Glatiramer acetát

Číslo: 3 / 2006 (Obsah)
Rubrika: Profily léčiv
Obor: Kardiologie
Autoři: MUDr. Radomír Taláb, CSc.
Autoři - působiště: MS centrum, Neurologická klinika, Fakultní nemocnice Hradec Králové

Souhrn

Glatiramer acetát (GA, copolymer-1, Copaxone) je heterogenní, ale standardizovaný kopolymer syntetických polypeptidů L-glutaminu, L-lysinu, L-alaninu a L-tyrosinu, průměrné molekulové hmotnosti 6 400 Da. Tyto aminokyseliny jsou zastoupeny ve stejném poměru jako v myelinovém bazickém proteinu (MBP).

Charakteristika

Glatiramer acetát (GA, copolymer-1, Copaxone) je heterogenní, ale standardizovaný kopolymer syntetických polypeptidů L-glutaminu, L-lysinu, L-alaninu a L-tyrosinu, průměrné molekulové hmotnosti 6 400 Da. Tyto aminokyseliny jsou zastoupeny ve stejném poměru jako v myelinovém bazickém proteinu (MBP), který je jedním z autoantigenů u roztroušené sklerózy mozkomíšní (RS). Předpokládané patogenní mechanismy a klinické účinky GA určují jeho zařazení mezi imunomodulační léky, skupinu tzv. léků ovlivňujících onemocnění (DMD – disease-modifying drug), které jsou indikovány v léčbě RS, přednostně její relabující/remitující formy (R/R RS).

Glatiramer acetát je v České republice dostupný pod obchodním názvem Copaxone. Registrovanou indikací GA je léčba relaps/remitentní formy RS. GA je určen ke každodenní podkožní injekční aplikaci v dávce 20 mg účinné látky. Indikace u dalších forem RS, zejména primárně progresivní a jiných autoimunitních onemocnění, je ve stadiu klinického zkoušení.

Mechanismus účinku

Historie poznání mechanismu účinku GA je více než třicetiletá. Na konci 60. let 20. století jej Selou, Arnon a spolupracovníci poprvé syntetizovali ve Weizmannově institutu v Rehovotu v Izraeli. Indentifikovali v experimentu GA-specifické T-buňky subpopulace Th2 (T-helper-2) z periferní krve a prokázali jejich schopnost reaktivace po průniku hematoencefalickou bariérou (HEB) v centrálním nervovém systému (CNS). Byla prokázána zkřížená reakce GA-specifických T-buněk s MBP a dalšími myelinovými antigeny a schopnost těchto specifických T-buněk produkovat protizánětlivé cytokiny interleukin (IL)-4 a transformující růstový faktor-β, které postupně tlumí aktivitu okolních autoagresivních (encefalitogenních) T-buněk a jsou schopné potlačovat T-buněčnou odpověď i na jiné myelinové proteiny, zkříženě reagující s GA. Tento tzv. „bystander suppression“ mechanismus je považován za centrální článek mechanismu účinku GA. GA je tedy považován za T-buněčně řízený imunomodulátor indukcí GA-specifických T-buněk a zkříženou reaktivitou s myelinovými antigeny (obrázek 1).


Obrázek č. 1

ft

Vliv na lidské T-buňky

Glatiramer acetát, podobně jako jiné peptidové antigeny, se váže na MHC (hlavní histokompatibilní komplex) molekuly II. třídy buněk prezentujících antigen (APC) a je rozpoznáván pomocí jejich antigen-specifických T-buněčných receptorů (TCR). Subpopulace buněk Th1 CD4+ secernuje prozánětlivé cytokiny, interferon-γ podmiňující aktivaci makrofágů.

Glatiramer acetát kompetitivně vytěsňuje ostatní antigeny, tím může být nezpracovaný předkládán buňkám CD4+ nebo CD8+, což má za následek indukci a pomnožení GA-specifických T-buněk.

Není známo, zda GA-specifické T-buňky migrují do CNS u pacientů s RS, a zda průkaz této migrace by se mohl stát markerem indikace léčby GA. Lidské GA-specifické T-buňky subpopulace Th1 a Th2 mohou migrovat přes arteficiální HEB in vitro. Úloha GA-specifických CD8+ buněk in vivo není dosud určena, avšak indukce těchto interferon-γ secernujících buněk v periferii je patrně spojena s pozitivní klinickou odpovědí.

Změny na T-buněčné úrovni indukované GA in vivo:

     
  • modifikace GA-specifických T-buněk – větší variabilita;  
  •  
  • progresivní redukce proliferativní aktivity GA-specifických CD4+ T-buněk;  
  •  
  • obnova proliferace CD8+ buněk indukované GA;  
  •  
  • stimulace nových populací Th2 CD4+ T-buněk a CD8+ buněk produkujících interferon-γ;  
  •  
  • indukce apoptózy CD4+ T-buněk.

Vliv na buňky prezentující antigen

Výzkum posledních let se zaměřil především na vliv GA na antigen-specifickou odpověď T-buněk, ale i monocytů a dendritických buněk. Souhra mezi APC a T-buňkami je základem antigen-specifické buněčné odpovědi.

Glatiramer acetát způsobuje také antigen-nespecifické změny různých typů APC, jejich vlastností, zejména jejich Th2-odpovědi:

     
  • blokuje aktivaci monocytární buněčné linie absencí T-buněk;  
  •  
  • inhibuje indukci proteinů HLA-DR a HLA-DQ, uvolňování TNF-α, aktivitu cathepsinu-B;  
  •  
  • ovlivňuje aktivitu monocytů;  
  •  
  • blokuje lipopolysacharidy zprostředkovanou indukci několika aktivačních markerů (CD150/SLAM, CD25, CD69) a uvolňování TNF-α a IL-12;  
  •  
  • naproti tomu inhibuje produkci IL-12.

Vliv látek na buňky prezentující antigen je patrně závislý na buněčném typu odpovědi.

Byl zjištěn reciproční „feedback“ mezi APC a T-buňkami. APC mají vliv na diferenciaci T-buněk a ty modifikují vlastnosti APC. V CNS může dojít ke změně APC na typ 2, který podporuje diferenciaci Th2. Znamená to, že GA-specifické T-buňky subpopulace Th2 blokují produkci NO, IL-12, TNF-α a lipopolysacharidy aktivované makrofágy.

V průběhu léčby se modifikují monocyty pacientů s RS léčených GA proti neléčeným. Bylo zjištěno, že spontánní a triggerované uvolňování IL-10 bylo zvýšené v monocytech pacientů léčených GA, naproti tomu stimulovaná sekrece IL-12 byla snížená. Dále u pacientů s RS léčených GA byla narušena v monocytech indukce markerů aktivace (CD150/SLAM a TNF-α). Tato pozorování vedla k závěru, že každodenní subkutánní aplikace GA způsobuje obecně změny v systému APC. Ani vysoká koncentrace lipopolysacharidů a následně vysoká koncentrace prozánětlivých cytokinů (zejména interferonu-γ, granulocyt-monocyt colony-stimulating factor) nepotlačily inhibiční vliv GA v monocytech.

Hlavní účinek GA začíná v periferní krvi, kde dochází ke snížení aktivity APC. Takto změněné APC po vstupu do CNS mají redukovaný patogenní potenciál, což ve svém důsledku přináší klinický prospěch. Na deviaci APC, zejména mikroglie v CNS, se uplatňuje i lokální mechanismus „bystander suppression“. Inhibice a deviace APC je proto patrně možným mechanismem účinku GA.

Vliv neuroprotektivní

Základním předpokladem se staly výsledky experimentálního výzkumu, připouštějící vedle imunomodulačních i neuroprotektivní účinky. GA-specifické T-buňky typu Th1 i Th2 mohou produkovat neurotrofické faktory, jako je brain-derived neurotrophic factor (BDNF). Tento faktor je důležitý pro diferenciaci a přežití různých populací neuronů, týká se také synaptické plasticity a dalších neuronálních a gliálních funkcí. Kapacita produkce BDNF není závislá pouze na GA-specifických T-buňkách – byl nalezen i v mozkových lézích neléčených pacientů s RS, v infiltrujících imunitních buňkách a v reaktivních astrocytech. Tento vztah mezi imunitními buňkami produkujícími BDNF a receptory neuronů má neurotrofický rozměr, který je na GA zcela nezávislý.

Když GA specifické T-buňky proniknou do CNS, dochází k produkci nejen Th2-imunomodulačních cytokinů, ale také neurotrofických faktorů (tzv. duální mechanismus účinku GA, obrázek 2). U experimentální autoimunitní encefalomyelitidy (EAE) byly podány důkazy protektivního účinku GA na neurodegeneraci. Poznatky dovolují konstatovat neuroprotektivní potenciál GA, avšak mechanismus účinku zůstává spíše hypotetický.

Vliv GA-reaktivních protilátek

Otázky reaktivních protilátek a GA jsou kontroverzní. GA-reaktivní protilátky byly prokázány u pacientů léčených GA, a naproti tomu byly u neléčených jedinců nalezeny tzv. „naturální“ protilátky proti GA mající přirozený multiepitop glatiramer acetátu s nízkou afinitou a nespecifickou multireaktivitou. Základní rozdíl mezi léčenými a neléčenými jedinci není v pozitivitě či negativitě GA-reaktivních protilátek, ale hlavně v jejich isotypovém profilu. U neléčených jsou to GA-reaktivní protilátky IgM, IgG1 a IgG2. Léčení pacienti produkují protilátky IgG1 a IgG2 a často produkují IgG4. Tento isotypový přesmyk je regulován interleukinem-4 (protizánětlivým cytokinem) tvořeným při léčbě GA. GA-reaktivní protilátky mohou zkříženě reagovat s myelinovými antigeny.

Pacienti léčení GA tvoří protilátky, jejichž titr dosahuje vrcholu po 3 měsících aplikace a následně pomalu klesá, avšak zůstává na vyšších hodnotách oproti počátku. Naproti tomu např. titr antiMBP protilátek zůstává trvale nízký bez ohledu na léčbu GA. Zda protilátky indukované GA mají nějakou klinickou relevanci, není známo.


Obrázek č. 2

ft

Farmakologické vlastnosti

Farmakodynamika

Glatiramer acetát je znám jako syntetický kopolymer aminokyselin, který suprimuje EAE a vykazuje léčebný přínos u R/R RS. Působí jako specifický imunomodulátor vazbou na molekuly MHC II. třídy, indukuje specifické supresorové T-buňky a interferuje s T-buněčnou odpovědí myelinových antigenů mechanismem zkřížené reakce s MBP.

Mechanismus aktivity GA zahrnuje tři způsoby účinku na různých úrovních imunitní odpovědi a jejich specificity, které mohou nastat paralelně:

     
  • kompetitivní vazba MBP nebo jiných myelinových proteinů na molekuly MHC II. třídy s následnou inhibicí indukce antigen-specifické T-buněčné funkce;  
  •  
  • kompetitivní interakce mezi komplexem MBP a MHC II. třídy a komplexem GA s MHC II. třídy působící antagonisticky na TCR (antigen-specifické T-buněčné receptory) nebo vedoucí ke ztrátě indukce;  
  •  
  • aktivované GA-specifické supresorové T-buňky typu Th2 po průniku HEB do CNS secernují protizánětlivé cytokiny a indukují „bystander suppression“.

Aktuálně se zdá tento mechanismus více klinicky relevantní než systém HLA nebo antagonizování T-buněčných receptorů. Glatiramer acetát současně podporuje neuroprotekci sekrecí BDNF.

Glatiramer acetát je nonencefalitogenní a neindukuje pouze buněčnou (Th2), ale také humorální imunitní odpověď.

U pacientů s roztroušenou sklerózou léčených GA se tvoří GA-reaktivní protilátky, dosahující nejvyšší koncentrace po 3 měsících léčby, do 6. měsíce koncentrace klesá a na této úrovni přetrvává. Nebyl prokázán neutralizační účinek těchto protilátek u léčených pacientů s RS, bez ohledu na to, zda se jednalo o polyklonální či monoklonální GA specifické protilátky. Tento účinek byl zaznamenán u různých isotypů IgG (IgG1 a IgG2) s konstantním poměrem mezi nimi. Protilátky vykazovaly v klinických studiích velmi nízkou reaktivitu s MBP a hladina protilátek nekorelovala s nežádoucími účinky GA ani se stupněm neurologického postižení léčených pacientů. Vysoká úroveň protilátek byla naopak zaznamenána u pacientů bez relapsů v průběhu klinických studií.

Terapeutický účinek GA nebyl alterován GA-reaktivními protilátkami ani v dlouhodobém léčebném profilu.

Glatiramer acetát byl v klinických studiích aplikován v léčbě R/R RS a byla prokázána klinická účinnost na snížení četnosti relapsů a zpomalení progrese funkčního zneschopnění.

Farmakokinetika

Nástup klinického účinku GA se předpokládá po 6 měsících léčby a v některých případech může být zjevný dříve, i když před 6. až 12. měsícem je klinická odpověď považována za suboptimální. Vývoj klinického účinku nekoresponduje s vývojem koncentrace GA-specifických protilátek, která dosahuje vrcholu po 3 měsících léčby GA.

Významným kritériem pro hodnocení účinnosti bude určení specifických markerů právě v intervalu prvních 6 až 12 měsíců léčby.

Rozšiřující se poznatky o mechanismech účinku GA umožňují vývoj biomarkerů potřebných zejména k indentifikaci responderů a non-responderů na léčbu GA v časné fázi prvních 6–12 měsíců, ještě před nástupem hodnotitelné klinické odpovědi na léčbu.

Literárně dokumentované je např. užití Elispot assay k detekci GA-specifických T-buněk produkujících interferon-γ nebo IL-4, umožňující vyhodnocení imunologického profilu responderů nebo non-responderů.

Předpokládá se řada dalších potenciálních biomarkerů stanovujících monocytární aktivitu nebo titr GA-reaktivních IgG4-protilátek, které mohou pomoci vyhodnotit imunologickou odpověď léčených pacientů.

Klinické zkušenosti

Glatiramer acetát byl v klinických studiích aplikován v léčbě R/R formy RS s průkazem klinické účinnosti na snížení četnosti relapsu a zpomalení progrese disability. Potvrzují to výsledky prospektivní nejprve víceramenné dvojitě zaslepené randomizované klinické studie, v níž byla hodnocena dlouhodobá účinnost a bezpečnost léčby GA. Výsledky vyhodnocené po 10 letech poskytují k tomuto tvrzení jednoznačné argumenty a jsou konzistentní s předpokládanými mechanismy účinku GA na zánět a neurodegeneraci CNS.

Více než 80 % pacientů účastnících se této klinické studie vykazuje po 10 letech snížení četnosti relapsů: pouze 1 relaps každých 5 let ve srovnání s 1,18 relapsu ročně před zahájením léčby.

Po 10 letech léčby došlo k signifikantnímu poklesu akumulace funkčního zneschopnění, hodnoceného podle Expanded Disability Status Scale 0–10 (EDSS) u 67 % pacientů. Na začátku léčby v rámci klinické studie bylo průměrné skóre EDSS 2,79. Pouze 24 % pacientů po 10 letech léčby dosáhlo skóre EDSS 4. Osm procent pacientů s EDSS 6 a pouze 1 % pacientů je upoutáno na invalidní vozík při EDSS 8. Tyto výsledky jsou důkazem dlouhodobé účinnosti a bezpečnosti monoterapie GA při absenci jakékoliv konkomitantní imunomodulační léčby.

Nově získané údaje potvrdily, že GA je selektivní modulátor molekul MHC II. třídy a je indikovaný k léčbě R/R RS, zejména pro signifikantní redukci četnosti relapsů.

Bezpečnost a snášenlivost

Profil bezpečnosti a dobré snášenlivosti potvrdily výsledky a vyhodnocené údaje pokračující klinické studie léčby GA. Nejběžnější nežádoucí účinky spojené s léčbou GA byly lokální reakce v místě vpichu a bezprostřední systémové postinjekční celkové reakce. Nebyla zaznamenána žádná porucha imunitního systému, závažná infekce ani maligní onemocnění. Nebyla dosud zkoumána bezpečnost a snášenlivost u jedinců mladších 18 let. Z hlediska teratogenity a ovlivnění průběhu těhotenství zařadil Úřad pro potraviny a léčiva USA (Food and Drug Administration – FDA) glatiramer acetát do skupiny B.

Relativně nízké procento, přibližně 8 % pacientů léčených GA, vykazuje nežádoucí vedlejší účinky, které jsou systémové nebo lokální.

Mezi systémové nežádoucí reakce bezprostředně po injekci GA patří asi u 10 % pacientů zčervenání, celková slabost, nauzea, bolesti kloubů, pocit svalové ztuhlosti, bolesti na hrudníku, palpitace a úzkost. Symptomy mají zpravidla transitorní charakter, spontánně ustupují a nevyžadují specifickou léčbu.

Lokální reakce v místě injekce GA jsou běžným nežádoucím účinkem, výskyt lze snížit zácvikem pacientů ve správné technice aplikace injekce.

Alergické reakce typu lokálního zarudnutí, zvýšené šupinatosti kůže nebo vyrážky se po aplikaci GA prakticky nevyskytují.

Četnější jsou otok a podkožní bolestivé bulky, které může vytvořit depo aplikovaného GA a které spontánně mizí s postupnou resorpcí léčiva.

Lokální lipoatrofie v místě zpravidla opakovaného vpichu injekce GA je nevratný lokální nežádoucí účinek, vyžadující měnit pravidelně místo aplikace injekce, nebo dokonce ukončit léčbu.

Dávkování a způsob podávání

Každodenní aplikace glatiramer acetátu v dávce 20 mg podkožně na doporučená místa (zadní plocha paží, přední plocha stehen, zevní horní kvadrant hýžďové krajiny a paramediární plocha kůže mesogastria) po předchozí instruktáži a zácviku vyškoleným zdravotnickým personálem ve specializovaných MS centrech. K aplikaci lze použít dodávaný autoinjektor.

Diskuse a závěr

Glatiramer acetát společně s interferony-b a mitoxantronem řadíme mezi léky ovlivňující onemocnění CNS (DMD). Duální mechanismus účinku GA je dlouhodobě ověřován experimentálně a v prospektivních klinických studiích, které prokázaly dlouhodobou účinnost a bezpečnost s přednostní indikací pro R/R formu RS. V současné době se připravují nebo probíhají klinické projekty, jež mají najít odpověď na otázky indikace léčby GA u primárně progresivní formy RS a v časném stadiu onemocnění, tzn. v případě klinicky izolovaného syndromu s předpokládanou příčinou v iniciaci imunopatologických mechanismů RS. Zejména v tomto případě vyžaduje výzkum hledání specifických markerů, schopných již v časném stadiu léčby vyhodnocovat odpověď na zahájenou léčbu.

Markery léčby GA

Zvyšující se znalosti mechanismů účinku GA umožnily vývoj biomarkerů potřebných zejména k indentifikaci responderů a non-responderů na léčbu GA v časné fázi prvních 6–12 měsíců, ještě před nástupem hodnotitelné klinické odpovědi na léčbu. Literárně dokumentované je užití Elispot assay k detekci GA-specifických T-buněk produkujících interferon-γ nebo IL-4, umožňující zhodnocení imunologického profilu responderů nebo non-responderů. Předpokládá se řada dalších potenciálních biomarkerů stanovujících monocytární aktivitu nebo titr GA-reaktivních IgG4 protilátek, které mohou pomoci vyhodnotit imunologickou odpověď léčených pacientů. Pozitivní přínos lze očekávat z prospektivních srovnávacích genových analýz krevních elementů, protože interferon-β a GA vykazují jednoznačný a charakteristický vliv na expresi několika genů.

Výzkumné a vývojové trendy

Zkušenosti s léčbou GA a detailní znalost jeho mechanismů účinku determinují vývoj nových prototypů kopolymerů. Zaznamenány jsou dva směry vývoje – jednak snaha definovat minimalizovanou léčebnou variantu kopolymeru syntetizovaných peptidů a jednak vývoj kopolymerů s variantními kombinacemi zastoupených aminokyselin. Jedná se o FYAK, kopolymer obsahující phenylamin, tyrosin, alanin a lysin, nebo VWAK obsahující valin, tryptophan, alanin a lysin. Oba kopolymery byly a jsou předmětem experimentálního i klinického zkoušení. V obou případech byla experimentálně zjištěna větší účinnost na redukci závažnosti EAE než u GA. Zda budou nové typy kopolymerů klinicky použitelné, závisí na výsledcích klinických studií u pacientů s RS.

Literatura

     
  1. Azoulay D, Vachapova V, Shihman B, et al. Lower brain-derived neurotophic factor in serum of relapsing remitting MS: reversal by glatiramer acetate. J Neuroimmunol 2005;167:215–8.  
  2.  
  3. Chen M, Conway K, Johnson KP, et al. Sustained immunological effects of glatiramer acetate in patients with multiple sclerosis treated for over 6 years. J Neurol Sci 2002;201:71–7.  
  4.  
  5. Chen M, Valenzuela RM, Dhib-Jalbut S. Glatiramer acetate- -reactive T cells produce brain-derived neuropathic factor. J Neurol Sci 2003;215:37–44.  
  6.  
  7. Farina C, Weber MS, Meinl E, et al. Glatiramer acetate in multiple sclerosis: update on potential mechanism of action. Lancet Neurol 2005;4:567–75.  
  8.  
  9. Filippi M, Wolinski JS, Comi G, CORAL Study Group. Effects of oral glatiramer acetat on clinical and MRI – monitored disease activity in patients with relapsin multiple sclerosis: a multicentre, duoble-blind, randomised, placebo-controlled study. Lancet Neurol 2006;5:213–20.  
  10.  
  11. Haas J, Firzlaff M. Twenty-four-month comparison of immunomodulatory treatments – a retrospective open label study in 308 RRMS patients treated with beta interferons or glatiramer acetate (Copaxone). Eur J Neurol 2005;12:425–31.  
  12.  
  13. Havrdová E. Neuroimunologie. Praha: Maxdorf, Jessenius, 2001:451s.  
  14.  
  15. Johnson KP, Brooks BR, Ford CC, et al. Glatiramer Acetate (Copaxone): comparison of continuous versus delayed therapy in a six-year organized multiple sclerosis trial. Multiple Sclerosis 2003;9:585–91.  
  16.  
  17. Johnson KP, Brooks BR, Cohen JA, et al, and the Copolymer 1 Multiple Sclerosis Study Group. Extended use of glatiramer acetate (Copaxone) is well tolerated and maintains its clinical effect on multiple sclerosis relapse rate anddegree of disability. Neurology 1998; 50:701–8.  
  18.  
  19. Johnson KP, Ford CC, Lisak RP, et al. Neurologic consequence of delaying glatiramer acetate therapy for multiple sclerosis: 8-year data. Acta Neurol Scand 2005;111:42–7.  
  20.  
  21. Karussis D, Biermann LD, Bohlega L, et al. A recommended treatment algorithm in relapsing multiple sclerosis: report of an international consensus meeting. Eur J Neurol 2006; 13:61–71.  
  22.  
  23. Khan O, Shen Y, Caon C,et al. Axonal metabolic recovery and potential neuroprotective effect of glatiramer acetate in relapsing-remitting multiple sclerosis. Multiple Sclerosis 2005;11:646–51.  
  24.  
  25. Metz LM, Patten SB, Archibald CJ, et al. The effect of immunomodulatory treatment on multiple sclerosis fatigue. J Neurol Neurosurg Psych 2004;75:1045–7.  
  26.  
  27. Shaw J. Long-term Copaxone study showed 92% of multiple sclerosis patients were still walking unaided after a mean of 10-years on treatment. 10-years Data from the Longest Continnous Prospective Study Any MS Drug. Mult Scler 2006; in print.  
  28.  
  29. Teitelbaum D, Brenner T, Abramsky O, et al. Antibodies to glatiramer acetate do not interfere with its biological functions and therapeutic efficacy. Multiple Sclerosis 2003;9:592–9.  
  30.  
  31. Ziemssen T, Kümpfel T, Klinkert WEF, et al. Glatiramer acetace-specific T-helper 1-and 2-type cell lines produce BDNF: implications for multiple sclerosis therapy. Brain 2002;125:2381–91.  

Celý článek je dostupný jen pro předplatitele časopisu


Přihlášení

 

Předplatné

Více o předplatném

 
 
 
Jste odborný pracovník ve zdravotnictví?
Jsem odborníkem ve smyslu §2a Zákona č. 40/1995 Sb., o regulaci reklamy, ve znění pozdějších předpisů, čili jsem osobou oprávněnou předepisovat léčivé přípravky nebo osobou vydávat léčivé přípravky.

Potvrzuji, že jsem se seznámil/a s definicí odborník
dle zákona č. 40/1995 Sb.
Potvrzuji, že jsem se seznámil/a s riziky, jimž se jiná osoba než odborník vystavuje, vstoupí-li na stránky určené pro odborníky