Metformin, inzulinová rezistence a kardiovaskulární riziko

Číslo: 1 / 2006 (Obsah)
Rubrika: Farmakoterapeutické postupy
Obor: Diabetologie
Autoři: Prof. MUDr. Jindřiška Perušičová, DrSc.
Autoři - působiště: Interní klinika FN Motol a 2. LF UK, Praha

Souhrn

Ve skupině perorálních antidiabetik (PAD) byla skupina biguanidů zastoupena třemi deriváty: phenforminem, buforminem a metforminem. Metformin (v přípravcích používaný jako hydrochlorid) – dimethylbiguanid – je v současné době jediným představitelem této skupiny PAD, který je doporučován v léčbě diabetes mellitus (DM).

Úvod

Ve skupině perorálních antidiabetik (PAD) byla skupina biguanidů zastoupena třemi deriváty: phenforminem, buforminem a metforminem.

Metformin (v přípravcích používaný jako hydrochlorid) – dimethylbiguanid – je v současné době jediným představitelem této skupiny PAD, který je doporučován v léčbě diabetes mellitus (DM). Jeho vliv na snižování hyperglykemie je zprostředkován snížením inzulinové rezistence, to znamená zvýšením citlivosti na inzulin v periferních tkáních. Z tohoto hlediska je metformin označován jako antihyperglykemizující lék (spíše než hypoglykemizující), protože v monoterapii nevede k riziku hypoglykemií a nesnižuje glykemie u nediabetiků. [11]

Léčba biguanidy má zajímavou historii. Od uvedení na trh v roce 1956 byla skupina biguanidů nejprve velmi upřednostňována (na úkor PAD sulfonylureového typu), naopak v 70. a 80. letech byla zatracována. Hlavním důvodem tohoto postoje byl phenformin, u kterého bylo odhaleno zvýšené riziko laktátové acidózy a laktoacidotického kómatu. Phenformin byl proto záhy stažen z klinické praxe. Trvalo poměrně dlouho, než studie prokázaly, že metformin je ve srovnání s phenforminem i buforminem spojen s výrazně nižším rizikem laktátové acidózy, a jeho terapeutické podávání bylo v 90. letech opět akceptováno. Metformin jako jediný zástupce skupiny biguanidů byl „vzat na milost“ a v roce 1995 byl tento lék znovu uveden i na americký trh. Díky novým poznatkům o mechanismu účinku metforminu a jeho prokázanému mnohočetnému příznivému působení na kardiovaskulární riziko u diabetiků 2. typu hovoříme od roku 2000 o „renesanci metforminu“ (obrázek 1).


Obrázek č. 1

ft

V současnosti je z celosvětového hlediska metformin nejčastěji předepisovaným PAD v monoterapii i kombinační léčbě. I když komplexní mechanismus všech účinků metforminu stále není jednoznačně potvrzen, víme dnes například, že z diabetologického hlediska metformin významně stimuluje aktivitu glukózových transportérů GLUT-4 a tyrosinkinázovou aktivitu inzulinových receptorů, a že normalizuje aktivitu enzymatického systému v intracelulární inzulinové signální kaskádě. Goodarzi a Bryer-Ash [10] na základě syntézy informací a rozsáhlých přehledů publikované literatury vyhledané v databázi MEDLINE označili metformin jako „revidovaný metformin“ a hovoří o reevaluaci jeho vlastností a jeho úlohy jako farmaka splňujícího podmínky moderního antidiabetického léku. Jednoznačně prokázanými příznivými účinky metforminu dle těchto autorů jsou snížení BMI, příznivé ovlivnění „diabetického“ lipidového profilu a poruch fibrinolytické cesty. Metformin nevede k hyperinzulinemii ani k hypoglykemiím a zlepšuje funkce ovarií u inzulinorezistentních žen. [10,11,14] Výsledky systematického přehledu z Cochranovy databáze ukázaly, že léčba metforminem při dodržování základních kontraindikačních pravidel (kontinuální monitorování renálních funkcí a přerušení léčby v rizikových akutních medicínských situacích) není provázena zvýšeným rizikem laktátové acidózy a nežádoucí gastrointestinální účinky jsou přechodné – u 95 % nemocných se podaří najít takovou dávku, která gastrointestinální účinky nevyvolá.

Ozývají se stále častěji hlasy požadující přehodnocení stávajících kontraindikací pro léčbu metforminem. Řada autorů doporučuje vypustit v zásadních kontraindikacích následující situace: věk nemocného, srdeční selhávání NYHA I a II, vynechání léčby metforminem 2 dny před kontrastním rentgenovým vyšetřením a mírné snížení renálních funkcí. [3,16]

Metformin a inzulinová rezistence

Metformin zvyšuje citlivost tkání k inzulinu (především v játrech), proto je označován jako inzulinový senzitizér. [15] V játrech dochází při léčbě metforminem ke sníženému výdeji glukózy (cestou glukoneogeneze) jak nalačno, tak po jídle. Ve svalech a částečně i v tukové tkáni dochází k urychlenému zpracování glukózy, pravděpodobně způsobenému zvýšenou aktivitou glukózových transportérů, a tím k urychlenému přestoupení glukózy přes buněčnou membránu. Metformin také normalizuje aktivitu enzymového systému intracelulárně (inzulinová signální kaskáda). Mírné zlepšení funkce B-buněk není následkem vlastního vlivu metforminu na B-buňky, ale následkem zlepšené citlivosti tkání na inzulin a snížení koncentrací krevního cukru (a tedy snížení glukotoxicity).


Obrázek č. 2

ft

Metformin a syndrom polycystických ovarií

Syndrom polycystických ovarií (PCOS) je poměrně časté endokrinní onemocnění u žen ve fertilním věku, které je charakterizováno anovulací, infertilitou a hyperandrogenismem. Klíčovým faktorem v patogenezi PCOS je inzulinová rezistence (IR). Mezi PCOS a syndromem inzulinové rezistence je řada podobností. Ženy se syndromem polycystických ovarií mají významně vyšší riziko rozvoje diabetes mellitus 2. typu a kardiovaskulárních chorob. Léčba je zaměřena především na snížení hmotnosti a zvýšení fyzické aktivity. Z farmakologické intervence je nejúspěšnější podávání metforminu, který příznivě ovlivňuje nejen metabolické poruchy spojené s IR, ale i anovulaci a hirsutismus. Metformin je podáván jak nemocným s DM a PCOS, tak ženám s PCOS, které DM nemají. [6,8]

Metformin a obezita

Léčba metforminem u diabetiků 2. typu je velmi často provázena snížením hmotnosti, nebo alespoň nepřibíráním na hmotnosti (jak bývá časté při léčbě sulfonylureovými PAD nebo inzulinem) u obézních nemocných, a to jak při podávání v monoterapii, tak v kombinaci s ostatními PAD. Studie UKPDS (UK Prospective Diabetes Study) u obézních diabetiků potvrdila statisticky významně nižší zvýšení hmotnosti ve srovnání s léčbou sulfonylureovými deriváty nebo inzulinem (obrázek 2). Příčin tohoto příznivého účinku metforminu na hmotnost je pravděpodobně několik:

     
  • snížení IR,  
  •  
  • snížení hyperinzulinemie,  
  •  
  • mírný anorektický účinek,  
  •  
  • nepřítomnost hypoglykemií.

Omezení vstřebávání glukózy ve střevě bylo významnější pouze u phenforminu. [3,15]

Metformin podávaný diabetikům 2. typu v kombinaci s inzulinem způsobuje významně menší přírůstek hmotnosti než samotná inzulinoterapie. Zároveň významně snižuje potřebnou dávku inzulinu a vede k lepší kompenzaci diabetu. Proto je doporučováno ponechat léčbu metforminem u nemocných převáděných na inzulinovou léčbu.

Metformin a hyperglykémie

Antihyperglykemizující účinek metforminu je závislý na dávce. Optimální (nejvyšší) vliv na snížení hyperglykemie je při dávkování 2 g za den. Ve známé a stále citované studii UKPDS, která prokázala významné zlepšení kompenzace DM u obézních nemocných léčených metforminem a současně i významné snížení kardiovaskulárního rizika, se však používaly vyšší dávky metforminu, než jsou dávky běžně užívané v diabetologické praxi většiny zemí (obrázek 3).


Obrázek č. 3

ft

Primárním účinkem vedoucím ke snížení glykemie je snížená produkce glukózy v játrech. Sekundárním účinkem je zvýšené periferní (inzulinem zprostředkované) využití/utilizace glukózy (obrázek 4). Glykemii nalačno snižuje metformin v průměru o 2,5–3,5 mmol/l a hodnoty HbA1c o 2–2,5 %.

Metformin prokazatelně oddaluje u nemocných s DM 2. typu sekundární selhání léčby PAD. Diabetici s počáteční monoterapií metforminem potřebují přidání derivátu SU významně později než diabetici s počáteční monoterapií SU přidání metforminu. [3,10,15]

Metformin a prediabetes

Rizikovým faktorem předčasného rozvoje aterosklerózy a kardiovaskulárních chorob jsou nejen chronicky zvýšené koncentrace glukózy, ale v dnešní době je již zřejmé, že zvýšeným kardiovaskulárním rizikem je provázeno také akutní (postprandiální) zvýšení glykemie. Fluktuace glykemií nad 7,8 mmol/l za 2 hodiny po podání 75 g glukózy znamená již takovou glukotoxicitu, která negativně ovlivňuje jak přítomnou IR, tak funkci B-buněk pankreatických ostrůvků a je spojena s endoteliální dysfunkcí. Proto jsou preventivní opatření proti kardiovaskulárním komplikacím u diabetiků směřována stále do časnějších stadií DM (rozhodující je časné odhalení diabetu), popřípadě do prediabetických stadií, především porušené glukózové tolerance (PGT). Oddálit manifestaci diabetu u nemocných s PGT je možné nefarmakologickými postupy (dieta a fyzická aktivita), a mezi PAD máme důkazy o možnosti, jak zabránit přechodu PGT do DM, či jej zpomalit, pouze pro metformin a acarbosu. Obrázek 5 ukazuje významný vliv podávání metforminu nemocným s PGT ve známé studii Diabetes Prevention Program, publikované v roce 2002.


Obrázek č. 4

ft

Metformin a hyperlipoproteinemie

Řada studií prokazuje mírný až střední vliv na lipidové spektrum. Metformin zvyšuje koncentrace HDL-cholesterolu a snižuje koncentrace triglyceridů (TG), celkového cholesterolu a LDL-cholesterolu. Téměř u dvou třetin diabetiků s hypertriglyceridemií sníží metformin hodnoty TG nejméně o 30 %. Tento účinek je zcela nezávislý na míře snížení hyperglykemie. Experimentální i klinické studie potvrzují přímý vliv metforminu na metabolismus VLDL. Že příznivé ovlivnění lipidového spektra není následek zlepšení kompenzace diabetu (snížení IR a hyperglykemie), to dokazuje například studie BIGRO, v níž byl metformin podáván obézním osobám bez diabetu, které měly hypertenzi a hypertriglyceridemii. [2] Metformin v porovnání s placebem signifikantně snížil kromě inzulinemie také celkový cholesterol a apolipoproteiny B. Nicméně změny v lipidovém spektru jsou většinou jen mírného stupně, a je tedy pravděpodobné, že snížení hyperlipoproteinemie není zásadním přispěním ke snížení rizika kardiovaskulárních chorob, které je v naprosté většině klinických studií evidentní. [11,14,18]

Metformin a markery chronického zánětu

Metformin podávaný diabetikům 2. typu snižuje zvýšené hladiny C-reaktivního proteinu (CRP), který ukazuje na přítomnost chronického zánětlivého stavu. Otázkou, která ještě není zcela vyřešena, je mechanismus, jakým vede tato léčba ke snížení CRP – jde o přímé ovlivnění sekrece CRP, nebo o důsledek zlepšení inzulinové senzitivity (a tím snížení zánětlivých stimulů). V publikované dvojitě zaslepené, kontrolované studii Cartera a spol. u špatně kompenzovaných obézních diabetiků 2. typu bylo podávání metforminu provázeno statisticky významným snížením hladin CRP, které nekorelovalo se zlepšením kompenzace diabetu. [1]

Metformin a kardiovaskulární riziko

Největším ohrožením života pro diabetiky 2. typu jsou makroangiopatické komplikace, a z nich především kardiovaskulární choroby. Je tedy naprosto nutné indikovat léčbu těchto nemocných tak, aby nejen nedocházelo ke zvýšení kardiovaskulárního rizika, ale vybírat takové terapeutické přístupy, které kardiovaskulární riziko sníží! V současné době máme jednoznačné důkazy, že metformin je PAD, které tyto požadavky splňuje. Metformin snižuje hyperglykemie, a je tedy perorálním antidiabetikem. Současně však snižuje i kardiovaskulární riziko, a to nezávisle na antihyperglykemizujícím účinku, a je tedy současně antiaterogenním lékem.7

Podle výsledků studie UKPDS [17] byl metformin jediným PAD, které významně snížilo kardiovaskulární komplikace u DM 2. typu ve srovnání se sulfonylureovými PAD nebo inzulinem, a to při srovnatelné kompenzaci diabetu. K podobnému závěru došli i autoři rozsáhlé retrospektivní studie u 12 000 diabetiků sledovaných zpětně 5 let od doby zahájení léčby PAD. U nemocných, kteří užívali metformin v monoterapii nebo v kombinaci, byla významně nižší (o 40 %) kardiovaskulární mortalita ve srovnání s nemocnými na monoterapii sulfonyureovými PAD. [12]

Studie PRESTO (Prevention Restenosis with Tranilast and its Outcomes Trial) je nejrozsáhlejší publikovaná studie sledující výsledky koronární intervence – prevenci restenóz. [13] V retrospektivním přehledu 11 484 pacientů bylo 2 772 diabetiků (25 %), z nichž 1 110 bylo léčeno sulfonylureovými PAD a/nebo inzulinem, 887 metforminem v monoterapii nebo v kombinaci, u 663 nemocných postačovala pouze dietní opatření a 112 diabetiků užívalo glitazony. Z hodnocení byli vyloučeni nemocní léčení dietními opatřeními a nemocní léčení glitazony (riziko interakce s tranilastem). Diabetici měli sice incidenci úmrtí, infarktu myokardu a nutnost revaskularizace vyšší (21 %) než nediabetici (13 %), avšak ti, kteří užívali metformin, měli statisticky významně méně všech klinických příhod (p = 0,005). Pouze potřeba revaskularizace byla shodná. Autoři se domnívají, že metformin působí jinými mechanismy než inhibicí hyperplazie intimy, pravděpodobně modulací endotelu, snížením koncentrací lipidů, inhibitoru aktivátoru plazminogenu-1 a zlepšením funkce krevních destiček. Potenciální kardiovaskulární prospěch léčby metforminem shrnuje tabulka 1.


Obrázek č. 5

ft

Metformin je sice dle současných kritérií kontraindikován při srdečním selhání, přesto je stále více dokladů, že má i v této situaci potenciální příznivý účinek u diabetiků 2. typu.

Eurich a spol. tuto pozici metforminu prověřili sledováním kanadské databáze (Canada Saskatchewan Health Databases). V letech 1991–1996 bylo zaneseno do databáze 12 272 nových uživatelů PAD a z nich bylo v průběhu 5 let léčeno 1 823 nemocných se srdečním selháním. 208 diabetiků bylo od počátku léčeno metforminem v monoterapii, 773 užívalo kombinaci metforminu se sulfonylureovými PAD a 852 zůstávalo na monoterapii sulfonylureou. Mortalita v důsledku srdečního selhání byla ve skupině léčené metforminem 33 % a při kombinaci metformin + sulfonylurea 31 %, zatímco ve skupině diabetiků s podáváním pouze sulfonylureových derivátů byla mortalita na srdeční selhání 52 %. [7]

Endotel

Prvním místem, kde v procesu aterogeneze nacházíme funkční a strukturální změny, je endotel. Léčba metforminem má příznivý ochranný vliv proti poškození endotelových buněk. Práce Detaileho [5] přinesla důkazy o preventivním působení metforminu na smrt endoteliálních buněk vystavených vysokým koncentracím glukózy. Mechanismem, jakým metformin chrání endoteliální buňky před poškozením oxidačním stresem vyvolaným hyperglykemií, je ovlivnění mitochondriálních PTP (permeability transitor pore) – kanálků citlivých na oxidační stres, jejichž otevření znamená buněčnou smrt.

Na lidských mikrovaskulárních endotelových buňkách bylo prokázáno, že metformin má „duální efekt“: a) inhibuje otevření kanálků, b) snižením hyperglykemie snižuje oxidativní stres. Také další práce [9] prokázala příznivý účinek metforminu na buňky endotelu, když potvrdila signifikantní snížení hyperglykemií vyvolané tvorbou volných kyslíkových radikálů v lidských umbilikálních venozních endoteliálních buňkách po přidání metforminu do růstového prostředí.


Obrázek č. 6

ft

Vliv metforminu na endoteliální funkce sledovala také dvojitě zaslepená a randomizovaná studie HOME (Hyperinsulinemia the Outcome of its Metabolic Effect), která trvala 16 týdnů s následným sledováním nemocných po dobu 4 let. [4] Soubor tvořili diabetici 2. typu převádění na inzulinovou léčbu pro neuspokojivou kompenzaci diabetu, kterým byl k inzulinu přidán buď metformin, nebo placebo. Ve skupině léčené metforminem došlo k signifikantnímu snížení von Willebrandova faktoru, solubilních vaskulárních adhezivních molekul, solubilního E-selektinu a tkáňového aktivátoru plazminogenu (tPA). Výrazné zlepšení endoteliálních funkcí nebylo možné vysvětlit snížením glykemií, BMI nebo dávek inzulinu, ale jde o následek přímého působení metforminu.

Závěr

Již v roce 2001 v knize Evidence-based diabetes care [8] byl v kapitole o PAD a kardiovaskulárním riziku uveden na základě „medicíny založené na důkazech“ silný důkaz pro snížení kardiovaskulárního rizika u DM 2. typu pouze u metforminu. Máme dostatečný počet důkazů, že vazoprotektivní působení metforminu je nezávislé na hypoglykemizujícím účinku (na rozdíl od derivátů sulfonylurey a inzulinu). Metformin působí komplexně, ovlivňuje řadu rizikových faktorů a celkově vykazuje antiaterogenní účinky.

V roce 2005 bylo publikováno nové zhodnocení účinku metforminu na základě dostupných údajů, které obsahovalo 29 jednotlivých studií zanesených do Cochranovy databáze. [16] Podle těchto údajů působí metformin velmi silně v monoterapii u mnoha diabetiků 2. typu. Pacienti, kteří jsou obézní, mají DM 2. typu a jsou intenzivně léčeni metforminem, jsou mnohem méně často postiženi mozkovou příhodou, infarktem myokardu a vykazují významně nižší mortalitu. Autoři nemohli porovnávat účinek metforminu s novými perorálními antidiabetiky (glitazony, meglitinidy), protože srovnatelné studie s těmito léky nejsou ještě k dispozici. Nicméně závěrem je zdůrazněno, že metformin je výborným lékem první volby u obézních diabetiků.  

Literatura

     
  1. Carter AM, Bennett CE, Bostock JA, et al. Metformin reduces C-reactive protein but not complement factor C3 in overweight patients with type 2 diabetes mellitus. Diabetes Med 2005;22:1282–4.  
  2.  
  3. Charles MA, Eschwege E, Grandmottet P, et al. Treatment with metformin of non-diabetic men with hypertension, hypertriglyceridemia and central fat distribution: the BIGRO 1,2 trial. Diabetes/Metab Res Rev 2000;16:2–7.  
  4.  
  5. Consoli A, Gomis R, Halimi S, et al. Initiating oral glucose-lowering therapy with metformin in type 2 diabetic patients: an evidence-based strategy to reduce the burden of late-developing diabetes complications. Diabetes Metab 2004;30: 509–16.  
  6.  
  7. DeJager J, Kooy A, Lehert P, et al. Effects of short-term treatment with metformin on markers of endothelial function and inflammatory activity in type 2 diabetes mellitus: a randomized, placebo-controlled trial. J Intern Med 2005;257:100–9.  
  8.  
  9. Detaile D, Guigas B, Chauvin C, et al. Metformin prevents high-glucose-induced endothelial call death through a mitochondrial permeability transition-dependent process. Diabetes 2005;54:2179–87.  
  10.  
  11. Diamanti-Kandarakis E, Alexandraki K, Protogerou A, et al. Metformin administration improves endothelial function in women with polycystic ovary syndrome. Eur J Endocrinol 2005;152:749–56.  
  12.  
  13. Eurich DT, Majumdar SR, McAlister FA, et al. Improved clinical outcomes associated with metformin in patients with diabetes and heart failure. Diabetes Care 2005;28:2345–51.  
  14.  
  15. Gerstein HC, Haynes RB, editors. London: BC Decker Inc, 2001.  
  16.  
  17. Gallo M, Ceolotto S, Pinton P, et al. Metformin prevents glucose-induced protein kinase C-ß2 activation in human umbilical vein endothelial cells through an antioxidant metabolism. Diabetes 2005;54:1123–31.  
  18.  
  19. Goodarzi MO, Bryer-Ash M. Metformin revisited: re-evaluation of its properties and role in the pharmacopoeia of modern antidiabetics agent Diabetes Obesity Metab 2005;7:654–62.  
  20.  
  21. Hermann LS, Melander A. Biguanides: basic aspects and clinical uses. In: Alberti KGMM, Zimmet P, DeFronzo RA, Keen H, editors. International textbook of diabetes mellitus. 2nd ed. London: John Wiley and Sons, 1997.  
  22.  
  23. Johnson JA, Simpson SH, Toth EL, et al. Reduced cardiovascular morbidity and mortality associated with metformin use in subjects with type 2 diabetes. Diabetic Med 2005;22:497–505.  
  24.  
  25. Kao J, Tobis J, McClelland L, et al. Relation of metformin treatment to clinical events in diabetic patients undergoing percutaneus intervention. Am J Cardiol 2004;93:1347–50.  
  26.  
  27. Kirpivnikov D, Mc Farlane SI, Sowers JR. Merformin: an update. Ann Intern Med 2002;137:25–33.  
  28.  
  29. Rosenberg DE, Jabbour SA, Goldstein BJ. Insulin resistance, diabetes and cardiovascular risk: approaches to treatment. Diabetes Obesity Metab 2005;7:642–53.  
  30.  
  31. Saez A. Metformin monotherapy for type 2 diabetes. The Cochrane Database of Systematic Reviews. 2005, issue 3, Wiley and Sons Inc.  
  32.  
  33. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34). Lancet 1998;352:854–65.  
  34.  
  35. Wulffele MG, Kooy A, De Zeeuw D, et al. The effect of metformin on blood pressure, plasma cholesterol and triglycerides in type 2 diabetes mellitus: a systematic review. Br J Clin Pharmacol 2002;53:549P–50P.  

Celý článek je dostupný jen pro předplatitele časopisu


Přihlášení

 

Předplatné

Více o předplatném

 
 
 
Jste odborný pracovník ve zdravotnictví?
Jsem odborníkem ve smyslu §2a Zákona č. 40/1995 Sb., o regulaci reklamy, ve znění pozdějších předpisů, čili jsem osobou oprávněnou předepisovat léčivé přípravky nebo osobou vydávat léčivé přípravky.

Potvrzuji, že jsem se seznámil/a s definicí odborník
dle zákona č. 40/1995 Sb.
Potvrzuji, že jsem se seznámil/a s riziky, jimž se jiná osoba než odborník vystavuje, vstoupí-li na stránky určené pro odborníky