Intranasální kortikosteroidy v léčbě alergické rinitidy

Číslo: 1 / 2006 (Obsah)
Rubrika: Farmakoterapeutické postupy
Obor: Alergologie, Pneumologie
Autoři: MUDr. Irena Krčmová, CSc.
Autoři - působiště: Ústav klinické imunologie a alergologie Fakultní nemocnice, Hradec Králové

Souhrn

V současnosti představuje alergická rýma globální zdravotnický problém. Toto onemocnění horních cest dýchacích jeví v posledních třech desetiletích výrazně vzestupnou prevalenci. V USA patří mezi 10 nejčastěji udávaných příčin návštěvy praktického lékaře. Alergická rýma v současnosti postihuje 10 až 30 % dospělé populace, u dětí je udávána téměř ve 40 % (dle ročního období a lokality).

Úvod

V současnosti představuje alergická rýma globální zdravotnický problém. Toto onemocnění horních cest dýchacích jeví v posledních třech desetiletích výrazně vzestupnou prevalenci. V USA patří mezi 10 nejčastěji udávaných příčin návštěvy praktického lékaře. [13] Alergická rýma v současnosti postihuje 10 až 30 % dospělé populace, u dětí je udávána téměř ve 40 % (dle ročního období a lokality). [11] Náklady spojené s léčbou alergické rýmy představují pro společnost značnou ekonomickou zátěž. Ve Spojených státech amerických byly celkové roční náklady na léčbu alergické rýmy odhadovány na 5,9 miliard dolarů v roce 1996, s nárůstem na 7,3 miliard dolarů v roce 2002. Nejvyšší podíl nákladů na celkové částce mají návštěvy u lékaře v celkové hodnotě 3,7 miliardy dolarů v roce 1996 a 4,6 miliardy dolarů v roce 2002. [20,29]

Alergická rýma svými klinickými příznaky zasahuje do sociální sféry života pacientů, podílí se na školní absenci dětských alergiků, snižuje produktivitu práce dospělých pacientů. Je provázena řadou přidružených onemocnění. V dětském věku to bývá zánět středouší, neboť až ve 40 % případů jsou udávány u dětských pacientů též příznaky alergické rýmy. [] Vzhledem k častém postupu slizničního zánětu do paranasálních dutin, zhoršené nosní pasáži a stagnaci nasálního sekretu v dutinách je v dětské a dospělé populaci alergická rýma spojena až ve 35 % se sinusitidami. [3,21]

Nejčastější a nejzávažnější chorobou sdruženou s alergickou rýmou je bronchiální astma. Nemocní s alergickou rýmou mají v průběhu života až 3–4krát vyšší riziko dospět k alergickému postižení dolních cest dýchacích – k bronchiálnímu astmatu. Podle zjištění některých studií až 95 % pacientů trpí nosními alergickými projevy. Stále probíhá odborná diskuse, zda alergická rýma a bronchiální astma nejsou pouze různými stadii téhož onemocnění, neboť obě chorobné jednotky spojují dvě základní charakteristiky – atopická dispozice a rozvoj slizničního eosinofilního zánětu. [1,9]

Pod tlakem uvedených skutečností jsou mezinárodní konsensy o léčbě alergické rýmy v určitých časových odstupech přehodnocovány. Významné dokumenty, které v definici a léčbě alergické rýmy zdůrazňují zánětlivou podstatu onemocnění a jeho komplexní léčbu, byly zpracovány Evropskou akademií pro alergologii a klinickou imunologii v roce 1994 a v roce 2000. [2]

Nejnovější dokument vypracovaný mezinárodní skupinou expertů vznikl v roce 2001 ve spolupráci se Světovou zdravotnickou organizací a iniciativou ARIA (Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma). Je zlomový v tom, že v diagnostice a léčbě alergické rýmy zohledňuje vzájemné vztahy horních a dolních cest dýchacích a shrnuje současné znalosti o vlivu alergické rýmy na astma. Iniciativa ARIA mění klasifikaci alergické rýmy, reviduje současnou terapii se zdůrazněním stupňovitého léčebného postupu. Dokument vychází ze zásad medicíny založené na důkazech. [21]


Obrázek č. 1

ft

Definice a klasifikace alergické rýmy

Alergická rýma je definována jako soubor nosních příznaků vznikajících na podkladě zánětu zprostředkovaného IgE po expozici nosní sliznice alergenu. Příznaky zahrnují svědění a kýchání, vodnatou sekreci a nosní obstrukci. Mohou být buď spontánně reverzibilní, či ustupují po léčbě.

Alergická rýma byla po řadu let dělena podle období výskytu příznaků či podle vazby na kontakt s alergeny na rýmu sezonní, celoroční a profesní. Tato klasifikace postupem času ztrácela na významu, zejména z hlediska správného nastavení terapie. [33]

Nová klasifikace je založena na intenzitě a délce trvání příznaků a vychází z vlivu alergické rýmy na kvalitu života (obrázek 1). [21]

Příznaky alergické rýmy se však neomezují pouze na svědění, kýchání, vodnatou sekreci a nosní obstrukci. Pacienti trpí i symptomy mimo nosní sliznici – popisují svědění očí a jejich zarudnutí, pálení horního patra, pocit dráždění v krku a zevních zvukovodech. Při výrazné nosní kongesci je udáván pocit tlaku v dutinách, bolesti hlavy, pocit „zalehlých uší“. Při trvajícím edému nosní sliznice (či tvorbě nosních polypů) dochází ke ztrátě čichu. Uvedené obtíže vedou ke snížené fyzické i duševní výkonnosti a k poruchám spánku. Pacienti jsou omezeni jak ve svých aktivitách profesních, tak ve svých zájmových činnostech. [12,38,39]

Etiopatogeneze alergické rýmy

Alergická rýma se rozvíjí na podkladě četných vlivů zevního prostředí u geneticky predisponovaného jedince. Atopická predispozice je komplexem polymorfních genetických deviací, do nichž je zapojena genetická kontrola imunitní odpovědi (genový komplex HLA – chromosom 6p) a genetická kontrola prozánětlivých cytokinů (chromosom 5q a chromosomy 11–14). Atopie je definována jako geneticky podmíněný sklon k produkci abnormálního množství IgE protilátek, který je odpovědí na expozici alergenům. Její klinický projev – alergická rýma – vzniká na podkladě odpovědi na kontakt s alergenem zprostředkované IgE, jejímž důsledkem je slizniční eosinofilní zánět. [6]

Podstatou alergické rýmy je zánětlivá buněčná infiltrace nosní sliznice, která v sobě zahrnuje řadu imunitních pochodů. Jedná se o aktivaci, chemotaxi a trans-endotelovou migraci buněk do submukózních vrstev s produkcí chemokinů a prozánětlivých cytokinů. Při neléčeném slizničním zánětu dochází k neustálé aktivaci, diferenciaci eosinofilních a bazofilních leukocytů, mastocytů, T-lymfocytů a epiteliálních buněk. Je prodlouženo přežívání eosinofilů ve slizničních vrstvách, jsou uvolňovány mediátory aktivovaných buněk, z nichž významnou úlohu má histamin a cysteinylové leukotrieny. Proces je při trvalé alergenové stimulaci udržován komunikací imunitního systému a kostní dřeně. Zapojen je nervový systém, kdy při slizničním zánětu dochází k iritaci neuroreceptorů a produkci neurokinů, podporujících dále lokální zánět. [5,25]

Důležitým znakem rinitidy je její specifická, při progresi zánětu posléze i nespecifická hyperreaktivita. Po jednorázovém alergenovém podnětu lze navodit rýmu intermitentní. Rychle nastupující svědění, kýchání, vodnatá sekrece a přechodná vaskulární permeabilita vznikají působením histaminu na H1-receptory nervů a endotelu. Avšak i u intermitentní rinitidy byl prokázán zánětlivý eosinofilní infiltrát, objevující se v průběhu pozdní fáze alergické reakce. [] Zánětlivé změny na nosní sliznici probíhají u neléčeného pacienta s perzistující rýmou i v obdobích, kdy je expozice alergenům nízká a nosní příznaky jsou zanedbatelné. Takzvaný „minimální perzistující zánět“ přítomný na sliznici alergiků, pokud není kontinuálně léčen, je rizikovým faktorem pro rozvoj bronchiálního astmatu. [21]


Obrázek č. 2

ft

Faktory vyvolávající alergickou rýmu (spouštěče)

Alergeny

Expozice inhalačním alergenům je důležitým rizikovým faktorem pro vznik senzibilizace ke konkrétnímu alergenu a postupný rozvoj alergické rýmy, popřípadě i bronchiálního astmatu. Opakované kontakty s alergeny se podílejí na manifestaci a perzistenci alergické rýmy. Obyvatelé vyspělých zemí tráví zejména v zimním období až 90 % svého času v prostředí budov. Zvýšené množství alergenů ve vnitřním prostředí je jedním z důvodů vysvětlujících zvýšení prevalence alergické rýmy a astmatu. [15] Alergeny domácích roztočů se vyskytují v různých částech těla roztočů, v sekretech a výměšcích. Základním druhem domácích roztočů jsou roztoči čeledi Pyroglyphidae. Roztoči se živí šupinkami pokožky živočichů. Pro jejich růst je vyhovující teplota mezi 22 a 26 °C a relativní vlhkost větší než 55 %. Jako rizikové alergeny roztočů byly určeny cysteinové a serinové proteázy a amylázy. Tyto alergenní enzymy, nacházející se v kuličkách výkalů roztočů, mají proteolytickou aktivitu, což jim usnadňuje přístup k imunokompetentním buňkám.

Domácí teplokrevná zvířata jsou zdrojem živočišných alergenů, jež se uvolňují v sekretech, exkretech a epiteliích. Kočičí alergeny jsou schopny výrazné senzibilizace dýchacích cest. Hlavní alergenový protein (Fel d1) se vyskytuje v pokožce kočky (zejména ve faciální oblasti), v mazových sekretech, v moči. Psi produkují dva důležité alergenové proteiny Can f1 a Can f2. Charakteristické vlastnosti psích alergenů (alergenové partikule, všudypřítomnost) jsou obdobné jako u kočičích alergenů. Jako „domácí miláčkové“ jsou chováni též hlodavci. Alergenní schopnost antigenů hlodavců je významná, s převládající senzibilizací na jejich močové proteiny. [10,16,36]

Plísním a kvasinkám (Penicillium, Aspergillus, Alternaria, Cladosporium, Candida) se dobře daří v klimatizaci budov. Ač jsou pro alergiky někdy mylně doporučovány zvlhčovače do interiérů, zvlhčování vzduchu poskytuje příznivé prostředí pro růst plísní.

Nejběžnějšími alergeny vnějšího prostředí jsou pyly a plísně. Pylové alergeny pocházejí zejména ze stromovin, travin a plevelů, z nichž alergeny pylu travin se podílejí až v 50 % na rozvoji pylové alergické rýmy. I po ukončení pylové sezony však mohou u vysoce senzitizovaného jedince přetrvávat alergické příznaky, neboť pylové alergeny mohou být přítomny v interiérech i po pylovém období.

Profesní alergická rýma se rozvíjí při pravidelném kontaktu s alergeny pracovního prostředí. V současnosti je uváděn rozsáhlý výčet profesních senzibilizujících látek, jejichž seznam se blíží k počtu 400. Vysokomolekulární profesní antigeny (např. mouka, latex) jsou schopny senzibilizovat jedince stejnými mechanismy jako alergeny. Profesní alergická rýma zpravidla předchází rozvoj profesního bronchiálního astmatu a je jeho významným rizikovým faktorem. [28,33]


Obrázek č. 3

ft

Znečištění ovzduší

Epidemiologické údaje dokládají, že znečištění ovzduší průmyslovými zplodinami vede k nárůstu projevů perzistující rýmy. Rozeznáváme dva hlavní typy znečištění vnějšího ovzduší: průmyslový smog (zejména oxid siřičitý) a fotochemický smog (ozon a oxidy dusíku), přičemž ve vnějším prostředí jsou často oba typy kombinovány. Je diskutován vliv výfukových plynů naftových motorů, který může zhoršit alergické projevy dýchacích cest. Zplodiny dieselových motorů jsou schopny na svém povrchu absorbovat alergeny a hrát tak roli alergenových nosičů se zvýšením depozic v dýchacích cestách. [38]

Nejvýznamnější noxou vnitřního prostředí je tabákový kouř. V něm bylo nalezeno více než 4 500 sloučenin a znečišťujících látek, mezi nimi respirabilní částice, polycyklické uhlovodíky, oxid uhelnatý a uhličitý, oxidy síry, nikotin a acrolein. Pasivní kouření zvyšuje riziko onemocnění dýchacích cest. Kouř uvolňovaný při hoření cigarety má vyšší teplotu a je toxičtější vůči respirační sliznici než kouř inhalovaný kuřákem. [17,35]

Léčiva – kyselina acetylsalicylová a nesteroidní protizánětlivé léky

Kyselina acetylsalicylová a další nesteroidní protizánětlivé léky (NSAID) mohou být příčinou rozvoje rýmy, následně nosních polypů a bronchiálního astmatu u disponovaných dospělých jedinců. Nejedná se o alergickou reakci (zprostředkovanou IgE), ale o vrozenou odchylku v metabolismu kyseliny arachidonové. [15,36]

Léčba alergické rýmy

Léčba alergické rýmy je komplexní a dlouhodobá (až celoživotní), z hlediska účinku ji lze rozdělit na terapii kauzální a symptomatickou. Plán vedení léčby obsahuje edukaci pacienta a eliminaci alergenů, farmakoterapii, specifickou alergenovou imunoterapii a v indikovaných případech chirurgický výkon.

Eliminace alergenů (pokud je možná) většinou nestačí ke kontrole příznaků u perzistující rýmy s již vyjádřenou nespecifickou reaktivitou. Režimová opatření mají vliv v iniciální fázi onemocnění a dále pak v sekundární prevenci, kde mohou vést ke snížení dávek kontinuálně užívaných léků.

Je nutné si uvědomit, že léčíme geneticky disponovaného jedince, proto sledování a terapeutické vedení pacienta s diagnózou perzistující rýmy je téměř trvalé. Dle průběhu choroby a odezvy na léčbu je možné dávky léků snižovat či léčbu na určitou dobu přerušit (vliv změny prostředí, profese, eliminace alergenů). [31,33]

V současné době farmakoterapie alergické rýmy obsahuje několik terapeutických skupin s různým účinkem na nosní příznaky (tabulka 1).

Léčba alergické rýmy je stupňovitá (obrázek 2). Zjednodušeně lze říci, že u rýmy intermitentní (lehké, středně těžké až těžké) jsou základem léčby antihistaminika (II. generace) a dle odezvy na léčbu nasální kortikosteroidy. V současných terapeutických schématech nastupují tzv. antihistaminika nové generace (levocetirizin, desloratadin), která mají širší imunomodulační vlastnosti a současně vysokou afinitu a selektivitu k H1-receptorům.

U rýmy perzistující (středně těžké až těžké) zahajujeme léčbu vždy nasálními kortikosteroidy (dále KS). V případě, že nepostačí ke kontrole příznaků, je možností volby zvýšení jejich dávky či přidání antihistaminik II. generace. [4,21]

Dosud jediná léčebná metoda, která mění přirozený průběh alergického onemocnění a vede k poklesu reaktivity imunitního systému na kauzální alergen, je . Pokud je aplikována kontinuálně po dobu 3–5 let, omezuje rozvoj alergického zánětu se systémovými změnami imunitní odpovědi. [28] Její plný imunomodulační účinek s možností omezení farmakoterapie nastupuje až po dvou letech aplikace. [18]

Léčba alergické rýmy se zaměřením na nasální kortikosteroidy

Rinitida je chronické zánětlivé onemocnění horních cest dýchacích, které je charakterizováno infiltrací mukózy a submukózy mastocyty, eozinofily a aktivovanými T-lymfocyty. Zásadním krokem v její léčbě je logicky užití protizánětlivých léků, z nichž stejně tak jako u bronchiálního astmatu je dávána přednost topickým KS. [1] Při pravidelném podávání jsou nasální KS účinné v potlačení časné a pozdní fáze zánětu indukovaného alergenem. Jsou aplikovány též u perzistující rýmy jiné než alergická etiologie provázené zánětem nosní sliznice, a zejména tvorbou polypů. [12]

Historie léčby nasálními kortikosteroidy se odvíjí již od konce šedesátých let, kdy byly užívány v některých zemích molekuly dexamethasonu, betamethason fosfátu (sodné soli) a betamethason valerátu ve formě nosních sprejů. Nicméně tyto léky nedošly velkého rozšíření, neboť i při terapeutických dávkách vykazovaly nežádoucí systémové účinky.

V roce 1973 byla vydána první klinická studie s nasální aplikací beclomethason dipropionátu jako účinné a bezpečné molekuly. V roce 1974 byl tento lék uveden na trh ve Velké Británii. V současnosti je registrován ve více než 100 zemích světa a tato molekula je užívána jako referenční pro studie nových molekul KS k nasální aplikaci. [23]

Počátek sedmdesátých let se zavedením nasálních KS bez významného rizika systémových účinků do medicínské praxe znamenal revoluční změnu v terapii perzistující rýmy. Od té doby vstoupily do léčby a klinicky se osvědčily jako účinné a bezpečné další kortikosteroidní molekuly jako flunisolid, budesonid, butylfluocortin. Počátkem devadesátých let začal být používán fluticason propionát a triamcinolon acetonid (jehož molekula však došla širšího rozšíření v dermatologii). V závěru 20. století byla uvedena na trh účinná kortikosteroidní molekula mometason furoát. Vývoj dalších topických kortikosteroidních molekul se snahou o rychlý nástup účinku, vysokou účinností a nízkou biologickou dostupností dále pokračuje. [24]

V České republice jsou užívány tyto druhy nasálních KS – beclomethason, budesonid, fluticason propionát a mometason furoát ve formě aerosolů či vodných roztoků. Ve světě existují i práškové nasální KS.

Mechanismus účinku nasálních KS je objasněn jen do určité míry (obrázek 3). Jsou to látky lipofilní povahy, které prostupují cytoplazmatickou membránou a v cytoplazmě se vážou na kortikosteroidní receptor (GR). Cytoplazmatický kortikosteroidní receptor je identický ve všech buňkách lidského organismu, ale může se lišit jeho tkáňová exprese. Imunohistochemické studie prokázaly vysokou expresi GR v epiteliálních buňkách respiračního systému. Receptor je tvořen třemi doménami. Kortikosteroid se váže na C-koncovou část, střední část je určena k interakci s DNA a N-terminální část se účastní transaktivačních procesů v jádře. Polymorfní charakter receptoru může být podkladem pro individuální senzitivitu nemocných vůči nasálním KS.

Receptor GR je obsažen v cytoplazmě v inaktivní podobě, po vazbě s KS dochází ke konformační změně receptoru. Tato vazba je zásadní v účinku glukokortikoidů, neboť vede ke zvýšení či snížení transkripce.

Snížení transkripce se děje cestou tzv. negenomové-transrepresivní blokády transkripčních faktorů AP-1 (aktivační protein-1) a NF-κB (nukleární faktor κB). Při probíhajícím zánětu jsou tyto transkripční faktory aktivovány některými cytokiny, např. TNF-α. Transkripční faktory v aktivované formě pronikají do jádra buňky a cestou mRNA indukují tvorbu celé řady prozánětlivých mediátorů. Nově vytvořený komplex KS-GR je schopen vazby na transkripční faktory a tímto způsobem blokuje jejich průnik do jádra buňky.

Kortikosteroidy jsou schopny takto inhibovat produkci celé škály cytokinů – IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, IL-11, IL-12, IL-18, IFN-γ, TNF-α, včetně dalších proteinů zapojených do procesu zánětu (GM-CSF, RANTES, receptor NK-1, endotelin 11, adhezivní molekuly ICAM-1 a selektin).

Cestou genomovou-transaktivační jsou pozitivně regulovány geny kódující protizánětlivě působící látky. Po vazbě KS na GR a vzniku komplexu KS-GR v cytoplazmě dochází ke konformační změně a rozpadu receptoru. Do jádra buňky prostupuje jen jeho nukleární část a váže se na DNA, konkrétně na tzv. GER sekvenci (Glucocorticoid Response Elements). Cestou mRNA dochází buď k potlačení, nebo indukci produkce mediátorů. V první řadě je třeba jmenovat nově tvořený protein lipokortin, který inhibuje fosfolipázu A2 a takto zasahuje do metabolismu kyseliny arachidonové se snížením tvorby prozánětlivých leukotrienů, prostaglandinů a PAF (faktor aktivující destičky ). Transkripční proces není okamžitý, čímž je vysvětlován časový odstup od aplikace nasálních KS k nástupu klinického účinku. [13,23,24]

Transaktivační mechanismy jsou odpovědné rovněž za nežádoucí systémové metabolické a endokrinní účinky KS, což v terapeutických dávkách topických nasálních KS představuje minimální (ač diskutované) riziko.

Zásahem kortikosteroidů do produkce regulačních a prozánětlivých cytokinů dochází k dalším dějům, které vyplývají z účinků těchto cytokinů. Je snižována exprese adhezivních molekul na endoteliích (např. ICAM-1, E-selektin) a tím se snižuje i migrace buněk submukózně a jejich přežívání v místech zánětu. Při pravidelné aplikaci nasálních KS dochází ke snižování počtu mastocytů v nosní sliznici v důsledku snížení IL-3 a SCF (stem cell factor – růstový faktor kmenových buněk), je redukován počet aktivovaných T-lymfocytů, buněk prezentujících antigen, eosinofilů a též neutrofilů v zánětlivé nosní sliznici. [28]

Epiteliální buňky, které jsou místem prvního kontaktu nasálních KS se sliznicí, vlivem nasálních KS redukují tvorbu chemokinů, jako jsou MIP-1 a RANTES, a snižují produkci GM-CSF.

Vysoká exprese GR je dokladována zejména v endoteliálních buňkách respirační sliznice. Ač se jedná o tkáňové buňky, jsou aktivní taktéž v produkci cytokinů, která je inhibována účinkem nasálních KS. Snížení vaskulární permeability a antiexsudativní účinek nasálních KS odráží jejich přímý protizánětlivý účinek, což je zřetelné i ve snížení koncentrace zánětlivých mediátorů a dalších proteinů (např. albuminu) v nosním sekretu při kontinuální léčbě nasálními KS. Účinkem KS na hlenové slizniční žlázky je snížena sekrece hlenu a odpovídavost těchto žlázek na cholinergní podněty. [31,37]

Účinek nasálních KS je komplexní, neboť ovlivňuje funkci jak tkáňových buněk, tak chování buněk zánětu. Jejich účinek v klinickém obrazu nastupuje při snižování nasální sekrece, reaktivity a posléze nasální kongesce. Při dlouhodobé aplikaci nasálních KS je dokladován restaurační vliv nasálních KS s obnovením a řádnou funkcí řasinkového epitelu nosní sliznice (obrázek 3). [22,24]

Při komplexním protizánětlivém účinku nasálních KS vzniká přirozeně otázka, která se týká jejich nežádoucích lokálních a systémových účinků. [26]

Lze říci, že kortikofobie, která mohla v minulosti pramenit z nepříznivých účinků topických steroidů na pokožku při jejich užití, dnes již hraje při terapeutické rozvaze menší roli než v předchozích desetiletích. Vznik atrofické nosní sliznice při aplikaci KS prokázán nebyl. Proč ve srovnání s pokožkou nedochází při aplikací KS na nosní sliznici k atrofii, je uváděno ze dvou důvodů – mast či krém na pokožce zůstává déle (12–24 hodin) než nasální KS, které jsou díky mukocilárnímu aparátu rychle odstraňovány z nosní sliznice. Současně respirační mukóza je více odolná vůči katabolickému účinku topických KS. Jako příklad je uváděn Cushingův syndrom, kdy při dlouhodobé léčbě systémovými KS dochází k atrofii pokožky, není však popsán obdobný účinek na respirační sliznici.

Dle bioptického vyšetření nosní sliznice byl opakovaně dokládán protizánětlivý účinek nasálních KS bez vzniku atrofie nosní sliznice či jiné histologické patologie. Nebyl potvrzen ani zvýšený výskyt infekcí (včetně mykózy) v oblasti horních cest dýchacích při kontinuální aplikaci KS na nosní sliznici. Nasální kortikosteroidy jsou velmi dobře snášeny. Zcela výjimečně je u citlivých pacientů uváděno krvácení nosní sliznice či tvorba krust – někdy s obtížným rozlišením, zda se jedná o projev chronického slizničního zánětu, či nežádoucího účinku léku. [23]

Z hlediska systémových účinků je důležité uvést skutečnost, že biologická dostupnost nasálních KS je uváděna méně než 1 % aplikované dávky (při terapeutickém dávkování v μg).

V dětském věku jsou nasální KS zařazovány do léčby alergické rýmy ve stejných indikacích jako u dospělých a mladistvích. Dlouhodobá terapie nasálními KS u dětí je diskutována hlavně z hlediska ovlivnění růstu. Dle dokumentu ARIA jsou dva KS (fluticason a mometason) doporučeny v léčbě dětských alergiků již od 2 let věku.21 V České republice je některá léčiva možné použít od 3 let věku (mometason), od 4 let věku (flutikason), další od 6 let věku (budesonid). Aplikace léku u dětí je doporučována v polovičních dávkách než u dospělých. Dávky do 200 μg/den jsou považovány za bezpečné. Existují však studie o vyšších dávkách (např. budesonid 400 μg/den), v nichž bylo snížení růstu prokázáno, na rozdíl od dávky 200 μg/den, kde tento negativní vliv prokázán nebyl. [24]

Studie s některými KS (např. mometason 100 μg/den) dokladují dlouhodobé sledování dětských pacientů s ohledem na jejich růst a neprokázaly retardaci růstu po dobu 1 roku. [32]

Nabízí se otázka, proč v dětském věku neaplikovat lokální nekortikosteroidní látky, jako jsou kromony či lokální antihistaminika. Při srovnávacích studiích, v nichž byl porovnáván klinický a protizánětlivý účinek nasálních KS s kromony, lokálními antihistaminiky či antagonisty leukotrienů, byla jednoznačně potvrzena signifikantně vyšší účinnost nasálních KS. U nasálních kromonů je pro dosažení jejich plného terapeutického účinku navíc třeba aplikace minimálně 4–6x denně, což lze u dětských pacientů dodržet jen obtížně (nehledě na nutnost jejich včasného nasazení nejméně 2–4 týdny před očekávanou pylovou sezonou). [19,26]

Z hlediska nežádoucích účinků není dosud hlášen rozvoj osteoporózy u postmenopauzálních žen v souvislosti s aplikací nasálních KS, i když na druhé straně nelze uvést studie, které by toto vylučovaly.

Klinicky užívané nasální KS nepřetrvávají v místě aplikace, jsou vstřebávány nosní sliznicí do organismu. Díky krátkému plazmatickému poločasu a rychlému metabolismu játry (samozřejmě při zachování minimální udržovací terapeutické dávky, která postačí ke kontrole nosních symptomů) jsou jejich systémové účinky minimální či téměř žádné.

V obecné rovině lze konstatovat, že při dodržení doporučených dávek nedochází k útlumu hypothalamo-hypofyzární osy a s tím souvisejícímu snížení funkce nadledvin. [23,24]

Pouze při paralelním podávání zvýšených dávek inhalačních KS u těžkých astmatiků a současně nasálních KS je nezbytné pamatovat na možné riziko nežádoucích účinků z kumulativní dávky obou topických KS.

Nasální KS nejsou kontraindikovány ani v průběhu gravidity, v retrospektivních sledováních nebyl u těhotných žen prokázán teratogenní ani jiný závažný nežádoucí účinek nasálních KS. V USA je dle Úřadu pro kontrolu potravin a léčiv (Food and Drug Administration – FDA) budesonid zařazen do skupiny B, fluticason, mometason a beclometason do skupiny C.

Rozvoj zadní subkapsulární katarakty, jejíž možný vznik byl v souvislosti s aplikací nasálních KS též diskutován, nebyl ani v dlouhodobých studiích prokázán. Stejně tak nebyl zjištěn účinek lokálních KS na vzestup nitroočního tlaku či rozvoj glaukomu s otevřeným úhlem. [23]

Dlouhodobé studie jsou přínosem pro praxi, neboť charakter léčby nasálními KS je téměř kontinuální, s cílem profylaktickým u pacientů s diagnózou středně těžké až těžké perzistující rýmy. Pro terapeutický nástup účinku je vhodné začít vyšší dávkou (dle doporučení výrobce) s následným snížením na udržovací dávku 1x, maximálně 2x denně. Někteří pacienti pak sami (v rámci vlastních pokusů vynechávají léčbu) přecházejí na svou „minimální udržovací dávku“, která bývá aplikována obden. Někdy tato dávka skutečně postačí ke kontrole nosních symptomů bez progrese onemocnění. Někdy je využívána možnost cyklického podávání nasálního KS při perzistující rýmě – při déletrvajícím účinku (např. při 3–4měsíční léčbě) lze léčbu přerušit a při návratu obtíží je terapie opětně zahájena. [24]

Pro zvýšení spolupráce s nemocným je důležité upozornit ho na skutečnost, že nasální KS nepřinášejí okamžitou úlevu. Proto je výhodné (zejména u pacientů s pravidelným výskytem obtíží – např. na počátku pylové sezony) zahájit terapii nasálními KS nejméně týden před nástupem pylové expozice a zabránit tak rozvoji slizničního zánětu. Takto včasně nasazené nasální KS mají aditivní příznivý účinek na kašel a bronchiální reaktivitu zejména u kombinace sezonní rýmy a bronchiálního astmatu v pylovém období. [21]

Klinickými studiemi je prokázáno, že aplikace nasálních KS snižuje nejen nosní reaktivitu na specifické a nespecifické podněty, ale že při pravidelné aplikaci dochází ke snížení nespecifické bronchiální reaktivity při bronchoprovokačních testech histaminem či metacholinem. To jen potvrzuje úzkou vazbu zánětu nosní a bronchiální sliznice se stejnými zánětlivými charakteristikami. [37,40]

Stejně jako u inhalačních KS v léčbě bronchiálního astmatu, i při užití nasálních KS je důležitá správná technika aplikace. Pacient by si měl před nasální aplikaci léku řádně vyčistit nos, a při aplikaci by neměl předklánět ani zaklánět hlavu. Při nezdařeném vstřiku je vhodné opětně aplikaci opakovat. Pacienta je třeba upozornit, že v úvodu léčby, než nastoupí terapeutický účinek léku, ho může aplikace dráždit ke kýchání. Lék by neměl z tohoto důvodu vysazovat, naopak v terapii je třeba vytrvat.

V průběhu aplikace přípravku se může objevit pocit suchosti sliznic, tvorba krust, příměs krve v nosním sekretu. Tyto symptomy se zpravidla při dlouhodobé aplikaci nezhoršují. Někdy postačí změna přípravku, úprava dávkování či doplňkově podpůrná jiná hojivá terapie (aplikace vincentky ve spreji). [23]

V současnosti by měly být nasální KS u perzistující rinitidy indikovány vždy, neboť svým účinkem zasahují přímo do podstaty slizničního zánětu. Kromě účinku na nosní sekreci a reaktivitu je v terapeutické škále zdůrazňován zejména jejich účinek na nosní obstrukci, která je pro pacienty z hlediska kvality života nejvíce obtěžující. [30] V tomto bodu je třeba osvěty jak u pacientů, tak možná i v rámci zdravotnické veřejnosti. Při zánětlivé nosní obstrukci by měla být nasálním KS dávána přednost před dekongestivy (α-mimetiky), jež působí pouze symptomaticky a jejichž léčebná aplikace by měla být pouze přechodná – při nosní obstrukci, než nastoupí plný terapeutický účinek nasálních KS. Vzhledem k volné dostupnosti nasálních α-mimetik je tato terapeutická skupina v populaci nadužívána, ač má mnohé kontraindikace (glaukom, hypertrofie prostaty, hypertenze, ICHS, hyperthyreóza). Jejich dlouhodobá aplikace vede ke snížení citlivosti a-receptorů a následně častější aplikaci léku. Při vynechání léčby dochází k tzv. rebound fenoménu a opětné aplikaci léku. Mnoho pacientů se dostavuje do našich ordinací s projevy nosní obstrukce, jejichž podkladem je rhinitis medicamentosa. [28]

Praktickou otázkou též zůstává, který typ nasálního KS zvolit z hlediska poměru klinické účinnosti vůči nežádoucím účinkům. Byla provedena celá řada srovnávacích studií, v nichž byly hodnoceny užívané nasální kortikosteroidy s ohledem na jejich klinické působení a nežádoucí účinky, včetně studií s dalším detailním zadáním (nosní laváž, biopsie aj.). Jedná se o problematiku s obtížnou interpretací v obecné rovině, neboť studie se liší v léčebných schématech, dávkách, délkou sledování. Lze říci, že pokud jako referenční zachováme molekulu beclomethasonu, studie s budesonidem, fluticasonem a mometasonem vykazovaly s převahou vyšší klinickou účinností při stejných či dokonce nižších nežádoucích účincích. Byly publikovány doklady, proč se některá terapeutická molekula (budesonid, fluticason, mometason) jeví jako výhodnější. Klinická praxe a dlouholetá zkušenost s těmito léky nám však dokazují, že u všech uvedených molekul se jedná o účinnou a bezpečnou léčbu, kde hlavním faktorem terapeutické účinnosti je spolupracující a edukovaný pacient, který je schopen správné, pravidelné a dlouhodobé aplikace nasálního KS. [23,24]


Obrázek č. 4

ft

Vedou se též diskuse o roztocích, ve kterých jsou kortikosteroidní molekuly uchovávány, zejména se zaměřením na benzalkonium chlorid. Ten je užíván jako aditivní látka působící jako dezinficiens, jehož hlavní úlohou je prevence bakteriální kontaminace. Podstatou odborné debaty jsou jeho nežádoucí účinky, neboť tato látka může vyvolat podráždění sliznice a její suchost. Diskutován je hlavně nepříznivý vliv benzalkonia na mukociliární transport, který byl in vitro prokázán. Výsledky studií in vivo nicméně potvrzují protichůdné názory. Přípravky s obsahem benzalkonia (fluticason, mometason) nevykazují však ani v dlouhodobých studiích (až 12 měsíců), včetně bioptických vyšetření, slizniční poškození. [22,39] Stejně tak půlroční studie, jež byla provedena na českém pracovišti u pacientů operovaných endoskopicky pro nosní polypy, nenašla při srovnání přípravku bez obsahu benzalkonia (budesonid) a přípravku s obsahem benzalkonia (fluticason) signifikantní rozdíly z hlediska funkce mukociliárního transportu a dalších sledovaných ukazatelů (pooperační otoky, krusty, regenerace sliznice). [41]

Z hlediska jiných indikací, než je perzistující rinitida, jsou nasální KS významným přínosem pro pacienty s recidivujícími nosními polypy. Nasální KS jsou nasazovány v léčbě záhy po polypektomiích, neboť jejich aplikace snižuje pooperační edémy a urychluje regeneraci sliznice. Při dlouhodobém podávání snižují tvorbu nových polypů, nejpravděpodobněji v důsledku snížené tvorby IL-5 a s tím související redukce eosinofilního zánětu. [2]

Prozánětlivý účinek nasálních kortikosteroidů s odezněním nosní obstrukce je s výhodou užíván též při rozvoji rinosinusitid, kde by měla být antibiotická léčba ponechána jen pro recidivující těžké rinosinusitidy a u pacientů, u nichž příznaky trvají déle než 7 dní. Byly provedeny studie, které prokazují rychlejší ústup příznaků u pacientů, u nichž byla užita kombinovaná léčba antibiotiky s aplikací nasálních KS. Užití nasálních KS jako adjuvantní terapie u rinusinusitid či, pokud stav pacienta dovolí, pouze samostatně, rozšiřuje indikaci této účinné protizánětlivé léčby i mimo oblast alergické rýmy. [7,14,27]

Protizánětlivý účinek nasálních KS byl zkoušen též u dětských pacientů s diagnózami zánětů středouší či adenoidních vegetací. [8,9]

Závěr

Alergická rýma je pro svůj úzký vztah k bronchiálnímu astmatu závažným chronickým onemocněním dýchacích cest. U všech pacientů s perzistující rýmou bychom měli aktivně pátrat po zánětlivém postižení dolních cest dýchacích a indikovat vyšetření k vyloučení bronchiálního astmatu.

Pokud nepotvrdíme u nemocného přítomnost bronchiálního astmatu, je třeba si uvědomit, že máme před sebou osud jedince, jehož možný vývoj v astmatika může kontinuální protizánětlivá terapie ve spojení s režimovými opatřeními a řádně indikovanou alergenovou imunoterapií výrazně omezit. Užití nasálních kortikosteroidů v léčbě středně těžké až těžké perzistující rýmy je dnes považováno za volbu první linie vzhledem k jejich dokladovanému protizánětlivému účinku při minimalizaci nežádoucích účinků.

Literatura

     
  1. Alkis T. Rhinitis and asthma: Evidence for respiratory system integration. J Allergy Clin Immunol 2003;6:1171–9.  
  2.  
  3. Bachert C, Hormann K, Mosges R, et al. An update on the diagnosis and treatment of sinusitis and nasal polyposis. Allergy 2003;58:176–91.  
  4.  
  5. Blaiss MS. Cognitive, social, and economic costs of allergic rhinitis. Allergy Asthma Proc 2000;21:7–13.  
  6.  
  7. Bousquet J, Lund VJ, van Cauwenberge P, et al. Implementation of guidelines for seasonal allergic rhinitis: a randomized controlled trial. Allergy 2003;58:733–41.  
  8.  
  9. Braunstahl GJ, Fokkens WJ. Nasal involvement in allergic astma. Allergy 2003;58:1235–43.  
  10.  
  11. Braunstahl GJ, Fokkens WJ, Overbeek SE, et al. Mucosal and systemic inflammatory changes in allergic rhinitis and asthma: a comparison between upper and lower airways. Allergy 2003;33:579–87.  
  12.  
  13. Bresciani M, Paradis L, Des Roches A, et al. Rhinosinusitis in severe astma. J Allergy Clin Immunol 2001;107:73–80.  
  14.  
  15. Cengel S, Akyol MU. The role of topical nasal steroids in the treatment of children with otitis media with effusion and/or adenoid hypertrophy. Int J Pediatr Otorhinolaryngol 2005, In press.  
  16.  
  17. Corren J. The link between allergic rhinitis and asthma, otitis media, sinusitis, and nasal polyps. Rhinitis 2000;2:445–60.  
  18.  
  19. Custovic A, Green R, Taggart SC, et al. Domestic allergens in public places. II: Dog (Can f1) and cockroach (Bla g2) allergens in dust and mite, cat, dog and cockroach allergens in the air in public buildings. Clin Exp Allergy 1996;26:1246–52.  
  20.  
  21. Dykewicz MS, Fineman,S. Executive summary of joint task force practice parameters on diagnosis and management of rhinitis. Ann Allergy Asthma Immunol 1998;81:463–8.  
  22.  
  23. European Academy of Allergology and Clinical Immunology. European position paper on rhinosinusitis and nasal polyposis. Rhinol Suppl 2005;18:1–87.  
  24.  
  25. Fokkens WJ. Nasal corticosteroids, first choice in moderate to severe allergic rhinitis. What prevents general practitioners from using them? Allergy 2003;58:724–6.  
  26.  
  27. Fokkens WJ, Lund V, Bachert C, et al. EAACI position paper on rhinosinusitis and nasal polyps executive summary. Allergy 2005;60:583–601.  
  28.  
  29. Gaga M, Lambrou P, Papageorgiou N, et al. Eosinophils are a feature of upper and lower airway pathology in non-atopic asthma, irrespective of the presence of rhinitis. Clin Exp Allergy 2000;30:663–9.  
  30.  
  31. Green R, Simpson A, Custovic A, et al. The effect of air filtratition on airborne dog alergen. Allergy 1999;54:484–8.  
  32.  
  33. Hellgren, J, Torén, K, Balder, B, et al. Increased nasal mucosal swelling in subjects with asthma. Clin Exp Allergy 2002;32:64–9.  
  34.  
  35. Krčmová I, Hanzálková Y, Andrýs C, Vokurková D. Srovnání účinnosti sublinguální a subkutánní alergenové imunoterapie v klinických a laboratorních parametrech. Závěrečná grantová zpráva MZ ČR, registrační č. NI/7470-3, r. 2005.  
  36.  
  37. Lange B, Lukat KF, Rettig K, et al. Efficacy, cost-effectiveness, and tolerability of mometasone furoate, levocabastine, and disodium cromoglycate nasal sprays in the treatment of seasonal allergic rhinitis. Annals Allergy Asthma Immunol 2005;95:272–82.  
  38.  
  39. Law AW, Reed SD, Sundy JS, Schulman KA. Direct costs of allergic rhinitis in the United States: estimates from the 1996 Medical Expenditure Panel Survey. J Allergy Clin Immunol 2003;111:296–300.  
  40.  
  41. Management of allergic rhinitis and its impact on asthma (pocket guide), 2001.  
  42.  
  43. Minshall E, Ghaffar O, Cameron L, et al. Assessment by nasal biopsy of long-term use of mometasone furoate aqueous nasal spray (Nasonex) in the treatment of perennial rhinitis. Otolaryngol Head Neck Surg 1998;118:648–54.  
  44.  
  45. Mygind N, Naclerio RM. Intranasal corticosteroids. In: Rhinitis mechanisms and management. Ed: Naclerio RM, et al. Marcel Dekker, 1999;sv. 123: 221–56.  
  46.  
  47. Mygind N, Nielsen LP, Hoffmann HJ, et al.: Mode of action of intranasal corticosteroids. J Allergy Clin Immunol 2001; 108(Suppl 1):S16–S25.  
  48.  
  49. Naclerio R. Clinical manifestations of the release of histamine and other inflammatory mediators. J Allergy Clin Immunol 1999;103:S382–85.  
  50.  
  51. Nathan RA. Pharmacotherapy for allergic rhinitis: a critical review of leukotriene receptor antagonists compared with other treatments. Ann Allergy Asthma Immunol 2003;90: 182–91.  
  52.  
  53. Nayak AS, Settipane GA, Pedinoff A, et al. Effective dose range of mometasone furoate nasal spray in the treatment of acute rhinosinusitis. Ann Allergy Asthma Immunol 2002;89:271–8.  
  54.  
  55. Position paper: Consensus statement on the treatment of allergic rhinitis. Allergy 2000;55:116–34.  
  56.  
  57. Ray NF, Baraniuk JN, Thamer M, et al. Direct expenditures for the treatment of allergic rhinoconjunctivitis in 1996, including the contributions of related airway illnesses. J Allergy Clin Immunol 1999;103:401–7.  
  58.  
  59. Roper Public Affairs Group of NOP World. Impact of nasal congestion among allergic rhinitis sufferers. May-June 2004.  
  60.  
  61. Seberová E. Chronická rýma a astma. Alergie 2001;2:24–30.  
  62.  
  63. Schenkel EJ, Skoner DP, Bronsky EA, et al. Absence of growth retardation in children with perennial allergic rhinitis after one year of treatment with mometasone furoate aqueous nasal spray. Pediatrics 2000;105:E22.  
  64.  
  65. Skoner DP. Allergic rhinitis: definition, epidemiology, pathophysiology, detection, and diagnosis. J Allergy Clin Immunol 2001;108:S2–8.  
  66.  
  67. Skoner DP. Complications of allergic rhinitis. J Allergy Clin Immunol 2000;105:S605–9.  
  68.  
  69. Strachan DP, Cook DG. Health effects of passive smoking. 1. Parenteral smoking and lower respiratory illness in infanty and early childhood. Thorax 1997;52:905–14.  
  70.  
  71. Špičák V, Kašák V, Pohunek P. Globální strategie péče o astma a jeho prevenci. 1. vydání. Praha: Jalna, 2003.  
  72.  
  73. Taramarcaz P, Gibson PG. The effectiveness of intranasal corticosteroids in combined allergic rhinitis and asthma syndrome. Clin Exp Allergy 2004;34:1883–9.  
  74.  
  75. The Allergy Report. The American Academy of Allergy, Asthma & Immunology, 2000.  
  76.  
  77. van Drunen C, Meltzer EO, Bachert C, et al. Nasal allergies and beyond: a clinical review of the pharmacology, efficacy, and safety of mometasone furoate. Allergy 2005;60(Suppl 80): 5–19.  
  78.  
  79. Vignola AM, Chanez P, Bousquet J. The relationship between asthma and allergic rhinitis: exploring the basis for a common pathophysiology. Allergy Reviews 2003;3:63–8.  
  80.  
  81. Vokurka J. Současné názory na vliv benzalkonium chloridu na respirační sliznici. Alergie 2001;1:1–7.  
  82.  
  83. Van Cauwenberge P, et al. Consensus statement on the treatment of allergic rhinitis. European Academy of allergology and Clinical Immunology. Allergy 2000;55:116–34.  

Celý článek je dostupný jen pro předplatitele časopisu


Přihlášení

 

Předplatné

Více o předplatném

 
 
 
Jste odborný pracovník ve zdravotnictví?
Jsem odborníkem ve smyslu §2a Zákona č. 40/1995 Sb., o regulaci reklamy, ve znění pozdějších předpisů, čili jsem osobou oprávněnou předepisovat léčivé přípravky nebo osobou vydávat léčivé přípravky.

Potvrzuji, že jsem se seznámil/a s definicí odborník
dle zákona č. 40/1995 Sb.
Potvrzuji, že jsem se seznámil/a s riziky, jimž se jiná osoba než odborník vystavuje, vstoupí-li na stránky určené pro odborníky