Farmakoterapie

Úvod

Lidský věk se prodlužuje, stoupá počet geriatrických pacientů a též pacientů chronicky užívajících nesteroidní antirevmatika/antiflogistika (NSA). Některé prameny uvádějí, že až 50 % celosvětové spotřeby těchto léků jde na vrub pacientů starších 50 let.

Fyziologie stárnutí

Stárnutí je fyziologický proces, který má některá více či méně konstantní pravidla. Některé strukturální komponenty jsou po narození na vysoké úrovni a v čase jich ubývá (například počet buněk na jednotku objemu mozku, kůže či chrupavky), jiné strukturální komponenty začínají na nízké úrovni a v čase – přibližně do 20 let – jich přibývá (např. průměr myofibril srdečního svalu). Většina funkcí a struktur dosahuje vrcholu ve 20. letech věku a následuje nezadržitelný pokles směrem k minimální úrovni nezbytné pro udržení života. Průběh těchto dějů je stejný pro každého jedince, s určitou variabilitou podmíněnou geneticky a vlivem zevního prostředí (obrázek 1).

Obrázek č. 1

ft

Minimalizovat dopad těchto obecně platných principů předpokládá učinit opatření ve dvou směrech:

 
• přizpůsobit životní styl tak, aby se fyziologický pokles funkcí a struktur minimalizoval: to znamená vyloučení negativních vlivů, jako jsou kofein, alkohol a jiné toxiny, racionální stravu s dostatkem vitaminů, zejména vitaminu D a kalcia a dostatek pohybu;  
 
• eliminovat stres: u starších osob je rezervní kapacita snížená, a akutní stres u starého organismu vede k překročení snížené rezervní kapacity s kompenzatorním, lavinovitým šířením funkčního přetížení jiných orgánů s následným bezprostředním ohrožením života (tzv.„fragilita“).

Obrázek č. 2

ft

Obrázek č. 3

ft

Zvláštnosti vyššího věku ve vztahu k farmakoterapii

 
• Převaha katabolických pochodů nad anabolickými vede ve stáří k řadě patofyziologických jevů, které mění nejen klinické obrazy revmatických chorob, ale i odpověď na podávání NSA. Mimoto přibývá pokročilých fází onemocnění, která vyžadují odlišnou léčebnou strategii.  
 
• Polymorbidita ve stáří vede k poruše funkce orgánů zodpovědných za farmakokinetiku léků, včetně NSA. Prakticky žádný pacient ve věku nad 70 let nemá jen jedno onemocnění. Nejčastěji jde o diabetes mellitus, často s periferní neuropatií, osteoporózu, renální insuficienci různého stupně, kardiovaskulární onemocnění či emfyzém.  
 
• Polymorbidita vede často ke zbytečnému nadužívání léků, až polypragmazii, což může v konečném důsledku vést ke zvýšení rizika lékových interakcí.  
 
• Spolupráce pacienta s lékařem obecně je ve stáří horší.  
 
• Vyšší věk je spojen s psychosociálními zvláštnostmi. Vnímání onemocnění, zejména bolesti, může být akcentováno psychosociálními faktory, jako jsou ztráta zaměstnání, pokles příjmu, odchod dětí, úmrtí členů rodiny a přátel, a z toho plynoucím pocitem izolace a osamění. To může být příčinou chybění odpovědi na léčbu NSA či jiná analgetika. Hodnocení těchto vlivů by proto mělo být součástí péče o staršího pacienta (dotazníky SF-36, mini mental test apod.).  
 
• Hlavním problémem je však vyšší toxicita farmak ve stáří.

Možné příčiny vyšší toxicity farmak ve stáří

 
• vlastní toxicita farmak (chemická/imunologická);  
 
• změněná farmakodynamika;  
 
• změněná farmakokinetika – týká se:  
      
  • vstřebávání,     
      
  • distribuce, změny vazby na plazmatické proteiny (zvýšení volné frakce léku),     
      
  • exkrece,     
      
  • metabolizace/detoxikace;
   
   
 
• polymorbidita a interakce;  
 
• špatná spolupráce pacienta („compliance error“).

Vlastní toxicita farmak

Toxicita je inherentní vlastností léku, která sama o sobě nemá vztah k věku pacienta.

Obrázek č. 4

ft

Farmakodynamika

Zatím není známo, že by ve starším věku byla farmakodynamika oproti mladším ovlivněna.

Farmakokinetika NSA ve stáří

Na rozdíl od farmakodynamiky existují ve stáří ve farmakokinetice určité odlišnosti. Vstřebávání NSA ve stáří je ovlivněno jen málo a nemá klinický význam.

Distribuce NSA ve stáří je ovlivněna především vysokou vazbou NSA na plazmatické bílkoviny. Důsledkem snížené hladiny plazmatických proteinů může být proto zvýšení volné frakce léku a jeho vyšší toxicita. Mezi další faktory, které ovlivňují distribuci NSA, patří snížené množství vody v těle, zvýšený podíl tuku na celkové tělesné hmotnosti, snížené množství sérového albuminu a zmenšení minutového srdečního objemu, snižující se prokrvení zejména jater a ledvin.

Exkrece NSA ledvinami může být ve vyšším věku snížená jednak v důsledku sníženého minutového objemu při kardiopatiích, jednak v důsledku renální insuficience, jejíž výskyt je ve stáří vyšší. Proto by mělo být u těchto pacientů užito nižší dávkování.

Obrázek č. 5

ft

Biotransformace NSA je ve stáří snížena zejména v první, nesyntetické fázi, zatímco druhá fáze je věkem ovlivněna jen minimálně.

Biologický poločas eliminace některých NSA se s věkem prodlužuje, u jiných není věkem ovlivněn. Obecně řečeno, u většiny NSA s krátkým poločasem elimiace nebyly zjištěny žádné rozdíly ve farmakokinetice oproti mladším jedincům. Jde např. o ibuprofen, diclofenac, ale týká se to i látek se středním poločasem eliminace – naproxenu, kyseliny tiaprofenové a nimesulidu. Z léčiv s dlouhým poločasem eliminace nebyly zjištěny odchylky v délce plazmatického poločasu u tenoxicamu, meloxicamu a nabumetonu. U phenylbutazonu se plazmatický poločas ve stáří prodlužuje až o 30 %, a tento lék by se proto neměl podávat. Indometacin má ve stáří stejný biologický poločas eliminace jako u mladších pacientů, ale podává-li se v lékové formě s řízeným uvolňováním (slow-released), je plocha pod křivkou maximální plazmatické koncentrace dvojnásobná oproti mladším jedincům. Proto indometacin za vhodný lék u starších pacientů nepovažujeme.

Obrázek č. 6

ft

Ketoprofen má ve stáří delší plazmatický poločas eliminace, nižší distribuční objem a glukuronidizace je zpomalena, takže je pomalejší jeho vylučování.

Piroxicam má u starších nemocných, především žen, clearance až o 33 % nižší a poločas eliminace až o 17 hodin delší oproti mladším jedincům. Při aplikaci piroxicamu ve stáří je tedy nutná zvýšená opatrnost. [1]

Polymorbidita a interakce

Interakce NSA s jinými farmaky se u starších osob neliší od mladších. Jejich riziko je však větší, vzhledem k polymorbiditě u většiny starších pacientů spojené s nutností užívat více léků současně. Jde zejména o perorální antidiabetika, perorální antikoagulancia a sulfonamidy.

Obrázek č. 7

ft

Compliance

Nejasnost v instrukcích nebo nepochopení instrukcí ohledně schématu dávkování léků mohou vést k předávkování a následným toxickým projevům (tabulky 1 a 2).

Zvláštnosti orgánové toxicity NSA ve stáří

Jde především o:

 
• gastrointestinální toxicitu (NSA gastropatie);  
 
• renální toxicitu (retence solí a vody, pokles glomerulární filtrace);  
 
• kardiovaskulární toxicitu;  
 
• vliv na centrální nervový systém (CNS): zmatenost, poruchy kognitivních funkcí a paměti.

Obrázek č. 8

ft

Gastrointestinální toxicita NSA

Věk nad 60 let je sám o sobě rizikovým faktorem toxicity NSA v oblasti gastroduodena – tzv. NSA gastropatie (tabulka 3). [2]

Gastrointestinální (GI) toxicita NSA je většinou spojena s peptickou aktivitou žaludeční šťávy, část komplikací v této oblasti však s peptickou aktivitou nesouvisí (tabulky 4 a 5). Vyšší incidence NSA gastropatie u starších osob souvisí i s některými specifickými projevy vyššího věku v gastrointestinálním traktu, jako jsou vyšší incidence refluxní choroby jícnu (gastroesophageal reflux disease – GERD), která je potencována theophylliny a blokátory vápníkových kanálů, vyšší incidence hiátové hernie, zpomalená relaxace horního jícnového svěrače po deglutinaci, zpomalené vyprazdňování žaludku a zvýšená prevalence Helicobacter pylori (obrázek 2).

Obrázek č. 9

ft

K větší incidenci závažných komplikací užívání NSA, jako je gastrointestinální krvácení, přispívá i typ onemocnění, pro které je NSA ordinováno, s častějším výskytem u pacientů s chronickým zánětlivým onemocněním, např. revmatoidní artritidou či ankylozující spondylitidou, ale do jisté míry má vliv i sám věk. Vyplývá to z práce Llewellyna a spol., [3] kteří analyzovali 552 případů přijetí k hospitalizaci pro akutní GI krvácení ve vztahu k základnímu onemocnění, užívání NSA a věku. Do 54 let stoupala spotřeba NSA rovnoměrně s incidencí GI krvácení, od 55 let věku stoupala incidence krvácení rychleji, i když nesignifikantně (obrázek 3). Pokud jde o gastrotoxicitu jednotlivých NSA ve vyšším věku, byly provedeny dvě studie. V jedné z nich bylo relativní riziko vzniku peptické léze nejnižší při užívání ibuprofenu ve srovnání s naproxenem, piroxicamem, tolmetinem a indometacinem (tabulka 6). [4]

Obrázek č. 10

ft

Renální toxicita

Nesteroidní antirevmatika, podobně jako u mladších osob, ovlivňují významně některé funkční ukazatele činnosti ledvin, např. metabolismus minerálů (retence natria a kalia), vody (retence tekutin), a za patologických okolností (hypovolemie) i perfuzi ledvin (hypoperfuze). Opakovaně byla popsána tubulointersticiální nefritida po různých NSA (diclofenac, ibuprofen, naproxen, indometacin, tolmetin, fenoprofen, ale i selektivní COX-2-selektivní inhibitory celecoxib a rofecoxib). Mechanismus je zpravidla imunopatologický (opožděný typ hypersenzitivity). Někdy může být tubulointersticiální nefritida doprovázena nefrotickým syndromem, který je způsoben porušenou glomerulární permeabilitou zprostředkovanou prostaglandiny. Zvýšené riziko v tomto směru mají starší pacienti. [5-8]

Obrázek č. 11

ft

Renální toxicita NSA má určitý vztah k farmakokinetice (tabulka 7). Většina NSA je eliminována ledvinami jako neaktivní metabolity (oxidací, hydroxylací, glukuronidizací). Proto renální selhání neovlivňuje toxicitu těchto NSA, s výjimkou těch, které jsou glukuronidizovány. Gukuronát těchto NSA je totiž při renálním selhání retinován a hydrolyzován zpět na aktivní látku. Týká se to např. ketoprofenu (Ketonal, Profenid), naproxenu a indometacinu. [1]

Obrázek č. 12

ft

Kardiovaskulární toxicita NSA

Tradiční (neselektivní) NSA ovlivňují kardiovaskulární aparát v několika směrech:

 
• zvyšují krevní tlak;  
 
• snižují účinnost antihypertenziv;  
 
• vedou k retenci tekutin;  
 
• mohou potencovat vývoj oběhového selhání.

Vzhledem k vyšší kardiovaskulární morbiditě starších osob není dlouhodobá léčba NSA u takových pacientů bez rizika.

Účinky koxibů se v tomto směru neliší od tradičních NSA. Navíc byla pro některé koxiby prokázána v klinických studiích zvýšená incidence kardiovaskulárních příhod (tabulka 8). [9-14]

Obrázek č. 13

ft

Toxicita v oblasti centrálního nervového systému

Pacienti vyššího věku častěji trpí sami od sebe poruchami kognitivních funkcí, paměti a zmateností. Podobné obtíže mohou působit i NSA. Jde o závratě, somnolenci, zmatenost, deprese, halucinace, změny nálady. Takovéto projevy byly popsány u starších osob např. po ibuprofenu či naproxenu. Byla popsána i akutní aseptická meningitida jako neobvyklý typ hypersenzitivní reakce u pacienta se systémovým lupus erythematodes (SLE), resp. u smíšeného onemocnění pojiva (MCTD) při užívání ibuprofenu, naproxenu a tolmetinu (tabulka 9). [4,15]

Ostatní toxicita

Toxicita v jiných oblastech, např. hepatální toxicita, hematologická toxicita či hypoglykemizující účinek, se neliší od toxicity u osob mladšího věku. Doporučení pro podávání NSA ve stáří z hlediska farmakokinetiky a toxicity jsou uvedena v tabulkách 10 až 14.

Obrázek č. 14

ft

Koxiby ve stáří

Koxiby ve vyšším věku představují nepochybně řešení problému gastroduodenální toxicity. V oblasti ledvin je však jejich negativní účinek srovnatelný s „tradičními“ NSA, alespoň pokud jde o minerálovou dysbalanci a retenci tekutin. Perfuze ledvin je za fyziologických podmínek ovlivněna koxiby minimálně, avšak u osob se zvýšeným rizikem, včetně osob vyššího věku, představují koxiby vzhledem k nežádoucím účinkům v oblasti ledvin stejné riziko jako „tradiční“ NSA.16 Problémem ale může být absence antiagregačního působení, a pravděpodobně i určitý vlastní protrombogenní potenciál koxibů a negativní ovlivnění výše krevního tlaku (tabulka 15). Vzhledem k tomu, že pacienti vyššího věku jsou ve větší míře ohroženi kardiovaskulárními chorobami, je třeba při zahajování léčby koxiby tuto okolnost pečlivě zvážit a zhodnotit poměr prospěchu a rizika.

Obrázek č. 15

ft

Obecná doporučení pro aplikaci NSA ve stáří

 
1. Podávání NSA ve stáří vyžaduje obecně vyšší opatrnost než léčba mladších nemocných.  
 
2. Důležité je posouzení rizika vedlejších nežádoucích účinků, a to pečlivým anamnestickým rozborem a celkovým interním vyšetřením pacienta. Rovněž monitorování bezpečnosti léčby (např. krevní obraz, tlak krve, otoky, funkce ledvin) je nutné provádět častěji než u mladších jedinců.  
 
3. Při volbě NSA dáváme přednost NSA, jež jsou na trhu déle, oproti novinkám, výhodnější je NSA s kratším biologickým poločasem eliminace, s menším rizikem kumulace. Zahajujeme nižší dávkou a hledáme nejnižší účinnou dávku.  
 
4. Při přítomnosti dalšího rizikového faktoru NSA gastropatie volíme NSA s nižším ulcerogenním potenciálem, nebo aplikujeme současně misoprostol, H2-blokátory nebo omeprazol.  
 
5. Při nutnosti aplikovat některá NSA s rizikem kumulace upravíme eventuálně dávku.  
 
6. Sledujeme možnost lékových interakcí.  
 
7. Sledujeme compliance pacienta, popřípadě mu podávání léků napíšeme do tabulky.