Letrozol

Číslo: 2 / 2006 (Obsah)
Rubrika: Profily léčiv
Obor: Onkologie
Autoři: Doc. MUDr. Jitka Abrahámová, DrSc.
MUDr. Jiří Slíva1
Autoři - působiště: Onkologické oddělení Fakultní Thomayerovy nemocnice, Praha
1 Ústav farmakologie 3. LF UK, Praha

Souhrn

Endokrinní léčba karcinomu prsu s pozitivními estrogenními receptory je důležitou terapeutickou modalitou a zaujímá nezaměnitelné místo v systémové léčbě jak nepokročilého, tak pokročilého onemocnění. Donedávna zde zaujímal klíčovou pozici antiestrogen tamoxifen.

Charakteristika

Endokrinní léčba karcinomu prsu s pozitivními estrogenními receptory je důležitou terapeutickou modalitou a zaujímá nezaměnitelné místo v systémové léčbě jak nepokročilého, tak pokročilého onemocnění. Donedávna zde zaujímal klíčovou pozici antiestrogen tamoxifen. Tímto jeho postavením však povážlivě otřásly výsledky početných multicentrických mezinárodních studií prokazujících prioritu inhibitorů aromatáz ve většině indikací.

Letrozol, inhibitor aromatáz třetí generace, je vysoce specifický a výkonný inhibitor tvorby estrogenu, který významně snižuje hodnoty cirkulujících estrogenů a brání aromatizaci androgenů po menopauze.

V premenopauze se estrogeny primárně tvoří v ovariích. Po menopauze je tento způsob produkce minimální a hlavním zdrojem estrogenů jsou periferní tkáně. U postmenopauzálních žen ovaria a nadledviny produkují androgeny, které se přeměňují v estrogeny cestou aromatizace v periferních tkáních (tuk, svalstvo, mléčná žláza).

Antiestrogen, či lépe selektivní modulátor estrogenových receptorů (SERM) – tamoxifen –, blokující vazbu estrogenu na estrogenovém receptoru (ER), byl dlouhou dobu standardně používaným lékem u hormonálně dependentního karcinomu. U pokročilého a recidivujícího karcinomu prsu způsobuje tamoxifen remisi či stabilizaci choroby u více než 50 % nemocných a prodlužuje dobu do progrese o 6–8 měsíců. [1] V adjuvantním pětiletém podávání v postmenopauze redukuje tamoxifen riziko rekurencí o 47 % a riziko úmrtí na nádor o 26 %. [2] Přínos podání tamoxifenu je limitován možným vznikem rezistence až u 50 % nádorů s pozitivními ER, které byly původně na tento lék citlivé. Prodloužení užívání tamoxifenu v adjuvanci nad 5 let nepřináší další užitek ve smyslu snížení rizika rekurencí. [3]

Všechny tři inhibitory aromatáz třetí generace, ať už nesteroidní (letrozol, anastrozol) nebo steroidní (exemestan), vysoce specificky inhibují estrogenovou produkci u postmenopauzálních žen. Letrozol však dosahuje nejvyššího stupně této suprese, a to jak v experimentálních, tak v klinických studiích. [4] Letrozol je účinnější než tamoxifen u pokročilého karcinomu prsu v první linii, je účinný i v druhé linii po selhání tamoxifenu. Prokázala se účinnost letrozolu v předoperačním (neoadjuvantním) podání u lokálně pokročilého karcinomu.

Nezpochybnitelný význam má letrozol v prodloužené adjuvanci po předchozím pětiletém podávání tamoxifenu. V současnosti se prokazuje i vyšší účinnost letrozolu oproti tamoxifenu v první linii adjuvantní léčby karcinomu prsu v počátečních stadiích.

Letrozol je v České republice k dispozici pod obchodním názvem Femara (Novartis).

Mechanismus účinku

Letrozol se kompetitivně váže na hem podjednotky cytochromu P-450 enzymu aromatázy a jeho aktivita je vysoce specifická. Aromatáza je enzymatický komplex, který se skládá z cytochromu P-450 (hydrofobní hemoproteiny) a flavoproteinu. Aromatáza katalyzuje přeměnu androgenů na estrogeny, a to androstendionu na estron a testosteronu na estradiol. [5] Z výsledků dosavadních preklinických a klinických studií je patrné, že inhibice navozená letrozolem je poměrně velmi specifická, a prakticky tak neovlivňuje příbuzné enzymatické pochody esenciální při syntéze glukokortikoidů či mineralokortikoidů (na rozdíl např. od staršího aminoglutethimidu či v menší míře též novějšího fadrozolu, který blokoval navíc syntézu kortikosteronu, aldosteronu či progesteronu, a to v koncentracích nutných k inhibici aromatáz), a proto není nutná ani jejich případná suplementace. [6,7]


Obrázek č. 1

ft

Farmakologické vlastnosti

Farmakodynamika

V překřížené studii s 12 ženami po menopauze s diagnostikovaným pokročilým karcinomem prsu s pozitivními estrogenními receptory vedlo podávání letrozolu v dávce 2,5 mg 1x denně nebo anastrozolu 1 mg 1x denně k poklesu průměrných plazmatických koncentrací hormonů o 84,3, resp. 81,0 % (p = 0,019), estradiolu o 87,8 %, resp. 84,9 % a estronsulfátu o 98,0 %, resp. 93,5 %. Ačkoliv letrozol snižoval koncentrace estrogenů přítomných v plazmě statisticky významně více než anastrozol, klinické rozdíly mezi oběma látkami byly poměrně malé a význam tohoto rozdílu by měl být předmětem dalšího zkoumání. [4]

Protinádorové účinky letrozolu byly prokázány v modelech postmenopauzálního estrogen-dependentního karcinomu prsu u myší po ovarektomii. Letrozol navíc signifikantně snižuje buněčné markery proliferace u estrogen-dependentních nádorů s nadměrnou expresí receptorů pro lidský epidermální růstový faktor (human epidermal growth factor receptor – HER1 a HER2), a to dokonce výrazněji než tamoxifen. [8]

Na druhé straně však letrozol zvyšuje markery kostní resorpce u zdravých žen po menopauze i u žen s onemocněním karcinomem prsu v anamnéze (avšak bez aktivního onemocnění v době hodnocení), a to v průměru o 25 % oproti hodnotám na začátku léčby (zvýšení z 1 900 na 2 300 pmol/l, p = 0,02). [9] Zvýšení hodnot bylo pozorováno i u dalších inhibitorů aromatáz a vyplývá pravděpodobně ze společného mechanismu účinku, který vede k depleci estrogenů.


Obrázek č. 2

ft

Farmakokinetika

Letrozol se po perorálním podání velmi rychle a téměř úplně vstřebává z gastrointestinálního traktu, biologická dostupnost dosahuje až 99,9 %, a to bez ovlivnění potravou. Maximálních plazmatických koncentrací při podání dávky 2,5 mg 1x denně je dosaženo v průměru za 8 hodin (medián 2 hodiny), hodnota cmax je 107 nmol/l. Ustáleného stavu plazmatické koncentrace bylo dosaženo po 40denním podávání dávky 2,5 mg letrozolu 1x denně. Plocha pod křivkou plazmatické koncentrace (AUC) byla v ustáleném stavu asi o 28 % vyšší než po podání jednotlivé dávky, kdy dosahuje 7 378 nmol.h/l, což ukazuje na mírnou nelinearitu farmakokinetiky po opakovaných dávkách. [10]

Zatímco ke statisticky významnému poklesu plazmatické koncentrace estradiolu a estronu dochází u žen s karcinomem prsu s odstupem prvních 24 hodin, u zdravých žen je tento pokles znatelný již za 8, resp. 2 hodiny po podání. [1,2] Maximálního snížení koncentrace estronu a estradiolu je dosaženo za 72 hodin. Při podávání letrozolu zdravým ženám v dávkách 0,1, 0,5 či 2,5 mg 1x denně zůstávaly plazmatické koncentrace estronu a estradiolu na suprimované úrovni po dobu nejméně 14 dnů. [5]

Letrozol se v plazmě váže přibližně ze 60 % na bílkoviny plazmy, [11] zejména na albumin. Letrozol je ve značné míře distribuován do tkání, distribuční objem (Vd) dosahuje 1,87 l/kg. [10]

V organismu je letrozol biotransformován na farmakologicky neúčinný metabolit 4,4’-methanolbisbenzonitril, 6 % z podané dávky se vylučuje jako nezměněný letrozol. Na metabolismu letrozolu se podílejí izoenzymy CYP3A4 a CYP2A6. [12]

Přibližně 90 % radioaktivně značené dávky letrozolu se vyloučilo močí (z toho více než 75 % ve formě glukuronidu neaktivního metabolitu). Letrozol má dlouhý biologický poločas eliminace – přibližně 2 dny –, což umožňuje jeho podávání v jedné denní dávce.

Na farmakokinetiku letrozolu u žen po menopauze nemá vliv věk pacientek, porucha funkcí ledvin ani mírné až středně závažné poškození jaterních funkcí. Těžká jaterní insuficience však významně snižuje systémovou clearance a zvyšuje expozici letrozolu, proto je u těchto pacientek doporučeno 50% snížení dávky.

Klinické studie

Pokročilý (metastatický) karcinom prsu

Studie zaměřené na pokročilou chorobu zkoumaly jednak význam letrozolu v první linii endokrinní léčby, a dále význam téhož léku ve druhé linii u nemocných s progresí choroby během léčby tamoxifenem v první linii a/nebo s progresí po dokončení této léčby.

Studie s letrozolem ve druhé linii

Standardní prvoliniovou léčbou pokročilého karcinomu prsu žen po menopauze (ER+ a/nebo PgR+) byla až donedávna léčba tamoxifenem. Po selhání tamoxifenu se ve druhé linii běžně používaly progestiny (megestrol acetát) či inhibitor aromatáz první generace aminoglutethimid. Dále jsou v tomto článku zmiňovány pouze studie III. fáze.

Srovnání letrozolu oproti megestrol acetátu ve druhé linii léčby přinesly dvě podobně uspořádané randomizované multicentrické, dvojitě zaslepené studie. Obě se zaměřily na nemocné s lokoregionálně recidivujícím nebo metastatickým karcinomem prsu po selhání léčby tamoxifenem.  

V první studii [13] bylo zařazeno 551 pacientek, ve druhé [14] pak 602 nemocných. V obou studiích se srovnávaly dvě různé dávky letrozolu, a to 0,5 mg p. o. denně a 2,5 mg p. o. denně, oproti megestrol acetátu 160 mg p. o. denně. V obou studiích se prokázalo, že letrozol je významně lepší než megestrol acetát, a to zejména v procentu odpovědí (RR; p = 0,004) a délce doby do selhání léčby (TTF, p = 0,004), nesignifikantní bylo prodloužení doby do progrese (TTP) a doby přežití. V obou studiích se prokázala významně vyšší účinnost dávky letrozolu 2,5 mg denně, zejména ve dvou parametrech, a to v procentu odpovědí (OR; p = 0,004) a v době celkového přežití (OS; p = 0,003).  

Do studie AR/BC3 [15] autoři zařadili 555 žen s pokročilým karcinomem prsu, který progredoval po předchozí léčbě tamoxifenem. Pacientky byly randomizovány do tří větví. V první větvi se podával letrozol 0,5 mg denně, ve druhé letrozol 2,5 mg denně a ve třetí pak aminoglutethimid (AG) 250 mg s podporou kortikosteroidů. Rozdíly mezi procentem odpovědí nebyly významné. Prokázalo se však, že letrozol podávaný v dávce 2,5 mg denně je významně lepší než AG, a to v těchto parametrech: TTF (p = 0,003), TTP (p = 0,003) a OS (p = 0,002).

Anastrozol, jiný nesteroidní inhibitor aromatáz, vykazoval při srovnání s megestrol acetátem v randomizované multicentrické studii 764 žen po menopauze [16] podobné výsledky, pokud se týče procenta odpovědí a doby do progrese, a dvouleté přežití jasně svědčilo pro anastrozol (p = 0,025). Letrozol a anastrozol byly posléze porovnány navzájem [17] v randomizované studii, do které autoři zařadili ve větvi s letrozolem (2,5 mg denně) 356 žen a ve větvi s anastrozolem (1 mg denně) 357 žen. Šlo o léčbu druhé linie u pokročilého karcinomu prsu po selhání prvoliniové terapie tamoxifenem. Ve větvi s letrozolem se prokázalo signifikantně vyšší celkové procento odpovědí (ORR), a to 19 % oproti 12 % (p = 0,012). Tento lepší účinek letrozolu autoři pozorovali i u skupiny žen s neznámými hormonálními receptory a u žen s viscerálními metastázami.

Studie s letrozolem v první linii

Studie III. fáze P025 zkoumala letrozol proti tamoxifenu v první linii terapie žen po menopauze s lokálně pokročilým nebo metastatickým karcinomem prsu. [18,30] Nemocné ženy byly randomizovány do dvou větví. V první větvi (n = 453) pacientky užívaly letrozol 2,5 mg denně, ve druhé větvi (n = 454) byl podáván tamoxifen 20 mg denně. Pacientky užívaly zkoumané léky do progrese choroby. Primárním výsledným ukazatelem bylo stanovení doby do progrese (TTP) a sekundárním cílem bylo stanovení celkového procenta odpovědí (ORR). Doba do progrese byla signifikantně delší ve větvi s letrozolem než s tamoxifenem (9,4 měsíce oproti 6 měsícům, p < 0,0001). Prodloužení TTP bylo ve všech podskupinách nezávislé na věku, stavu receptorů, lokalizaci metastáz a předchozí léčbě. Celkové procento odpovědí svědčilo rovněž ve prospěch letrozolu (32 % pro letrozol versus 21 % pro tamoxifen, p = 0,0002). Také jednoroční a dvouleté přežití bylo signifikantně lepší ve skupině léčené letrozolem (tabulka 2). Celková doba přežití byla poněkud delší ve větvi s letrozolem, rozdíl však nebyl statisticky významný.

V okamžiku progrese choroby byla léčba zaměněna tak, že ženy původně léčené tamoxifenem začaly užívat letrozol, a naopak. K této přesmyčce došlo u 50 % nemocných. Převaha letrozolu nad tamoxifenem prokázaná v léčbě druhé linie se projevila i v této přesmyčce tamoxifenu na letrozol. Léčba letrozolem byla spojena s lepším celkovým stavem pacientek (skóre výkonnostního stavu podle Karnovského) a podstatně delší dobou do jeho zhoršení o 20 stupňů (54 vs 43 měsíců, p = 0,0007).

Profil bezpečnosti letrozolu je srovnatelný s tamoxifenem. Pokud se týče nežádoucích účinků, ve větvi s letrozolem bylo zaznamenáno poněkud více návalů (18 % vs 15 %), bolestí ve skeletu (20 % vs 18 %) a méně případů nevolnosti (15 % vs 16 %).


Obrázek č. 3

ft

Neoadjuvantní léčba primárního karcinomu prsu

Ve studii III. fáze P024 autoři randomizovali ženy s primárním dosud neléčeným karcinomem prsu (ER+ a/nebo PgR+) do dvou větví – větve s letrozolem (154 žen) a větve s tamoxifenem (170 žen). Nádorový nález v prsu zařazených žen nebyl vhodný ke konzervativní chirurgické léčbě (záchovné operaci), léčba před výkonem trvala 4 měsíce. [19] U žen léčených letrozolem bylo zaznamenáno signifikantně vyšší procento odpovědí než u žen léčených tamoxifenem (55 % vs 36 %; p < 0,001). Procento remisí umožňujících konzervativní chirurgický výkon bylo podstatně vyšší ve skupině léčené letrozolem než tamoxifenem (45 % vs 35 %, p = 0,022).  

Lepší odpověď na letrozol byla pozorována spíše u pacientek s nižší expresí ER, dále u nádorů s expresí receptorů pro epidermální růstový faktor (EGFR) ErbB1 a/nebo ErbB2 (HER2). V těchto případech bylo procento odpovědí ve větvi s letrozolem přibližně čtyřikrát vyšší než ve větvi s tamoxifenem (88 % vs 21 %). Letrozol je také účinnější u nádorů s vyšší proliferační potencí, tj. vyšší přítomností proliferačního markeru Ki 67. [20]

Letrozol v adjuvantní léčbě nepokročilého karcinomu prsu v postmenopauze

V současné době jsou v adjuvanci časného hormonálně-dependentního karcinomu prsu možné tři léčebné strategie:

     
  • iniciální („upfront“) pooperační podávání inhibitorů aromatáz (IA) po dobu 5 let;
  •  
  • sekvenční adjuvantní léčba s časnou přesmyčkou z iniciálně podaného tamoxifenu na inhibitor aromatáz (přesmyčka se děje po dvou až třech letech a do údobí pěti let je podáván IA);
  •  
  • prodloužená adjuvantní léčba letrozolem po dobu dalších pěti let, která nasedá na předchozí standardní pětiletou adjuvanci tamoxifenem.

Riziko rekurencí u nepokročilého karcinomu prsu je nejvyšší do dvou let po diagnóze, pak se poněkud snižuje, ale trvá dlouhodobě ještě po době delší deseti let. Tamoxifen donedávna podávaný standardně po pět let v adjuvanci snížil signifikantně riziko rekurencí, ale po pětiletém období již význam neměl, přestože riziko rekurencí trvá dál. A riziko pozdních rekurencí existuje i u žen s původně malým tumorem a nepostiženými uzlinami. Je zde tedy reálná potřeba snížit toto riziko nějakou další endokrinní léčbou. Letrozol je účinný ve druhé linii léčby pokročilého karcinomu prsu po selhání předchozí terapie tamoxifenem. Je účinný rovněž v první linii léčby pokročilého karcinomu prsu. Z logiky věci vyplývá, že by tento lék měl prokázat shodný účinek i v adjuvanci.


Obrázek č. 4

ft

Prodloužená adjuvance

Do studie MA-17 zařadili výzkumníci 5 157 žen s nepokročilým hormonálně dependentním karcinomem po ukončené pětileté adjuvantní léčbě tamoxifenem. Studie byla randomizovaná, multicentrická a dvojitě zaslepená. Ve studii byla porovnávána léčba letrozolem 2,5 mg denně (zařazeno 2 575 žen) oproti placebu (zařazeno 2 582 žen). Všechny zařazené ženy měly pozitivní hormonální receptory. V obou skupinách byly ženy jak s postiženými, tak s nepostiženými regionálními uzlinami. [21] Primárním výsledným ukazatelem bylo zjistit délku přežití bez nádoru (DFS), sekundárním pak určit celkovou dobu přežití (OS), kvalitu života (QOL) a dlouhodobou bezpečnost. Pozorováním po dobu s mediánem 2,4 roku se zjistilo, že letrozol je signifikantně účinnější než placebo. Čtyřleté přežití bez nádoru (DFS) činilo 93 % u žen užívajících letrozol oproti 87 % u žen na placebu (p < 0,001).

Zlepšení DFS bylo významné jak u žen s postiženými uzlinami (hazard ratio [HR] 0,60, p = 0,003), tak u žen s uzlinami nepostiženými (HR: 0,47; p = 0,005). Ve skupině žen léčených letrozolem došlo ke 43% snížení rizika rekurencí (tabulka 3). Významný pokles počtu rekurencí byl patrný ve všech lokalizacích (lokoregionální recidivy, vzdálené metastázy, nový primární kontralaterální nádor). Při posledním zpracování bylo již možné určit celkovou dobu přežití. [22,23] Nemocné s postiženými uzlinami vykazovaly signifikantně vyšší OS ve skupině léčené letrozolem oproti placebu (HR: 0,61, p = 0,04). Nežádoucí účinky letrozolu byly nepříliš významné a byly pouze 1. a 2. stupně (tabulka 4). Jak se dalo očekávat, u žen léčených letrozolem se vyskytlo významně více návalů a muskuloskeletálních bolestí, které odrážejí zvýšenou estrogenní supresi. Byla zjištěna též vyšší tendence k osteoporóze a frakturám, i když nešlo o signifikantní vztah. Nebyly pozorovány takřka žádné problémy kardiovaskulární, neobjevily se známky hypercholesterolemie. Ve větvi s placebem se vyskytlo signifikantně více gynekologických krvácení. Hlavní nežádoucí účinky letrozolu jsou společné všem IA a vyplývají z estrogenní suprese.

Údaje týkající se kvality života [24] nevykazovaly žádné podstatné rozdíly mezi zkoumanými skupinami. Otevřenou otázkou zůstává doba trvání prodloužené adjuvance. Studie MA-17 pokračuje opětovnou randomizací žen původně zařazených do skupiny s letrozolem. Tyto ženy jsou znovu zařazeny do dvou větví. První část pokračuje dále v léčbě letrozolem a druhá část užívá placebo, a to po dalších 5 let.


Obrázek č. 5

ft

Letrozol v adjuvantní léčbě první linie

Na půdě Breast International Group a Breast International Cancer Study Group vznikla randomizovaná, multicentrická, dvojitě zaslepená studie BIG 1-98. Studie má čtyři větve. V první větvi užívají nemocné tamoxifen (20 mg p. o. denně) po 5 let, ve druhé letrozol (2,5 mg p. o. denně) po 5 let, ve třetí je počáteční léčba letrozolem po dvou letech zaměněna za tamoxifen a ve čtvrté je počáteční léčba tamoxifenem po dvou letech zaměněna za letrozol. Léčba po přesmyčce trvá v obou posledních větvích ještě další 3 roky.

Jsou již známy údaje z prvních dvou větví, tedy srovnání tamoxifenu oproti letrozolu (tabulka 5). Hodnocení po 25,8 měsících ukazuje signifikantní rozdíly v přežití bez příznaků nemoci (DFS) ve prospěch letrozolu (HR: 0,81; p = 0,003). Došlo k významnému snížení rizika recidivy ve větvi s letrozolem oproti tamoxifenu o 19 % (p = 0,003), a to ve všech lokalizacích, a prodloužení doby do vzniku vzdálených metastáz o 27 % (p = 0,0012). Studie je unikátní v tom, že umožňuje porovnat nejen léčbu tamoxifenem a letrozolem, ale i léčbu sekvenční s přesmyčkou uvedených léků. Je to jediná studie, která zkoumá léčbu s přesmyčkou z IA na tamoxifen. [22]

Výsledky studie nepochybně odpovědí na důležité otázky týkající se optimálního postavení letrozolu (IA) v adjuvantní léčbě žen po menopauze s hormonálně dependentním nepokročilým karcinomem prsu. Konečné výsledky se očekávají s napětím.

Letrozol v současně probíhajících studiích

Studie Z-FAST (probíhající v USA a Kanadě) a ZO-FAST (probíhající v ostatních zemích) zkoumají vliv pětiletého podávání letrozolu u žen po menopauze na kostní denzitu. Ženy s primárním karcinomem prsu jsou rozděleny do dvou skupin, z nichž v jedné je podávána každých šest měsíců kyselina zoledronová (4 mg v infuzi i. v.) a pacientky ve druhé skupině tento bisfosfonát nedostávají. Primárním cílem je zjistit změny v kostní denzitě v obou větvích po 12 měsících a tím odpovědět na otázku významu profylaktického podávání bisfosfonátů při současném užívání letrozolu. Nábor pacientek probíhal ve 150 centrech a byl ukončen v říjnu 2004. Předběžné výsledky na sebe nedají dlouho čekat.


Obrázek č. 6

ft

Bezpečnost a snášenlivost

Ve velkých studiích u žen s karcinomem prsu v časném nebo pokročilém stadiu po menopauze byl letrozol snášen přinejmenším stejně dobře jako tamoxifen, anastrozol a megestrol acetát, a měl podobný profil nežádoucích účinků jako tamoxifen a anastrozol. Ve studiích byly jako nejčastější nežádoucí účinky související s léčbou letrozolem uváděny návaly horka v 5–20 %, nauzea v 5–11 % a bolest hlavy v 7–11 %. V jedné studii byla uváděna znovu bolest hlavy (5 %), dále periferní otoky (6 %), dušnost (10 %) a bolest zad (15 %). V porovnání s placebem při podávání letrozolu jako prodloužené adjuvantní léčby po léčbě tamoxifenem byly častější návaly horka, artralgie, myalgie a artritida, naopak méně často se po léčbě letrozolem vyskytovalo krvácení z pochvy. [13-15,18]

Nebyly dosud získány údaje o dlouhodobých účincích léčby letrozolem na denzitu kostního minerálu a koncentrace lipidů v krvi, je proto vhodné tyto parametry u dlouhodobě léčených pacientek sledovat.

Lékové interakce

Současné podávání tamoxifenu snižuje plazmatickou koncentraci letrozolu o 38 %, letrozol farmakokinetiku tamoxifenu neovlivňuje. Z této interakce vyplývá, že obě léčiva by měla být používána spíše sekvenčně než v kombinaci. [25,26]

Farmakokinetika letrozolu zůstává prakticky nezměněna při současném podávání cimetidinu, a stejně tak letrozol významně neovlivňuje plazmatické koncentrace warfarinu. [25,27]


Obrázek č. 7

ft

Dávkování a způsob podání

Letrozol se podává v dávce 2,5 mg 1x denně. U pacientek vyššího věku není nutná úprava dávkování. U prodloužené adjuvantní léčby je klinická zkušenost s dvouletým podáváním (střední trvání léčby). U pacientek s pokročilým nebo metastazujícím onemocněním by léčba letrozolem měla pokračovat až do zjištění progrese onemocnění.

Závěr

Doporučení pro endokrinní léčbu pokročilého karcinomu prsu u žen po menopauze s pozitivními hormonálními receptory vycházejí z výše uvedených poznatků. [18,30-32] Letrozol se doporučuje pro první linii terapie žen s pokročilým karcinomem prsu dosud endokrinně neléčených. Letrozol jednoznačně vede k lepším výsledkům než tamoxifen. V léčbě druhé linie po předchozí antiestrogenní léčbě je letrozolu jednoznačně dávána přednost před megestrol acetátem i aminoglutethimidem. Optimální další léčba po selhání letrozolu není známa. Neexistují zatím konečné údaje z dosud probíhajících studií. Možné je použití tamoxifenu, pokud nebyl předtím užíván, nebo čistého antiestrogenu fulvestrantu. [33] V úvahu přichází též použití steroidního IA exemestanu. Mohla by zde najít své místo i historická léčba progestiny a výše dávkovaná léčba estrogeny. Všechny tyto eventuality čekají na své prověření.

Letrozol je významně lepší než tamoxifen v neoadjuvantní léčbě lokálně pokročilého karcinomu prsu, i když jasná léčebná strategie a časové rozložení neoadjuvance, operace a eventuální další adjuvance je nutné ještě upřesnit.

Elegantně pojatá studie MA-17 a její signifikantní a nezpochybnitelné výsledky svědčí jednoznačně pro prodlouženou adjuvanci letrozolem po předchozím pětiletém užívání tamoxifenu u žen po menopauze. [23] Optimální délka trvání prodloužené adjuvance a možné pozdní vedlejší léčebné následky teprve čekají na své zhodnocení.

Na své konečné zhodnocení čeká i velkoryse pojatá studie BIG 1-98 se čtyřmi větvemi.  

Literatura

     
  1. Osborne CK. Tamoxifen in the treatment of breast cancer. N Engl J Med 1998;339:1609–18.
  2.  
  3. Early Breast Cancer Trialists’Collaborative Group. Tamoxifen for early breast cancer. an overview of the randomized trials. Lancet 1998;351:1451–67.
  4.  
  5. Fisher B, Dignam J, Bryant J, Wolmark N. Five versus more than five years of tamoxifen for lymph node-negative breast cancer: updated findings from the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project B-14 randomized trial. J Natl Cancer Inst 2001;93:684–90.
  6.  
  7. Geisler J, Haynes B, Anker G, et al.. Influence of Letrozole and Anastrozole on Total Body Aromatization and Plasma Estrogen Levels in Postmenopausal Breast Cancer Patients Evaluated in a Randomized, Cross-Over Study. J Clin Oncol 2002;20:751–7.
  8.  
  9. Iveson TJ, Smith IE, Ahern J, et al. Phase I study of the oral nonsteroidal aromatase inhibitor CGS 20267 in postmenopausal patients with advanced breast cancer. Cancer Res 1993; 53:266–70.
  10.  
  11. Demers LM, Melby JC, Wilson TE, et al. The effects of CGS 16949A, an aromatase inhibitor on adrenal mineralocorticoid biosynthesis. J Clin Endocrinol. Metab 1990;70:1162–6.
  12.  
  13. Demers LM. Effects of fadrozole (CGS 16949A) and letrozole (CGS 20267) on the inhibition of aromatase activity in breast cancer patients. Breast Cancer Res Treat 1994;30:95–102.
  14.  
  15. Ellis MJ, Coop A, Singh B, et al. Letrozole inhibits tumor proliferation more effectively than tamoxifen independent of HER1/2 expression status. Cancer Res 2003;63:6523–31.
  16.  
  17. Harper-Wynne C, Ross G, Sacks N, et al. Effects of the aromatase inhibitor letrozole on normal breast epithelial cell proliferation and metabolic indices in postmenopausal women: a pilot study for breast cancer prevention. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2002;11:614–21.
  18.  
  19. Sioufi A, Gauducheau N, Pineau V, et al. Absolute bioavailability of letrozole in healthy postmenopausal women. Biopharm Drug Dispos 1997;18:779–89.
  20.  
  21. Colussi DM, Parisot CY, Lefevre GY. Plasma protein binding of letrozole, a new nonsteroidal aromatase enzyme inhibitor. J Clin Pharmacol 1998;38:727–35.
  22.  
  23. Wirz B, Valles B, Parkinson A, et al. CYP3A4 and CYP2A6 are involved in the biotransformation of letrozole [abstract no. 359]. 7th North American Meeting of the International Society for the Study of Xenobiotics, San Diego: 1996.
  24.  
  25. Dombernowsky P, Smith I, Falkson G, et al. Letrozole, a new oral aromatase inhibitor for advanced breast cancer: double-blind randomized trial showing a dose effect and improved efficacy and tolerability compared with megestrol acetate. J Clin Oncol 1998;16:453–61.
  26.  
  27. Buzdar A, Douma J, Davidson N, et al. Phase III, multicenter, double-blind, randomized study of letrozole, an aromatase inhibitor, for advanced breast cancer versus megestrol acetate. J Clin Oncol 2001;19:3357–66.
  28.  
  29. Gershanovich M, Chaudri HA, Campos D, et al. Letrozole, a new oral aromatase inhibitor: randomised trial comparing 2.5 mg daily, 0.5 mg daily and aminoglutethimide in postmenopausal women with advanced breast cancer. Letrozole International Trial Group (AR/BC3). Ann Oncol 1998;9:639–45.
  30.  
  31. Buzdar A, Jonat W, Howell A, et al. Anastrozole, a potent and selective aromatase inhibitor, versus megestrol acetate in postmenopausal women with advanced breast cancer: results of overview analysis of two Phase III trials. J Clin Oncol 1996;14: 2000–11.
  32.  
  33. Rose C, Vtoraya O, Pluzanska A, et al. An open randomized trial of second-line endocrine therapy in advanced breast cancer: comparison of the aromatase inhibitors letrozole and anastrozole. Eur J Cancer 2003;39:2318–27.
  34.  
  35. Mouridsen H, Gershanovich M, Sun Y, et al. Phase III study of letrozole versus tamoxifen as first-line therapy of advanced breast cancer in postmenopausal women: analysis of survival and update of efficacy from the International Letrozole Breast Cancer Group. J Clin Oncol 2003;21:2101–9.
  36.  
  37. Eiermann W, Paepke S, Appfelstaedt J, et al. Preoperative treatment of postmenopausal breast cancer patients with letrozole: a randomized double-blind multicenter study. Ann Oncol 2001;12:1527–32.
  38.  
  39. Ellis MJ, Coop A, Singh B, et al. Letrozole is more effective neoadjuvant endocrine therapy than tamoxifen for erbB-1-and/or erbB-2-positive, estrogen receptor-positive primary breast cancer: evidence from a Phase III randomized trial. J Clin Oncol 2001;19:3808–16.
  40.  
  41. Goss PE, Ingle JN, Martino S, et al. A randomized trial of letrozole in postmenopausal women after five years of tamoxifen therapy for early-stage breast cancer. N Engl J Med 2003;349:1793–8.
  42.  
  43. Thűrlinmann B. Letrozole as adjuvant endocrine therapy for postmenopausal women with receptor-positive breast cancer. Final results of IBCSG 18-98/BIG 1-98. Presentation at Ninth International Conference, on Primary Therapy of Early Breast Cancer, St. Gallen, Switzerland, January 26, 2005.
  44.  
  45. Goss PE. NCIC CTG MA-17-final analysis of updated data-a placebo-controlled trial of letrozole following tamoxifen as adjuvant therapy in postmenopausal women with early stage breast cancer. Oral presentation at Fortieth Annual Meeting of ASCO, 2004.
  46.  
  47. Whelan T, Goss P, Ingle J, et al. Assessment of quality of life (QOL) in MA-17, a randomized placebo-controlled trial of letrozole in postmenopausal women following five years of tamoxifen. Proc Am Soc Clin Oncol 2004;23:6(Abstr. 517).
  48.  
  49. Simpson D, Curran MP, Perry CM. Letrozole: a review of its use in postmenopausal women with breast cancer. Drugs 2004; 64:1213–30.
  50.  
  51. Pfister CU, Martoni A, Zamagni C, et al. Effect of age and single versus multiple dose pharmacokinetics of letrozole (Femara) in breast cancer patients. Biopharm Drug Dispos 2001;22:191–7.
  52.  
  53. Dowsett M, Pfister C, Johnston SR, et al. Impact of tamoxifen on the pharmacokinetics and endocrine effects of the aromatase inhibitor letrozole in postmenopausal women with breast cancer. Clin Cancer Res 1999;5:2338–43.
  54.  
  55. Morgan JM, Palmisano M, Spencer S. Pharmacokinetic effect of cimetidine on a single 2.5 mg dose of letrozole in healthy subjects [abstract no. 26]. J Clin Pharmacol 1996;36:852.
  56.  
  57. Goss PE, Strasser-Weippl K. Prevention strategies with aromatase inhibitors. Clin Cancer Res 2004;10(Suppl 1):372–9.
  58.  
  59. Mouridsen HT, Rose C, Brodie AH, Smith IE. Challenges in the endocrine management of breast cancer. Breast 2003; 12(Suppl 2):S2–19.
  60.  
  61. Mouridsen HT. Aromatase inhibitors in advanced breast cancer. Semin Oncol 2004;6(suppl 12):3–8.
  62.  
  63. Mouridsen HT, Gershanovich M, Sun Y, et al. Superior efficacy of letrozole versus tamoxifen as first-line therapy for postmenopausal women with advanced breast cancer: resilts of a Phase III study of the International Letrozole Breast Cancer Group. J Clin Oncol 2001;19: 2596–606.
  64.  
  65. Osborne CK, Pippen J, Jones SE, et al. Double-blind, randomized trial compating the efficacy and tolerability of fulvestrant versus anastrozole in postmenopausal women with advanced breast cancer progressing on prior endocrine therapy: results of a North American trial. J Clin Oncol 2002;20: 3386–95.  

Celý článek je dostupný jen pro předplatitele časopisu


Přihlášení

 

Předplatné

Více o předplatném

 
 
 
Jste odborný pracovník ve zdravotnictví?
Jsem odborníkem ve smyslu §2a Zákona č. 40/1995 Sb., o regulaci reklamy, ve znění pozdějších předpisů, čili jsem osobou oprávněnou předepisovat léčivé přípravky nebo osobou vydávat léčivé přípravky.

Potvrzuji, že jsem se seznámil/a s definicí odborník
dle zákona č. 40/1995 Sb.
Potvrzuji, že jsem se seznámil/a s riziky, jimž se jiná osoba než odborník vystavuje, vstoupí-li na stránky určené pro odborníky