s rovnoměrným rozložením dávky v centrálních i v periferních partiích průduškového stromu, tj. v průduškách s průměrem pod 2 mm. Náustek MDI pro CIC (Alvesco Inhaler) má oproti ostatním aerosolovým dávkovačům, které jsou dostupné na trhu v České republice, kruhový průřez, proto je možno, pokud je to nutné, jej podávat pouze s inhalačním nástavcem AeroChamber Plus. Pacienty je nutno naučit správné inhalační technice a tuto techniku pravidelně kontrolovat, neboť chybovost je u MDI největší ze všech inhalačních systémů. [37]

Závěr

Ciclesonid, jehož farmakologický profil byl v poslední době publikován i v naší odborné literatuře, [38,39] představuje první IKS třetí generace. CIC je proléčivo, stejně jako BDP, má nitrobuněčnou farmakokinetiku umožňující jeho podávání 1x denně, stejně jako BUD, má prokázanou klinickou účinnost srovnatelnou jako BUD nebo FP v ekvivalentních dávkách, přičemž ze všech IKS má nejlepší bezpečnostní profil. Při léčbě lehkého až středně těžkého perzistujícího astmatu nejsou problémem systémové účinky IKS, pokud se dodržuje doporučené dávkování IKS pro tyto skupiny pacientů, poměrně častým problémem však zůstávají lokální nežádoucí účinky IKS, jako je orofaryngeální kandidóza a dysfonie. V těchto případech přináší CIC zcela novou kvalitu. Moje několikaměsíční osobní zkušenosti s podáváním CIC pacientům s lokálními nežádoucími účinky při léčbě ostatními IKS nebo pacientům, kteří se obávají systémových účinků IKS, jsou veskrze pozitivní. V brzké době jistě rozšíří CIC svou indikaci i na léčbu astmatu u dětí, a je pravděpodobné, že se CIC objeví v intranazální aplikaci pro léčbu alergické rýmy. Rovněž je pravděpodobný vývoj kombinovaného léku obsahujícího CIC a některé z inhalačních β2-mimetik s dlouhodobým účinkem.  

Literatura

     
  1. Global strategy for asthma management and prevention. Global initiative for asthma. NHLBI/WHO. NIH Publication No. 02-359,2002- updated October 2005. www.ginasthma.org  
  2.  
  3. Mintz M. Asthma update II. Am Fam Physician 2004;70: 1061–6.  
  4.  
  5. Rohatagi S, Appajosyula S, Derendorf H, et. al. Risk-benefit value of inhaled glucocorticoids: a phamacokinetic/pharmacodynamic perspective. J Clin Pharmacol 2004;44:37–47.  
  6.  
  7. Derendorf H. Relevant pharmacokinetic parameters for determining efficacy and safety in inhaled corticosteroids. Eur Respir Rev 2004;90:62–5.  
  8.  
  9. Bousquet J. Safety and efficacy of inhaled corticosteroids. Eur Respir Rev 2004;90:69–72.  
  10.  
  11. Barnes PJ. Corticosteroid resistance in chronic obstructive pulmonary disease: inactivation of histone deacetylase. Lancet 2004;363:731–3.  
  12.  
  13. Matthews JG, Ito K, Barnes PJ, Addock M. Defective glucocorticoid receptor nuclear translocation and altered histone acetylation patterns in glucocorticoid-resistant patients. J Allergy Clin Immunol 2004;113:1100–8.  
  14.  
  15. Belvisi ΜG. Preclinical pharmacology of ciclesonide. Eur Respir Rev 2004;90:66–8.  
  16.  
  17. Stoeck M. Riedel R, Hochhaus G. in vitro and in vivo anti-inflammatory activity of the new glucocorticoid ciclesonide. J Pharmacol Exp Ther 2004;309:249–58.  
  18.  
  19. Nave R, Meyer W, Fuhst R, et. al. Formation of fatty acid conjugates of ciclesonide active metabolite in the rat lung after 4-week inhalation of cislesonide. Pulm Pharmacol Ther 2005;18:390–93.  
  20.  
  21. Larsen BB, Nielsen LP, Engelstätter R, et al. Effect of ciclesonide on allergen challenge in subjects with bronchial asthma. Allergy 2003;58:207–12.  
  22.  
  23. Tailor DA, Jensen MW, Kanabar V, et al. A-dose dependent effect of the novel inhaled corticosteroid ciclesonide on airway responsiveness to adenosine-5'-monophoshate in asthmatic patients. Am J Respir Crit Care Med 1999;160:237–43.  
  24.  
  25. Kannies F, Richter K, Böhme S, et al. Effect of inhaled ciclesonide on airway responsiveness to inhaled AMP, the composition of induced sputum and exhaled nitric oxide in patients with mild asthma. Pulm Pharmacol Ther 2001;14:141–7.  
  26.  
  27. Reynolds NA, Scott LJ. Ciclesonide. Drugs 2004;64:511–9.  
  28.  
  29. Postma DS, Sevette C, Martina Y, et al. Treatment of asthma by the inhaled corticosteroid ciclesonide given either in the morning or evening. Eur Respir J 2001;17:1083–8.  
  30.  
  31. Rohatagi S, Krishnaswami S, Pfister M, et al. Model-based covariate pharmacokinetic analysis and lack of cortisol suppression by the new inhaled corticosteroid cislesonide using a novel cortisol release model. Am J Ther 2005;12:385–97.  
  32.  
  33. Lee DKC, Fardon TC, Bates C, et al. Airway and systemic effect of hydrofluoroalkane formulations of high-dose ciclesonide and fluticasone moderate persistent asthma. Chest 2005;127:851–60.  
  34.  
  35. Lipworth BJ, Kaliner MA, LaForce CF. Effect of ciclesonide and fluticasone on hypothalamic-pituitary-adrenal axis function in adults with mild-to-moderate persistent asthma. Ann Allergy Asthma Immunol 2005;94:465–72.  
  36.  
  37. Agertoft L, Pedersen S. Short-term lower-leg growth rate and urine cortisol excretion in children treated with ciclesonide. J Allergy Clin Immunol 2005;115:940–5.  
  38.  
  39. O’Connor BJ, Sips P, Engelstätter R, at. Al. management of moderate to severe bronchial asthma by ciclesonide: a 12-week trial. Am J Respir Crit Care Med 2002;165 (8 Pj 2):A767.  
  40.  
  41. O’Connor BJ, Kilfeather S, Cheung D, et al. Treatment of moderate to severe asthma with ciclesonide. A long-term investigation over 52 weeks [abstract n. 2579]. Eur Respir J 2002;20 Suppl 38:406s.  
  42.  
  43. Nave R, Bethke TD, van Marle SP, et. al. Pharmacokinetics of [14C] ciclesonide after oral and intravenous administration to healthy subjects. Clin Pharmacokinet 2004;43:479–86.  
  44.  
  45. Engelstätter R, Langdon C, Bethke T, et al. Efficacy of ciclesonide after 12-week treatment of bronchial asthma. Am J Respir Crit Care Med 2002;165 (8 Pt 2):A766.  
  46.  
  47. Chapman KR, Patel P, Boulet L-P, et al. Efficacy and long-term safety of ciclesonide in asthmatic patients as demonstrated in a 52 week long study. Eur Respir J 2002;20 Suppl 38:373–4s.  
  48.  
  49. Ukena D, Birberger C, von Behren, et al. Ciclesonide singnificantly improves pulmonary function when compared with budesonide: a randomized 12.weeks study. Eur Repir J 2003;22 Suppl 45 [abstract]:P2640.  
  50.  
  51. Hansel T, Engelstätter R, Benezet O, et al. Once daily ciclesonide (80 μg or 320 μg) is equally effective as budesonide 200 μg given twice daily. A 12 week study in asthma patients [abstract P 2639]. Eur Respir J 2003;22 Suppl 45:410.  
  52.  
  53. Boulet L-P, Engelstätter R, Magyar P, et al. Ciclesonide is at least as effective as budesonide in the treatment of patients with bronchial asthma. Am J Respir Crit Care Med 2003; 167:abstract no. A1508.  
  54.  
  55. Lee DKC, Haggart K, Curie GP. Effect of hydrofluoroalkane formulations of ciclesonide 400 μg once daily v.s fluticasone 250 μg twice daily on methacholine hyper-responsiveness in mild-to-moderate persistent asthma. Br. J Clin Pharmacol 2004;58:26–33.  
  56.  
  57. Buhl R, Vinkler I, Magyar P, et al. Once daily ciclesonide is as effective as fluticasone propionate given twice daily in treating patients with asthma [abstract]. Am J Respir Crit Care Med 2004;169 Suppl:A91.  
  58.  
  59. Pedersen S, Garcia ML, Manrja LA, et al. Ciclesonide is as effective as fluticasone propionate in the treatment of children with persistent asthma. Abstrakt dostupný na: http://www.thoracic. org.au/abs2005/tp003-190pedersons.pdf#search=’ciclesonide’.  
  60.  
  61. Managing asthma during pregnancy: recommendations for pharmacologic treatment-2004-updated-NAEPP Expert Panel Report. JACI 2005;115:34–6.  
  62.  
  63. Kašák V. Asthma bronchiale. Farmakoterapie pro praxi. Praha: Jessenius Maxdorf 2005.  
  64.  
  65. Souhrn údajů o přípravku: Alvesco‚ 160 Inhaler. Altana Pharma, 17. 2. 2005.  
  66.  
  67. Nave R, Zech K, Bethke TD. Lower oropharyngeal deposition of inhaled ciclesonide via hydrofluoroalkane metered-dose inhaler compared with budesonide via chelorofluorocarbon metered-dose inhaler in healthy subject. Eur J Clin Pharmacol 2005;61:203–8.  
  68.  
  69. Richter K, Kannies F, Biberger C, et al. Comparison of the Orophyryngeal Deposition of Inhaled Ciclesonide and Fluticasone Propionate in Patients With Asthma. J Clin Pharmacol 2005;45:146–52.  
  70.  
  71. Nave R, Drollmann A, Steinijans VW, et al. Lack of pharmacokinetic drug-drug interaction between cislesonide and erythromycin. Clin Pharmacol Ther 2005;43:264–70.  
  72.  
  73. Kašák V, Feketeová E, Špičák V. Analýza chybovosti v užívání inhalačních systémů v léčbě astmatu. Alergie 2004;6 Suppl 1/04:42–8.  
  74.  
  75. Suchopár J, Práznovcová L, Ivanovic N. Ciclesonid. Remedia 2005;15:307–10.  
  76.  
  77. Salajka F. Ciclesonidum. Remedia 2005;15:316–22.  
  78.  
  79. Pedersen S, O’Bryne P. A comparison of efficacy and safety of inhaled corticosteroids in asthma. Allergy 1997;52 (suppl.): 1–34.  

Celý článek je dostupný jen pro předplatitele časopisu


Přihlášení

 

Předplatné

Více o předplatném

 
 
 
Jste odborný pracovník ve zdravotnictví?
Jsem odborníkem ve smyslu §2a Zákona č. 40/1995 Sb., o regulaci reklamy, ve znění pozdějších předpisů, čili jsem osobou oprávněnou předepisovat léčivé přípravky nebo osobou vydávat léčivé přípravky.

Potvrzuji, že jsem se seznámil/a s definicí odborník
dle zákona č. 40/1995 Sb.
Potvrzuji, že jsem se seznámil/a s riziky, jimž se jiná osoba než odborník vystavuje, vstoupí-li na stránky určené pro odborníky