Role sildenafilu v léčbě plicní arteriální hypertenze

Číslo: 2 / 2006 (Obsah)
Rubrika: Nová léčiva / Nové indikace
Obor: Kardiologie, Urologie
Autoři: MUDr. Pavel Jansa
Autoři - působiště: Centrum pro plicní hypertenzi, II. interní klinika VFN a 1. LF UK, Praha

Souhrn

Plicní arteriální hypertenze (PAH) je relativně vzácné primární onemocnění plicních arteriol, vedoucí progresivně k těžké prekapilární plicní hypertenzi. V histologickém obraze bývá nález plexiformní arteriopatie. Do skupiny PAH jsou řazeny především idiopatická a familiární PAH (dříve označovaná jako primární plicní hypertenze), a dále řada stavů, v jejichž patogenezi se pravděpodobně uplatňují podobné patofyziologické mechanismy a které jsou podobným způsobem ovlivnitelné farmakoterapií.

Úvod

Plicní arteriální hypertenze (PAH) je relativně vzácné primární onemocnění plicních arteriol, vedoucí progresivně k těžké prekapilární plicní hypertenzi. V histologickém obraze bývá nález plexiformní arteriopatie. Do skupiny PAH jsou řazeny především idiopatická a familiární PAH (dříve označovaná jako primární plicní hypertenze), a dále řada stavů, v jejichž patogenezi se pravděpodobně uplatňují podobné patofyziologické mechanismy a které jsou podobným způsobem ovlivnitelné farmakoterapií. O způsobu farmakoterapie PAH rozhoduje test akutní plicní vazodilatace. Pouze nemocní s pozitivním výsledkem testu (10 % pacientů) jsou indikováni k léčbě blokátory kalciových kanálů. V případě negativního výsledku je indikována specifická farmakoterapie. V léčebných schématech se uplatňují prostanoidy, antagonisté endotelinových receptorů a inhibitory fosfodiesterázy. V případě vyčerpání možností farmakoterapie přichází v úvahu atriální septostomie a transplantace plic. [1]

Farmakologické vlastnosti

Sildenafil je silný a prakticky selektivní inhibitor fosfodiesterázy-5 (PDE-5), specifické k cyklickému guanosinmonofosfátu (cGMP), který je druhým poslem v regulační kaskádě oxidu dusnatého (NO). PDE-5 se vyskytuje vedle kavernózních těles v řadě tkání, zejména v plicích, koronárních cévách a v cévách systémového oběhu. Inhibice PDE-5 vede k redukci hydrolytické degradace cGMP a ke zvýšení jeho koncentrace v buňkách hladkého svalstva ve stěně plicních cév. Důsledkem je aktivace cGMP-kinázy, aktivace draslíkových kanálů a inhibice vápníkových kanálů s výsledným poklesem koncentrace nitrobuněčného kalcia, vedoucím k vazodilataci. [2] Vedle vazodilatačního působení má sildenafil pravděpodobně rovněž účinky antiproliferační.

Sildenafil se rychle vstřebává, maximálních plazmatických koncentrací je dosaženo průměrně za 60 minut po perorálním podání. Na plazmatické bílkoviny se sildenafil a jeho hlavní cirkulující metabolit, vznikající N-demethylací, vážou z 96 %. Profil fosfodiesterázové aktivity hlavního cirkulujícího metabolitu sildenafilu je podobný jako u mateřské látky, jeho účinek na PDE-5 je asi 50% ve srovnání se sildenafilem. Sildenafil je degradován prostřednictvím cytochromu P-450 izoenzymy CYP3A4 a CYP2C9. Inhibitory těchto mikrosomálních izoenzymů mohou clearance sildenafilu snižovat, induktory naopak zvyšovat. Středně silným induktorem je rovněž bosentan, duální antagonista receptorů pro endotelin-1, který se používá v léčbě PAH. Kombinace těchto léků vede ke zvýšení clearance sildenafilu a k signifikantnímu snížení jeho plazmatické koncentrace. Systémový krevní tlak se významněji nemění. [3] Metabolity sildenafilu jsou vylučovány především stolicí, v menší míře močí. Terminální poločas eliminace je přibližně 4 hodiny.

U zdravých starších jedinců se ve srovnání s mladšími dobrovolníky zvyšuje volná plazmatická koncentrace sildenafilu asi o 40 %. U nemocných s těžkou renální insuficiencí dochází ke snížení clearance sildenafilu. V případě lehčí renální insuficience se farmakokinetika zásadně nemění. U pacientů s mírnou a středně závažnou jaterní cirhózou je clearance sildenafilu rovněž snížená. U nemocných s PAH bývají plazmatické koncentrace sildenafilu o 20–50 % vyšší ve srovnání se zdravou populací dobrovolníků.


Obrázek č. 1

ft

Klinické studie

Účinek sildenafilu u PAH byl studován jak při testování akutní vazoreaktivity, tak při chronickém krátkodobém (týdny) a dlouhodobém (měsíce) podávání.

Při akutním podání vede sildenafil ke srovnatelnému poklesu středního tlaku v plicnici a plicní cévní rezistence jako NO. Při současné aplikaci sildenafilu a NO dochází k zesílení a prodloužení účinku NO. [4] Ve srovnání s inhalačním podáním prostanoidu iloprostu je vliv na hemodynamické parametry u samotného sildenafilu slabší. Při současném podání obou látek je však pokles středního tlaku v plicnici a plicní cévní rezistence výraznější než u samotného sildenafilu nebo iloprostu. [5] Ve srovnání s dalšími inhibitory PDE-5 tadalafilem a vardenafilem byl akutní účinek sildenafilu na hemodynamiku malého oběhu srovnatelný, pouze sildenafil však vedl ke zlepšení saturace tepenné krve kyslíkem. [6]

Zásadní údaje o účinku chronického podávání sildenafilu pocházejí z nedávno publikované studie SUPER-1 (Sildenafil Use in Pulmonary Arterial Hypertension) – randomizované, dvojitě zaslepené studie kontrolované placebem. [7] Bylo do ní zařazeno 278 nemocných s PAH, převážně ve funkční třídě NYHA II a III. Po dobu 12 týdnů byl podáván sildenafil 3x denně v dávkách 20 mg, 40 mg, 80 mg, nebo placebo. Nemocní byli do jednotlivých skupin randomizováni v poměru 1 : 1 : 1 : 1. Léčba prostanoidy nebo antagonisty endotelinových receptorů nebyla povolena. Jako primární cíl byla posuzována změna tolerance fyzické zátěže, hodnocená vzdáleností dosaženou při testu šestiminutovou chůzí. Sekundárními cíli byly změna středního tlaku v plicnici, změna stupně dušnosti podle Borgovy škály, změna funkční třídy podle NYHA a doba od randomizace do klinického zhoršení.

Studii dokončilo celkem 265 nemocných. Prodloužení vzdálenosti při testu šestiminutovou chůzí bylo patrné již od čtvrtého týdne. Ve dvanáctém týdnu byla vzdálenost korigovaná na placebo ve skupině léčené sildenafilem 20 mg 3x denně prodloužena o 45 m, ve skupině léčené sildenafilem 40 mg 3x denně o 46 m a ve skupině léčené dávkou 80 mg 3x denně o 50 m. Zlepšení se týkalo nejen celé populace, ale také jednotlivých analyzovaných podskupin. Aktivně léčené skupiny se zásadně nelišily oproti placebové skupině ve změně stupně dušnosti podle Borgovy škály. Sildenafil rovněž signifiantně snížil střední tlak v plicnici a plicní vaskulární rezistenci a vedl ke zvýšení srdečního indexu. Doba do klinického zhoršení se u léčených nemocných signifikantně nelišila v porovnání s placebem. Většina příhod spojených s nežádoucími účinky byla nevýznamná. Ve zkoumané populaci nebyla patrná korelace mezi dávkou sildenafilu a hodnocenými ukazateli. Vysvětlením může být kompletní inhibice PDE-5 již nižšími chronicky podávanými dávkami sildenafilu.

Celkem 259 nemocných vstoupilo do pokračující otevřené fáze, v níž všichni pacienti užívali sildenafil. Jsou dostupné údaje o 222 nemocných v otevřené fázi, kteří užívali sildenafil nejméně 12 měsíců. Vzdálenost při testu šestiminutovou chůzí byla ve 12. měsíci prodloužena průměrně o 51 m oproti randomizaci. V současnosti jsou dostupné rovněž předběžné údaje o úmrtnosti. Roční přežití v populaci 141 jedinců v otevřené fázi bylo 96 % proti očekávaným 71 %. [8]


Obrázek č. 2

ft

Sildenafil byl rovněž testován v kombinaci s dlouhodobě podávanými prostanoidy. Přidání sildenafilu k léčbě inhalačním iloprostem vede k signifikantnímu poklesu indexu celkové plicní cévní rezistence a k prodloužení vzdálenosti dosažené při testu šestiminutovou chůzí ve srovnání s monoterapií iloprostem. [9] Perspektivně se očekává zveřejnění údajů o účinku sekvenční kombinační léčby epoprostenolem a sildenafilem.

Vedle PAH byly získány rovněž doklady o příznivém účinku sildenafilu u pacientů s jinými typy chronické plicní hypertenze, zejména s chronickou tromboembolickou plicní hypertenzí a některými typy plicní hypertenze při respiračních onemocněních.

Bezpečnost a snášenlivost

Z analýzy údajů získaných při podávání sildenafilu u PAH vyplývá, že bezpečnostní profil léčiva je velmi dobrý. K nejčastějším nežádoucím účinkům patří bolesti hlavy, nauzea, kongesce nosní sliznice a flush. Systémová hypotenze, která může léčbu provázet, je v naprosté většině případů zcela asymptomatická a jen výjimečně vede k přerušení léčby. Existují doklady o vzniku retinopatie nebo neuropatie optického nervu při užívání sildenafilu z indikace erektilní dysfunkce. Ve většině případů jsou tyto poruchy závislé na dávce a jsou reverzibilní. Při podání sildenafilu u PAH nebyl výskyt těchto komplikací dokumentován ani při dlouhodobém užívání dávky 80 mg 3x denně po dobu více než 12 měsíců. Přesto je však třeba zvýšené opatrnosti u nemocných s rizikovými faktory aterosklerózy (zejména hyperlipoproteinemie, arteriální hypertenze a diabetes mellitus).


Obrázek č. 3

ft

Dávkování

Sildenafil (registrován pod obchodním názvem Revatio) je určen k perorální léčbě nemocných s PAH ve funkčním stadiu III modifikované klasifikace NYHA s cílem zlepšit funkční zdatnost. Ve zmíněné randomizované klinické studii SUPER-1 nebyl patrný signifikantní rozdíl v účinku u dávkovacích schémat 20, 40 nebo 80 mg 3x denně. V USA a Evropské unii včetně České republiky byla proto pro léčbu PAH schválena dávka 20 mg 3x denně. Z klinických zkušeností na řadě pracovišť, zejména v Německu a ve Velké Británii, však vyplývá, že nikoliv výjimečně je nutno při dlouhodobé léčbě indikovat vyšší dávku.

Závěr

Neléčená symptomatická PAH je onemocnění s mimořádně nepříznivou prognózou. Hlavní přínos specifické léčby PAH tkví vedle zmírnění symptomů a zlepšení funkční zdatnosti a hemodynamiky především v příznivém ovlivnění přežívání nemocných. Léčba sildenafilem u pacientů s PAH vede k signifikantnímu zlepšení vzdálenosti dosažené při testu šestiminutovou chůzí a hemodynamiky. Oba tyto parametry jsou nezávislými prediktory prognózy. Lze tedy očekávat, že se sildenafil stane pro část nemocných s plicní arteriální hypertenzí lékem volby.

Literatura

     
  1. Galie N, Torbicki A, Barst R, et al. Guidelines on diagnosis and treatment of pulmonary arterial hypertension. Eur Heart J 2004;25:2243–78.  
  2.  
  3. Badesch DB, Abman SH, Ahearn GS. Medical therapy for pulmonary arterial hypertension. ACCP evidence-based clinical practice guidelines. Chest 2004;126:35S–62S.  
  4.  
  5. Paul GA, Gibbs JS, Boobis AR, et al. Bosentan decreases the plasma concentration of sildenafil when coprescribed in pulmonary hypertension. Br J Clin Pharmacol 2005;60:107–12.  
  6.  
  7. Lepore JJ, Maroo A, Pereira NL, et al. Effect of sildenafil on the acute pulmonary vasodilator response to inhaled nitric oxide in adults with primary pulmonary hypertension. Am J Cardiol 2002;90:677–80.  
  8.  
  9. Ghofrani HA, Wiedmann R, Rose F, et al. Combination therapy with oral sildenafil and inhaled iloprost for severe pulmonary hypertension. Ann Intern Med 2002;136:515–22.  
  10.  
  11. Ghofrani HA, Voswinckel R, Reighenberger F, et al. Differences in hemodynamic and oxygenation response to three different phosphodiesterase-5 inhibitors in patients with pulmonary arterial hypertension – randomized prospective study. J Am Coll Cardiol 2004;44:1488–96.  
  12.  
  13. Galie N, Ghofrani HA, Torbicki A, et al. Sildenafil citrate therapy for pulmonary arterial hypertension. N Engl J Med 2005;353:2148–57.  
  14.  
  15. Galie N, Burgess G, Parpia T, et al. Effects of sildenafil on 1-year survival of patients with idiopathic pulmonary arterial hypertension (PAH). Poster presented at ATS 2005 International Conference, San Diego.  
  16.  
  17. Ghofrani HA, Rose F, Schermuly RT, et al. Oral sildenafil as long- -term adjunct therapy to inhaled iloprost in severe pulmonary arterial hypertension. J Am Coll Cardiol 2003;43:158–64.  

Celý článek je dostupný jen pro předplatitele časopisu


Přihlášení

 

Předplatné

Více o předplatném

 
 
 
Jste odborný pracovník ve zdravotnictví?
Jsem odborníkem ve smyslu §2a Zákona č. 40/1995 Sb., o regulaci reklamy, ve znění pozdějších předpisů, čili jsem osobou oprávněnou předepisovat léčivé přípravky nebo osobou vydávat léčivé přípravky.

Potvrzuji, že jsem se seznámil/a s definicí odborník
dle zákona č. 40/1995 Sb.
Potvrzuji, že jsem se seznámil/a s riziky, jimž se jiná osoba než odborník vystavuje, vstoupí-li na stránky určené pro odborníky