Torcetrapib – nové hypolipidemikum na obzoru

Číslo: 2 / 2006 (Obsah)
Rubrika: Nové trendy ve farmakoterapii
Obor: Kardiologie, Vnitřní lékařství
Autoři: Doc. MUDr. Jan Bultas, CSc.
Autoři - působiště: II. interní klinika 1. LF UK a VFN, Praha

Souhrn

Zavedení statinů, pryskyřic a později ezetimibu do klinické praxe zajistilo uspokojivou kontrolu LDL. Nicméně izolovaná úprava tohoto lipoproteinu často nevedla k požadovanému snížení mortality a morbidity. Problémem byla přetrvávající nízká koncentrace HDL.

Zavedení statinů, pryskyřic a později ezetimibu do klinické praxe zajistilo uspokojivou kontrolu LDL. Nicméně izolovaná úprava tohoto lipoproteinu často nevedla k požadovanému snížení mortality a morbidity. Problémem byla přetrvávající nízká koncentrace HDL. Hypolipidemika určená k léčbě nízkých koncentrací HDL – niacin a fibráty – však nezvýšila koncentraci HDL dostatečně, a také výsledky mortalitně orientovaných klinických studií byly velmi chabé, často dokonce nulové. Proto je zřejmá snaha farmaceutických firem vyvinout nový lék účinně zvyšující koncentraci HDL. Slibnou cestou je zásah do metabolismu HDL, tedy zpomalení jeho degradace inhibitory CETP. Nejméně dva představitelé této skupiny (torcetrapib a JTT-705) jsou ve fázi klinického zkoušení. [1] Tento souhrn je věnován torcetrapibu, který se zdá být nejperspektivnější.

Torcetrapib zasahuje do metabolismu lipidů reverzibilní inhibicí proteinu katalyzujícího přenos esterů cholesterolu – cholesterylester transfer proteinu (CETP) – mezi lipoproteiny. Tímto mechanismem zvyšuje koncentraci některých subfrakcí vysokodenzitního antiaterogenního lipoproteinu – HDL – a naopak snižuje koncentraci nízkodenzitního aterogenního lipoproteinu – LDL. Za rozhodující účinek torcetrapibu se považuje zejména zvýšení nabídky HDL. Vlastní farmakodynamické působení na lipidogram a aterogenezi je však komplexní a v řadě ohledů protichůdné. Vzhledem k tomu, že se jedná o zcela nový postup, a to je na celém souhrnu to nejzajímavější, je účelné problematiku uvést v širších souvislostech. Bez jejich znalosti se nelze v účinku ani v možném léčebném potenciálu torcetrapibu dobře orientovat.

Jaká je úloha HDL v ateroprotektivním působení?

Předpoklad, že zvýšení HDL má ateroprotektivní účinek, vychází jak z laboratorních prací (příkladem je příznivý účinek vzestupu HDL u transgenních laboratorních zvířat), tak z epidemiologických údajů (negativní korelace HDL a ICHS), či konečně z terapeutického pokusu (infuzí apoA-I Milano). [2,3] Antiaterogenní působení HDL se uplatňuje na řadě úrovní. Předně HDL zprostředkovává přesun nadbytečného cholesterolu z makrofágů usazených v cévní stěně do jater. Přenos do částic α-HDL může být umožněn různým způsobem, nejméně účinná je pasivní difuze. Výkonnější je vyloučení zprostředkované scavengerovými receptory typu B1 (SR-B1), jež se nacházejí v membráně makrofágu. Nejúčinnější však je specifický transportní systém ABCAI (ATP-binding casette AI). Tento transmembránový přenašeč umožní vazbu cholesterolu na apolipoprotein AI až po esterifikaci, která je umožněna enzymem LCAT (lecitin:cholesterolacyltransferáza). Po nasycení částic HDL nadbytečným cholesterolem je cholesterol předán jaterním buňkám, odkud je jako takový nebo po transformaci na žlučové kyseliny vyloučen do žluči. Tímto „transportním“ působením se vysvětluje vliv HDL na regresi plátu, či lépe řečeno na jeho stabilizaci. [4,5]

Druhým typem antiaterogenního účinku HDL je blokáda exprese vazoadhezivních molekul. Vazoadhezivní molekuly totiž umožní transendoteliální průnik monocytů/makrofágů, které jsou substrátem vzniku pěnových buněk a jejichž akumulace v oblasti krytu plátu vede k destabilizaci léze. Třetí důležitý způsob, jak HDL snižuje aterogenní potenciál LDL, je jeho antioxidační účinek. V časných fázích aterogeneze totiž dochází při endoteliální dysfunkci k modifikaci LDL oxidací či glykací, což je podmínkou vzniku pěnových buněk. HDL zde účinně brání oxidaci LDL. [5] Konečně poslední důležitou vlastností HDL je zvýšení nabídky antitrombotických a vazodilatačních působků (NO, prostacyklinu aj.) v cévní stěně, což snižuje aterogenní a trombogenní potenciál a vede k vazodilataci. [6] Na základě těchto údajů je zřejmé, proč terapeutické snahy směřují ke zvýšení nabídky HDL.

Bylo řečeno, že torcetrapib snižuje též hladinu LDL. Nutnost snížení LDL, účinek společný většině hypolipidemik, je obecně známa, proto ji připomeneme jen stručně. Aterogenní LDL navodí vznik endoteliální dysfunkce, snižuje dostupnost výše zmíněných vazodilatačních antitrombotických působků, stimuluje uvolnění vazoadhezivních molekul a je substrátem pro vývoj pěnové buňky.

Jaká je úloha CETP v metabolismu lipidů?

Podstatou účinku torcetrapibu je inhibice důležitého transportního proteinu CETP. Proto je otázka působení CETP velmi významná. Transportní protein CETP je hydrofobní glykoprotein, který hraje důležitou úlohu v odsunu cholesterolu z HDL. Do plazmy je uvolňován z jater a z tukové tkáně. V organismu katalyzuje přesun neutrálních lipidů mezi lipoproteiny. Neutrální cholesterylester odstraněný z periferních tkání je z HDL předáván do lipoproteinů obsahujících apolipoprotein B (apoB), tj, do LDL a VLDL. Tento přenos je stimulován CETP, který se váže na jedné straně k receptorům na povrchu HDL a na druhé straně k obdobným receptorům částic LDL a VLDL. Podobně se cholesterylester dostává do jater cestou jaterních receptorů pro LDL (LDLr) či již výše zmíněného membránového receptoru SR-B1. Umožněním hepatálního vychytávání cholesterolu vázaného na apoB se CETP účastní také přesunu cholesterolu z tkání do jater. [5,6]


Obrázek č. 1

ft

Jaká je úloha CETP v aterogenezi?

Tato otázka není zdaleka jasná, a v mnoha ohledech ji lze označit za kontroverzní. Za určité situace je účinek CETP aterogenní, jindy naopak ateroprotektivní. Tak přesun esterifikovaného cholesterolu do LDL a VLDL zvýší koncentraci aterogenních lipoproteinů a sníží koncentraci HDL. Oba na sobě závislé pochody zprostředkované CETP mohou mít proaterogenní účinek: nižší nabídka HDL může snížit odliv cholesterolu z tkání, naopak vyšší koncentrace LDL povede ke zvýšené tvorbě pěnových buněk. Na druhé straně však můžeme proces chápat tak, že vysokodenzitní lipoprotein předá svůj náklad nízkodenzitnímu a uvolněná kapacita umožní další přesun cholesterolu z periferie. Podobně zvýšení koncentrace LDL aktivuje za fyziologické situace hepatální receptory LDLr a CETP zprostředkuje ateroprotektivní pochod – přenos cholesterolu do hepatocytu. [7]

Ani experimentální a epidemiologické práce nedávají jednoznačné odpovědi. Základem jsou pozorování provedená v modelových studiích se zvířaty a studiích u lidí. Inhibice CETP vedla u králíků krmených aterogenní stravou k dvojnásobnému zvýšení HDL a k 50% poklesu non-HDL spojenému se 70% snížením aterosklerotického postižení. [8] Na modelu králíků s genetickou hypercholesterolemií však zpomalení aterogeneze nebylo možno prokázat. [9]

Nálezy získané ve studiích na kohortách pacientů s geneticky podmíněnou deficiencí aktivity CETP jsou rovněž rozporné. Homozygotní probandi s inaktivním či chybějícím proteinem mají výrazně zpomalený katabolismus HDL s velkými částicemi vysokodenzitního lipoproteinu obohaceného cholesterolem a s vysokými koncentracemi apoE, apoAI a apoAII. Současně byl pozorován pokles koncentrace LDL daný jeho zvýšeným vychytáváním v játrech (upregulací LDLr). Tento LDL u osob s deficiencí CETP měl nižší afinitu k buněčným receptorům (jak jaterních, tak periferních buněk). Pro klinika je důležitý nález vyššího aterogenního skóre (karotidy, aorta apod.) při klinickém vyšetření pacientů z této japonské skupiny. [10] Obdobné pozorování, tj. proaterogenní působení kompletní deficience CETP, uvádějí autoři z Havaje. [11] Prospektivní sedmiletá studie ale vyšší incidenci aterosklerotického postižení nezjistila. [12] Poněkud jiná však byla situace u heterozygotů s parciálním chyběním CETP. Zde se autoři shodují – žádný nepozoroval vyšší aterogenitu. [11,13]

Shrneme-li dostupné údaje, pak se zdá, že význam má stupeň inhibice CETP – mírná blokáda může mít ateroprotektivní účinek, zatímco úplná účinek opačný. Rovněž typ dyslipidemie či fenotyp by mohly hrát důležitou úlohu.


Obrázek č. 2

ft

Jaké jsou dostupné údaje o účinku torcetrapibu z klinických studií?

Studie I. fáze u zdravých dobrovolníků prokazují inhibici CETP od 12 do 80 % v rozmezí dávky 10 až 240 mg denně. [14] Vzestup HDL-cholesterolu pak byl proporční, tj. od 16 do 91 %. Celkový cholesterol se nezměnil díky recipročnímu snížení non-HDL cholesterolu, LDL-cholesterol pak poklesl o 21 až 42 % (obrázek 1). Příznivý účinek byl zaznamenán také díky významnému zvýšení ateroprotektivních apoE (až o 66 %) a apoAI (až o 27 %) a poklesu aterogenního apoB (až o 26 %).

Studie II. fáze zkoušení torcetrapibu byly provedeny nejprve v potenciální cílové populaci, tedy u dvou desítek pacientů s nízkou koncentrací HDL (pod 1 mmol/l). [15] Torcetrapib byl podáván v monoterapii i v kombinaci s atorvastatinem. Při testování účinku monoterapie byl zaznamenán vzestup HDL-cholesterolu o 46 % při dávce120 mg 1x denně, a dokonce o 106 % při podávání 120 mg 2x denně. Přidání torcetrapibu (120 mg denně) k zavedené léčbě atorvastatinem (20 mg denně) zvýšilo HDL-cholesterol o 61 %. Souběžně došlo ke zvýšení apoAI a apoAII. Pokles LDL-cholesterolu se pohyboval mezi 8 a 17 %. Rozsáhlejší, dvojitě zaslepená studie byla provedena později u více než 300 nemocných s cílem stanovení optimální dávky torcetrapibu. [16] Testováno bylo dávkové rozmezí 10 až 90 mg denně, u poloviny nemocných v monoterapii, u poloviny v kombinaci s atorvastatinem v dávce 20 mg. Dávky od 30 mg se ukázaly jako účinné, HDL-cholesterol se zvýšil o 9 až 55 %, LDL-cholesterol poklesl až o 17 %. I při léčbě atorvastatinem byl aditivní účinek torcetrapibu na zvýšení HDL-cholesterolu významný, zaznamenán byl vzestup o 8 až 40 %, LDL-cholesterol poklesl až o 19 %.

Dosud nebyly získány žádné údaje morbiditní či mortalitní. Probíhá však celkem 40 studií III. fáze, do kterých bylo zařazeno 25 000 nemocných.


Obrázek č. 3

ft

Jaké jsou důvody pro fixní kombinaci torcetrapib a atorvastatin?

Z předložených údajů je zřejmé, že účinek na LDL-cholesterol při monoterapii torcetrapibem není veliký. Naopak kombinace se statinem vedla ke vzájemné potenciaci poklesu LDL. Z těchto důvodů bylo rozhodnuto, že další vývoj bude zaměřen na fixní kombinaci torcetrapib/atorvastatin. Samostatná studie II. fáze kontrolovaná placebem byla nedávno zveřejněna. [17] Ve dvojitě zaslepeném uspořádání bylo randomizováno téměř 500 nemocných s vysokou koncentrací LDL na větve léčené torcetrapibem v dávkách 10 až 90 mg + atorvastatinem v dávkách 10 až 80 mg. Během 3 měsíců podávání jednotlivých kombinací byl sledován vliv na lipidogram. Byla zjištěna významná potenciace účinku na HDL- i LDL-cholesterol (tabulky 1 a 2). Přidání torcetrapibu ke všem dávkám atorvastatinu významně dále snížilo koncentraci LDL, a naopak přidání atorvastatinu k torcetrapibu zvýšilo koncentraci HDL.

Jaké jsou farmakokinetické vlastnosti a bezpečnostní profil torcetrapibu?

Tuto otázku je možno zodpovědět jen z poloviny, neboť dosud nebyly uvolněny žádné údaje o farmakokinetice. Nebyly hlášeny žádné toxické projevy, nežádoucí účinky byly vzácné a málo významné (bolesti hlavy, nevolnost a pocení). V souhrnné analýze 10 studií II. fáze zkoušení byl pozorován při dávkách torcetrapibu 60 mg a vyšších mírný vzestup systolického TK (o 2 mm Hg). Při ambulantním monitorování TK byl ve dvou studiích průměrný vzestup TK 2,7 mm Hg. Problematika krevního tlaku je podrobně sledována v rámci III. fáze zkoušení. [17]

Závěrem lze konstatovat, že torcetrapib, resp. fixní kombinace torcetrapib/atorvastatin, je velmi zajímavou inovací společnosti Pfizer, která je držitelem patentu. O významu tohoto přípravku svědčí publikovaná předpověď Citygroup Smith Barney z června 2005, že se od roku 2009 očekává prodej převyšující 2 miliardy USD ročně. Otázkou jen zůstává, zda příznivé ovlivnění lipidogramu bude mít stejně příznivý odraz v poklesu mortality a morbidity nemocných.

Literatura

     
  1. Maeda K, Okamoto H, Shinkai H. S-(2-(acylamino)phenyl) 2,2-dimethylpropanethioates as CETP inhibitors. Bioorg Med Chem Lett 2004;14:2589–91.  
  2. Reader DJ. Lipoproteins, macrophage function, and atherosclerosis: beyond the foam cell? Cell Metab 2005;1:223–30.  
  3. Nissen SE, Tsunoda T, Tuzcu EM, et al. Effect of recombinant ApoA-I Milano on coronary atherosclerosis in patients with acute coronary syndromes: a randomized controlled trial. JAMA 2003;290:2292–300.  
  4. Brewer HB Jr, Remaley AT, Neufeld EB, et al. Regulation of plasma high-density lipoprotein levels by the ABCA1 transporter and the emerging role of high-density lipoprotein in the treatment of cardiovascular disease. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2004;24:1755–60.  
  5. Klerkx AH, et al. Cholesteryl ester transfer protein (CETP) inhibition beyond raising high-density lipoprotein cholesterol levels. Pathways by which modulation of CETP activity may alter atherogenesis. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2006; 26:117–23.  
  6. Brewer HB Jr. High-density lipoproteins: a new potential therapeutic target for the prevention of cardiovascular disease. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2004;24:387–91.  
  7. Brewer HB Jr, Santamarina-Focho S. Clinical significance of high-density lipoproteins and the development of atherosclerosis: focus on the role of the adenosine triphosphate-binding cassette protein A1 transporter. Am J Cardiol 2003;92:10K.  
  8. Okamoto H, Yonemori F, Wakitani K, et al. A cholesteryl ester transfer protein inhibitor attenuates atherosclerosis in rabbits. Nature 2000;406:203–7.  
  9. Huang Z, Inazu A, Nohara A, et al. Cholesteryl ester transfer protein inhibitor (JTT-705) and the development of atherosclerosis in rabbits with severe hypercholesterolaemia. Clin Sci (Lond) 2002;103:587–94.  
  10. Hirano K, Yamashita S, Matsuzawa Y. Pros and cons of inhibiting cholesteryl ester transfer protein. Curr Opin Lipidol 2000; 11:589–96.  
  11. Zhong S, Sharp DS, Grove JS, et al. Increased coronary heart disease in Japanese-American men with mutation in the cholesteryl ester transfer protein gene despite increased HDL levels. J Clin Invest 1996;97:2917–23.  
  12. Barter PJ, Brewer HB Jr, Chapman MJ, et al. Cholesteryl ester transfer protein: a novel target for raising HDL and inhibiting atherosclerosis. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2003;23:160–7.  
  13. Moriyama Y, Okamura T, Inazu A, et al. A low prevalence of coronary heart disease among subjects with increased high- -density lipoprotein cholesterol levels, including those with plasma cholesteryl ester transfer protein deficiency. Prev Med 1998;27:659–67.  
  14. Clark RW, Sutfin TA, Ruggeri RB, et al. Raising high-density lipoprotein in humans through inhibition of cholesteryl ester transfer protein: an initial multidose study of torcetrapib. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2004;24:490–7.  
  15. Brousseau ME, Schaefer EJ, Wolfe ML, et al. Effects of an inhibitor of cholesteryl ester transfer protein on HDL cholesterol. N Engl J Med 2004;350:1505–15.  
  16. Bays H, McKenney J, Davidson M. Torcetrapib/atorvastatin combination therapy. Expert Rev Cardiovasc Ther 2005;3: 789–820.  
  17. Brookes L. Phase 2 studies with torcetrapib/atorvastatin combination. www.medscape.com, Dec. 2005.

Celý článek je dostupný jen pro předplatitele časopisu


Přihlášení

 

Předplatné

Více o předplatném

 
 
 
Jste odborný pracovník ve zdravotnictví?
Jsem odborníkem ve smyslu §2a Zákona č. 40/1995 Sb., o regulaci reklamy, ve znění pozdějších předpisů, čili jsem osobou oprávněnou předepisovat léčivé přípravky nebo osobou vydávat léčivé přípravky.

Potvrzuji, že jsem se seznámil/a s definicí odborník
dle zákona č. 40/1995 Sb.
Potvrzuji, že jsem se seznámil/a s riziky, jimž se jiná osoba než odborník vystavuje, vstoupí-li na stránky určené pro odborníky