Farmakoterapie neuropatické bolesti

Číslo: 3 / 2006 (Obsah)
Rubrika: Farmakoterapeutické postupy
Obor: Bolest, Neurologie
Autoři: Prof. MUDr. Zdeněk Ambler, DrSc.
Autoři - působiště: Neurologická klinika LF UK a FN, Plzeň

Souhrn

Neuropatická nebo také neurogenní bolest je definována Mezinárodní asociací pro studium bolesti (IASP) jako bolest iniciovaná nebo způsobovaná primární lézí nebo dysfunkcí nervového systému. Podle toho, kde se tato léze nachází, se rozlišuje neuropatická bolest primárně periferního nebo centrálního původu.

Definice a charakteristika

Neuropatická nebo také neurogenní bolest je definována Mezinárodní asociací pro studium bolesti (IASP) jako bolest iniciovaná nebo způsobovaná primární lézí nebo dysfunkcí nervového systému. Podle toho, kde se tato léze nachází, se rozlišuje neuropatická bolest primárně periferního nebo centrálního původu. Tento typ bolesti nevyžaduje stimulaci receptorů bolesti, i když současná stimulace, zejména receptory NMDA a prostřednictvím NOS, může tuto bolest zvýrazňovat. Jde o patologickou bolest, která nemá žádný protektivní význam. Z praktických důvodů se rozlišuje periferní a centrální neuropatická bolest. [1] V české terminologii je obvyklejší užívání termínu neuropatická bolest pro postižení periferního nervového systému (PNS), pro bolesti centrálního původu se užívá termín centrální neurogenní bolest. Při lézi centrálního nervového systému (CNS) se někdy užívá pouze termín centrální bolest.

Přesné epidemiologické údaje, zejména pro ČR, nejsou k dispozici. Odhaduje se, že incidence neuropatické bolesti v populaci může být 1 % a se zvyšujícím se věkem výskyt a závažnost neuropatických bolestí ještě stoupá. Až 25 % pacientů na pracovištích pro léčbu bolesti trpí neuropatickou bolestí.

U neuropatické bolesti se intenzita bolesti často zvyšuje při únavě nebo emoci, bolest může začínat hned, ale i poměrně pozdě po vlastní lézi. Často je popisována jako pálivá, vystřelující, někdy jako elektrický šok, a časté jsou i jiné senzitivní projevy.

Většina nemocných s neuropatickou bolestí patří do kategorie syndromu chronické bolesti. Jako chronická bolest se označuje taková bolest, která přetrvává i po ukončení normální léčby nebo trvá více než 3 nebo podle některých autorů i více než 6 měsíců.

Rozlišují se dva základní typy neuropatické bolesti: bolest vyvolaná stimulacíbolest spontánní, která je na stimulaci nezávislá. [2] Spontánní bolest může být jak nepřetržitá, tak intermitentní. Nepřetržitá spontánní bolest je přítomna trvale nebo převážnou část doby, i když její intenzita kolísá. Spontánní intermitentní bolest má epizodický charakter, a když se dostaví, trvá typicky poměrně krátce. Často je paroxysmální. Spontánní a vyvolaná bolest se často kombinují u téhož nemocného.

Kromě bolesti jsou mnohdy přítomny i další pozitivní senzitivní fenomény. Parestezie jsou abnormální senzitivní vjemy různého, ale nebolestivého charakteru, které vznikají spontánně nebo jsou vyvolány stimulem (obvykle jsou popisovány jako brnění, mrtvění, pálení nebo píchání). Dysestezie jsou rovněž spontánní nebo stimulem vyvolané pozitivní senzitivní vjemy, jsou však nemocným vnímány jako velmi nepříjemné až bolestivé.


Obrázek č. 1

ft

Mezi neuropatické bolesti, které závisí na stimulaci nebo jsou vyvolány stimulací, patří alodynie a hyperalgezie. Alodynie je definována jako bolest vyvolaná podnětem, který normálně bolest nevyvolá. Hyperalgezie označuje zvýšenou citlivost a snížený práh k bolestivým stimulům nadprahové intenzity: bolestivý stimulus vyvolá bolest vyšší intenzity, než je obvyklé (obrázek 1).

Dynamická alodynie může být vyvolána lehce se pohybujícím štětcem nebo smotkem vaty na kůži, statická alodynie lehčím tupým tlakem prstů nebo filamenta (obrázek 2), termická alodynie může být vyvolána aplikací tepla, nebo naopak chladu.

Patofyziologie neuropatické bolesti je složitá, multifaktoriální a v některých oblastech dosud nejasná. Mezi hlavní mechanismy patří:

     
  • Abnormální periferní senzitizace a generování ektopických impulsů v primárních aferentních nociceptivních vláknech. Po postižení C-nociceptorů se zvyšuje citlivost nervových terminál k chemickým, termickým a mechanickým stimulům i bez přítomnosti akutního poškození či zánětu. Po axonální lézi vznikají také efaptické kontakty a regenerující novotvořené výběžky po přerušení axonů získají schopnost spontánní ektopické aktivity. Akumulace sodíkových kanálů snižuje práh pro generování akčního potenciálu a je předpokládaným mechanismem vzniku spontánní aktivity.  
  •  
  • Centrální senzitizace. V důsledku periferní senzitizace a spontánní aktivity neuronů se na úrovni zadních rohů míšních prolongovaně zvyšuje citlivost vůči nociceptivním stimulům, ale rozšiřuje se i recepční pole neuronů zadních rohů (centrální senzitizace) na další spinální oblasti a možná i na mozek.


Obrázek č. 2

ft

Neuropatické bolestivé syndromy

Neuropatické bolestivé syndromy lze klasifikovat podle lokalizace nervového postižení (tabulka 1) a současně podle etiologie. Klasifikace založená na patofyziologických mechanismech může být prakticky užitečná i s ohledem na léčbu, neboť jednotlivé léčebné postupy či lékové skupiny predilekčně ovlivňují jeden z těchto mechanismů.

Prvotní je vždy distribuce bolesti a anatomická lokalizace (postižení periferního nervu, plexu, míšního kořene), systémové vícečetné postižení (např. u polyneuropatií) nebo postižení CNS. Vlastní příčiny léze mohou být rozličné, např. trauma, infekce, toxické vlivy, metabolické vlivy aj.

Hlavní příčiny periferních neuropatických bolestí [2-4] jsou jednak asymetrické – lokalizované neuropatie (kraniální neuralgie, např. neuralgie trigeminu, mononeuropatie – kompresivní syndromy, traumatické léze, pooperační neuropatické bolesti), jednak systémové polyneuropatie (např. diabetické, alkoholové apod.). Hlavními příčinami centrálních neurogenních bolestí [5] jsou míšní léze (zejména traumatické, ale např. i syringomyelie), roztroušená skleróza mozkomíšní a stavy po iktu.

Terapie

Léčba každé neuropatické bolesti, ale i dysestezií, je nedílnou součástí terapie u každého nemocného. Často nemocným vadí více než vlastní motorický nebo i senzitivní deficit. Nejde o léčbu jednoduchou a ke každému nemocnému je nutno přistupovat naprosto individuálně.

K redukci neuropatických bolestí máme k dispozici následující skupiny léků: [3,5-7]

  • Analgetika. Klasická analgetika-antipyretika bývají většinou u neuropatických bolestí neúčinná. U mírnějších bolestí lze zkusit nesteroidní antirevmatika (NSA), např. ibuprofen (v dávkách až 2 400 mg/den), naproxen (až 1 500 mg/den) nebo indometacin (150–200 mg/den). NSA působí nejen analgeticky, ale příznivě mohou ovlivnit i určitou zánětlivou složku, která bývá u některých polyneuropatií přítomna. Při jejich indikaci je nutno respektovat uváděné kontraindikace a možné vedlejší nežádoucí účinky. Po NSA může dojít k žaludečním erozím až ulceracím, projevům antiagregačních účinků a bronchospasmům. Mezi analgetika s prokázanou účinností v léčbě neuropatických bolestí patří také opioidy, které působí stimulací opioidních receptorů v CNS i na periferii. Nedávné klinické studie a metaanalýzy prokázaly jejich účinnost u vhodných pacientů. V metaanalýze z roku 2005 bylo analyzováno 8 klinických studií, zejména s morfinem, oxycodonem a methadonem. Je však doporučována nutnost dalších randomizovaných studií. Také tramadol má několik studií s pozitivním výsledkem. [8]

    U většiny neuropatických bolestí analgetika nestačí a je nutno použít léky z následujících skupin, pro které se také používá souborný název adjuvantní analgetika. Jsou definována jako léky, které neobsahují paracetamol (acetaminofen) a nejsou řazena k nesteroidním antirevmatikům ani opioidům. Nejsou také formálně klasifikována jako analgetika, protože jejich primární indikace je většinou u jiných chorob nebo poruch. Většina z nich jsou neuroaktivní substance působící na centrální nebo periferní nervový systém.

  • Tricyklická antidepresiva patří k nejčastější skupině léků používaných u neuropatické bolesti. [9,10] Mechanismem jejich účinku je blokáda zpětného vychytávání noradrenalinu, serotoninu a dopaminu, neurotransmiterů, které inhibují nociceptivní neurony.

    Léčba je zahajována obvykle amitriptylinem, vždy malými dávkami 10–25 mg na noc, čímž se překlene počáteční tlumivý účinek. Dávky se postupně zvyšují podle snášenlivosti, pomalu, obvykle v týdenních intervalech. Při dobré snášenlivosti je možno zvyšovat dávku až na 125–150 mg/den a teprve pak volit léky druhé řady, které můžeme i kombinovat. Bohužel nežádoucí účinky tricyklických antidepresiv jsou poměrně časté.

    Anticholinergní působení má za následek suchost v ústech, tachykardii, poruchu akomodace, obstipaci a retenci moči, riziko glaukomatózního záchvatu (u glaukomu s uzavřeným úhlem). U starších osob může vést k poruše kognitivní funkce a paměti. Antihistaminové účinky vedou k sedaci, somnolenci, zvýšení chuti k jídlu a přírůstku hmotnosti. Na srdci (zejména při současné kardiopatii) mohou prodlužovat až blokovat atrioventrikulární vedení a vyvolat arytmii. Antiadrenergní účinky α1 a α2 vedou k posturální hypotenzi a tachykardii.

    V některých případech bývá lépe snášen nortriptylin, event. dosulepin, které predilekčně působí na zpětné vychytávání noradrenalinu. Vhodnější jsou i u nemocných s anamnézou retence moči, glaukomu s uzavřeným úhlem nebo s těžší obstipací.

    Na neuropatickou bolest většinou méně působí moderní antidepresiva typu SSRI. Příznivý účinek u bolestivé diabetické neuropatie byl publikován u duloxetinu, což je kombinovaný inhibitor zpětného vychytávání serotoninu a noradrenalinu. [11]

  • Mezi další léky patří některá antikonvulziva. [12-14] Předpokládá se, že snižují spontánní neuronální výboje účinkem na iontové kanály nebo neurotransmitery, a mohou tak mít obdobný účinek na abnormální výboje bolestivých vláken.

    Nejčastěji se používá carbamazepin, který je lékem první volby u neuralgie trigeminu. Začínáme vždy malými dávkami 100 mg 2x denně a pomalu zvyšujeme podle snášenlivosti a léčebného účinku. Obvykle nepřekračujeme dávku 1 200 mg a větší dávku se vždy doporučuje podávat na noc. Mezi hlavní nežádoucí účinky carmabazepinu patří závrativé stavy, ospalost, únava, někdy neklid, ataxie, diplopie, nystagmus, rozmazané vidění a kardiální poruchy (je kontraindikován při atrioventrikulárních blokádách a hypersenzitivitě na tricyklická antidepresiva). Důležité je vědět, že carbamazepin antagonizuje účinek dikumarolových antikoagulancií.

    Z dalších antikonvulziv se používá phenytoin, clonazepam, event. kombinace amitriptylinu s deriváty kyseliny valproové. Mezi nežádoucí účinky déletrvajícího užívání phenytoinu patří poruchy rovnováhy, ataxie, závratě, nystagmus, třes, gingivální hyperplazie, poruchy hematopoetického systému a osteopatie. Nežádoucími účinky kyseliny valproové jsou tremor, přírůstek hmotnosti, dyspepsie, nauzea a alopecie.

    V poslední době byl prokázán příznivý účinek některých antiepileptik III. generace. Jde především o gabapentin, jehož účinnost byla prokázána několika randomizovanými studiemi. [15-18] Měl by být indikován již jako lék druhé volby u neuralgie trigeminu (včetně postherpetické) a bolestivé diabetické neuropatie. Počáteční dávka gabapentinu je 300 mg, během týdne se doporučuje zvyšovat dávku až na 900 mg/den, maximální dávka dle snášenlivosti se udává 1 600 až 2 400 mg/den, ale někdy byl gabapentin podáván i v dávce 3 600 mg/den. Mezi nežádoucí účinky patří somnolence, závratě a někdy ataxie. Velice slibný podle dosud provedených studií je nově vyvinutý nástupce gabapentinu – pregabalin. [19-22] Pregabalin je pomocný protein asociovaný s napěťově řízenými Ca2+ kanály, redukuje vstup kalcia do terminálního neuronu a sekreci excitačních mediátorů (noradrenalinu, glutamátu a substance P). Používá se většinou v dávkách 150–300 mg/den. Jednou z výhod oproti gabapentinu je i výborná biologická dostupnost, takže nevyžaduje delší titrační období. Kromě bolesti ovlivňuje příznivě i časté komorbidity, jako jsou poruchy spánku a deprese. [20] Z nežádoucích účinků se nejčastěji vyskytovaly závratě a ospalost, z dalších sucho v ústech, slabost, únava, poruchy koncentrace nebo rozmazané vidění. Dosud ne zcela vyjasněnou příčinu mají ojedinělé periferní edémy, které se tvořily hlavně na nohou, někdy na rukou a vzácně i v obličeji. Někdy se vyskytl také přírůstek hmotnosti.

    Z dalších antiepileptik této skupiny byly použity u neuropatické bolesti lamotrigin a topiramat. Lamotrigin v dávkách 50–400 mg/den byl účinný u refrakterní neuralgie trigeminu, bolestivé diabetické neuropatie i centrálních bolestí, ale ne všechny studie potvrdily jeho účinnost. Z nežádoucích účinků se vyskytly ataxie, inkoordinace, rozmazané vidění a diplopie.

  • Kortikosteroidy se někdy doporučují v adjuvantní léčbě především u nemocných s malignitami. Není obecný konsensus na dávkování, většinou se podává methylprednisolon 16–32 mg/den, prednison 20–40 mg/den nebo i dexamethason přibližně 10 mg/den.
  • Další možností je použití antiarytmika mexiletinu. Opatrnosti je třeba u nemocných s poruchami srdečního rytmu, a při atrioventrikulárních blokádách je kontraindikován. Začíná se dávkou 150 mg/den, kterou při dobré snášenlivosti pomalu zvyšujeme, maximální dávka je 1 200 mg/den. Bohužel nežádoucí účinky jsou poměrně časté (nauzea, zvracení, průjmy, poruchy chuti, závratě, někdy poruchy koordinace, tremor, tinitus i kognitivní poruchy), takže se doporučuje tuto indikaci používat jen na pracovištích, kde mají s tímto lékem zkušenosti. Před léčbou je vždy vhodné konzultovat kardiologa. Někdy se doporučuje otestovat případnou pozdější účinnost mexiletinu infuzí lidocainu, který je rovněž blokátorem sodíkových kanálů. U torpidních bolestí je možno použít perorální, event. transdermální (0,3 mg/den) clonidin. Jde o antihypertenzivum se stimulačními účinky na receptory α2 v CNS a následnou inhibicí periferního sympatiku. Další možností je prazosin – selektivní blokátor α1-adrenergních receptorů. Doporučuje se zahájit léčbu dávkou 1 mg/den, kterou je možno pomalu zvyšovat až do 12 mg/den, dávky pod 4 mg/den jsou obvykle neúčinné. Na počátku léčby se může vyskytnout posturální hypotenze.
  • Někdy má příznivý účinek na pozitivní senzitivní příznaky také myorelaxans baclofen. Působí hlavně tam, kde se na bolesti účastní i muskuloskeletální komponenty (svalové spasmy). Dávkuje se až do maxima 80–100 mg/den. Indikován je i u neuralgie trigeminu.
  • K ovlivnění bolestí nebo dysestezií u diabetických neuropatií je možno podávat kyselinu thioktovou (α-lipoovou). Jde o antioxidans s účinky koenzymu mitochondriálních multienzymových komplexů. Doporučuje se počáteční infuzní forma s denní dávkou 600 mg 2–3 týdny, po které následuje léčba tabletami po dobu několika týdnů. [23,24]


    Obrázek č. 3

    ft

    Závěr

    Při hodnocení randomizovaných studií se udávají následující veličiny, které mají užitečnou výpovědní hodnotu při indikaci léku:
       
    • NNT (number needed-to-treat), tj. počet nemocných, které je třeba léčit, aby u jednoho došlo alespoň k 50% redukci bolesti,  
    •  
    • NNH (number needed-to-harm), tj. počet léčených nemocných na výskyt jednoho nezávažného nežádoucího účinku,  
    •  
    • NNQ (number needed-to-quit), tj. počet léčených nemocných na výskyt jednoho závažného nežádoucího účinku.
    Metoda NNT má také své limity a nelze ji přijímat zcela absolutně.
  • Literatura

       
    1. Merskey H, Bogduk N (Eds). Classification of chronic pain. 2nd edition. IASP task force on taxonomy. Seattle: IASP Press, 1994:209–14.  
    2.  
    3. Dworkin RH. An overview of neuropathic pain: syndromes, symptoms, signs and several mechanisms. J Pain 2002;18:343–9.  
    4.  
    5. Backonja MM, Serra J. Pharmacologic management part 1: Better-Studied Neuropathic Pain Diseases. Pain Med 2004;5: S28–47.  
    6.  
    7. Koltzenburg M. Painful neuropathies. Curr Opin Neurol 1998; 11:515–21.  
    8.  
    9. Backonja MM, Serra J. Pharmacologic Management Part 2: Lesser-studied neuropathic pain diseases. Pain Med 2004;5: S47–59.  
    10.  
    11. Ambler Z. Neuropatická bolest a současné možnosti její farmakologické léčby. Bolest 2000;3:17–21.  
    12.  
    13. Ambler Z, Bednařík J, Keller O. Doporučený postup pro léčbu neuropatické bolesti. Čes slov Neurol Neurochir 2002; 65/98:135–8.  
    14.  
    15. Eisenberg E, McNicol ED, Carr DB. Efficacy and safety of opioid agonists in the treatment of neuropathic pain of nonmalignant origin: systematic review and metaanalysis of randomized controlled trials. JAMA 2005;293:3043–52.  
    16.  
    17. McQuay HJ, Tramer M, Nye BA, et al. A systematic review of antidepressants in neuropathic pain. Pain 1996;68:217–27.  
    18.  
    19. Saarto T, Wiffen PJ. Antidepressants for neuropathic pain. The Cochrane database of systematic reviews, 2005.  
    20.  
    21. Goldsteina DJ, Lub Y, Detkeb MJ, et al. Duloxetine vs. placebo in patients with painful diabetic neuropathy. Pain 2005; 116:109–18.  
    22.  
    23. Sindrup SH, Jensen TS. Efficacy of pharmacological treatments of neuropathic pain: an update and effect related to mechanism of drug action. Pain 1999;83:389–400.  
    24.  
    25. Tremont-Lukats IW, Megeff C, Backonja MM. Anticonvulsants for neuropathic pain syndromes: mechanisms of action and place in therapy. Drugs 2000;60:1029–52.  
    26.  
    27. Wiffen P, Collins S, McQuay H, , et al. Anticonvulsant drugs for acute and chronic pain. The Cochrane database of systematic reviews, 2005.  
    28.  
    29. Backonja M, Beydoun A, Edwards KR, et al. Gabapentin for the symptomatic treatment of painful neuropathy in patients with diabetes mellitus. JAMA 1998;280:1831–6.  
    30.  
    31. Rowbotham M., Harden N, Stacey B, et al. Gabapentin for the treatment of postherpetic neuralgia. A randomized controlled trial. JAMA 1998;280:1837–42.  
    32.  
    33. Morello CM, Leckband SG, Stoner CP, et al. Randomized double-blind study comparing the efficacy of gabapentin with amitriptyline on diabetic peripheral neuropathy pain. Arch Intern Med 1999;159:1931–7.  
    34.  
    35. Serpell MG. Neuropathic pain study group. Gabapentin in neuropathic pain syndromes: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Pain 2002;99:557–66.  
    36.  
    37. Dworkin RH, Corbin AE, Young Jr. JP, et al. Pregabalin for the treatment of postherpetic neuralgia. A randomized, placebo- -controlled trial. Neurology 2003;60:1274–83.  
    38.  
    39. Sabatowskia R, Galvezb R, Cherryc DA, et al. Pregabalin reduces pain and improves sleep and mood disturbances in patients with post-herpetic neuralgia: results of a randomised, placebo-controlled clinical trial. Pain 2004;109:26–35.  
    40.  
    41. Rosenstock J, Tuchmanb M, LaMoreauxc L, Sharmac U. Pregabalin for the treatment of painful diabetic peripheral neuropathy: a double-blind, placebo-controlled trial. Pain 2004;110:628–38.  
    42.  
    43. Freynhagena R, Strojekb K, Griesingc T, et al. Efficacy of pregabalin in neuropathic pain evaluated in a 12-week, randomised, double-blind, multicentre, placebo-controlled trial of flexible- and fixed-dose regimens. Pain 2005;115: 254–63.  
    44.  
    45. Ziegler D, Hanefeld M, Ruhnau KJ, et al. Léčení symptomatické diabetické periferní neuropatie antioxidantem kyselinou α-lipoovou. Diabetologia 1995;38:1425–33.  
    46.  
    47. Ziegler D, Hanefeld M, Ruhnau KJ, et al. Treatment of sym-ptomatic diabetic polyneuropathy with the antioxidant alpha- -lipoic acid: a 7-month multicenter randomized controlled trial (ALADIN III Study). ALADIN III study group. Alpha-lipoic acid in diabetic neuropathy. Diabetes Care 1999;22:1296–301.  
    48.  
    49. Eisenberg E, McNicol ED, Carr DB. Efficacy and safety of opioid agonists in the treatment of neuropathic pain of nonmalignant origin: systematic review and metaanalysis of randomized controlled trials. JAMA 2005;293:3043–52.  

    Celý článek je dostupný jen pro předplatitele časopisu


    Přihlášení

     

    Předplatné

    Více o předplatném

     
     
     
    Jste odborný pracovník ve zdravotnictví?
    Jsem odborníkem ve smyslu §2a Zákona č. 40/1995 Sb., o regulaci reklamy, ve znění pozdějších předpisů, čili jsem osobou oprávněnou předepisovat léčivé přípravky nebo osobou vydávat léčivé přípravky.

    Potvrzuji, že jsem se seznámil/a s definicí odborník
    dle zákona č. 40/1995 Sb.
    Potvrzuji, že jsem se seznámil/a s riziky, jimž se jiná osoba než odborník vystavuje, vstoupí-li na stránky určené pro odborníky