Účinnost a bezpečnost podávání inhibitorů cholinesteráz

Číslo: 3 / 2006 (Obsah)
Rubrika: Farmakoterapeutické postupy
Obor: Kardiologie
Autoři: MUDr. Martin Brunovský, Ph.D.
Autoři - působiště: Psychiatrické centrum Praha, 3. LF UK, Praha a Neurologické oddělení, FN Bulovka, Praha

Souhrn

Jedním z nejzávažnějších zdravotně-sociálních problémů ekonomicky vyspělých zemí je výrazný nárůst incidence a prevalence onemocnění, jež se projevují syndromem demence. Hlavním znakem těchto nemocí je narušení krátkodobé paměti.

Úvod

Jedním z nejzávažnějších zdravotně-sociálních problémů ekonomicky vyspělých zemí je výrazný nárůst incidence a prevalence onemocnění, jež se projevují syndromem demence. Hlavním znakem těchto nemocí je narušení krátkodobé paměti, doprovázené některou z dalších poruch kognitivních funkcí (afázie, agnozie, apraxie, exekutivní dysfunkce), které je natolik závažné, že omezuje pacientovy každodenní sociální a pracovní funkční schopnosti.

Nejčastější příčinu demence představuje Alzheimerova nemoc (AN), se kterou se většina lékařů setkává již v různě pokročilém stadiu postižení. Relativně pozdní záchyt je důsledkem samotné podstaty nemoci, která má plíživý začátek (zanedbatelné symptomy zapomínání), velmi pozvolnou progresi a nepřesnou hranici mezi „normálním“ a „patologickým“ stárnutím. Diagnostika AN v klinické praxi je navíc zatížená množstvím chyb a mýtů, nepřesností běžných screeningových nástrojů a chyběním jasných a přesvědčivých biomarkerů.

Klinické symptomy AN jsou ve velké míře důsledkem progredujícího zániku zejména acetylcholinergních neuronů (obrázek 1), který koreluje se snížením tvorby cholinacetyltransferázy – enzymu syntetizujícího acetylcholin (ACh). [1]


Obrázek č. 1

ft

Již v časném stadiu nemoci dochází ke značnému deficitu ACh v entorinální kůře, hippocampu a přilehlých oblastech temporální kůry, tedy v oblastech klíčových pro paměťové mechanismy, prostorové učení a exekutivní funkce. [2] S postupnou progresí nemoci zasahuje cholinergní deficit i další oblasti mozku a do klinického obrazu choroby se promítají i tzv. nekognitivní poruchy (narušení/ztráta aktivit denního života, poruchy chování atd.). Racionálně lze tedy předpokládat, že zvýšení množství synaptického ACh u nemocných s AN by mělo zlepšit jejich kognitivní funkce a upravit behaviorální poruchy. Tento předpoklad respektuje současná strategie léčby AN, jejímž zlatým standardem je použití inhibitorů cholinesteráz (ChE). [3,4] Tato léčiva zpomalují rozpad synaptického ACh, prodlužují jeho schopnost stimulovat postsynaptické receptory a zesilují přirozené uvolňování ACh v mozku. [5] V klinické praxi jsou pro léčbu AN k dispozici tři inhibitory ChE: donepezil, rivastigmin a galantamin. Zatímco donepezil a galantamin jsou selektivními inhibitory acetylcholinesterázy (AChE), rivastigmin má duální charakter inhibice – působí na AChE i butyrylcholinesterázu (BuChE). [6] Oba tyto enzymy existují ve třech izoformách: G1, G2 a G4. Izoformy G1 a G4 se nacházejí převážně v mozku, zatímco izoforma G2 převažuje v periferních tkáních. Izoforma G4 je nespecificky distribuována v celém mozku, izoforma G1 je lokalizována především v mozkové kůře, hippocampu a amygdale, tedy v oblastech nejvíce zasažených AN. [8] G1 izoformy AChE a BuChE se nacházejí v neuritických placích a G1 izoforma AChE je součástí amyloidogenní kaskády. Při AN dochází k selektivnímu úbytku presynaptické G4 izoformy AChE navázané na membránu, [9,10] zatímco exprese postsynaptické izoformy G1 zůstává nezměněna11 nebo se dokonce zvyšuje. [10] Preferenční inhibice izoformy G1 pomocí inhibitorů ChE tedy pravděpodobně pomáhá cíleně upravit hladiny ACh v relevantních oblastech mozku pacientů s AN. [9,12,13]

Podávání inhibitorů ChE v klinických studiích i v klinické praxi probíhá ve dvou fázích: ve fázi zvyšování dávky až do dosažení klinického účinku (eskalační léčba) a dlouhodobé udržovací fázi, jakmile bylo dosaženo maximální účinné dávky (udržovací léčba). Obě tyto léčebné fáze jsou spojeny s charakteristickými nežádoucími účinky, jež plynou z rozdílného mechanismu farmakologického účinku použitých léčiv, přičemž všechny tři inhibitory ChE (donepezil, rivastigmin a galantamin) se vzájemně liší ve svých profilech snášenlivosti a bezpečnosti [14] (tabulka 1).


Obrázek č. 2

ft

Eskalační fáze

Během eskalační fáze vede podávání inhibitorů ChE k rozvoji akutních gastrointestinálních nežádoucích účinků. Tyto příznaky jsou charakteristické a společné celé skupině léčiv a pozorujeme je u všech inhibitorů ChE. V rámci eskalační léčby III. fáze klinických studií inhibitory ChE byla pozorována vysoká incidence akutních cholinergních nežádoucích účinků, a to především vinou rychlé, forsírované titrace dávky za účelem rychlého dosažení maximálního klinického účinku při nejvyšší snášené dávce. [15-19] Hlavními příznaky byly nevolnost a zvracení, doprovázené závratí, průjmem, sníženou chutí k jídlu či ztrátou tělesné hmotnosti. Incidence nevolnosti a zvracení u klinických dávek rivastigminu, donepezilu a galantaminu jsou uvedeny v tabulce 2. [15-17] V rámci klinických studií pacienti léčení rivastigminem a galantaminem hlásili významně častěji pokles tělesné hmotnosti než pacienti dostávající placebo. [15,16,19]

Tabulka 3 shrnuje faktory, které mohou zlepšit či zhoršit akutní snášenlivost inhibitorů ChE. Gastrointestinální symptomy se zhoršují se zvyšováním inhibice cholinesterázy, vedoucím ke zvýšení hladiny ACh v mozku, a s rychlostí dosažení této inhibice, tedy s rychlostí zvyšování dávky. Jsou zaznamenávány častěji u mírnějších forem onemocnění u žen a pacientů s nižší tělesnou hmotností. Tyto vedlejší účinky je však možno minimalizovat pomalým zvyšováním dávky a podáváním léku současně s jídlem nebo těsně po jídle.


Obrázek č. 3

ft

Udržovací fáze

Udržovací fáze léčby inhibitory ChE může být spojena se širokým spektrem neurologických, svalových, kardiorespiračních a jiných nežádoucích účinků a lékových interakcí. Na rozdíl od akutních cholinergních nežádoucích účinků, objevujících se během eskalační fáze, se nejedná o účinky společné celé skupině inhibitorů ChE, ale významně závisí na farmakologických profilech konkrétních léčiv.

Příznaky spojené s centrálním nervovým systémem

Během podávání donepezilu v rámci klinických studií a v klinické praxi byly hlášeny některé nežádoucí účinky spojené s centrálním nervovým systémem (CNS), zejména výskyt neklidu, agrese a násilného chování, [20-22] objevily se známky zhoršení behaviorálních ukazatelů, včetně zvýšené agitace a úzkosti, které se po zastavení léčby upravily. [23] Není jasné, zda tyto příznaky spojené s léčbou byly vyvolány donepezilem, nebo zda za nimi stojí progrese základního onemocnění a donepezil proti nim nemohl účinně zasáhnout. Kanadský program monitorování nežádoucích účinků léčiv (CADRMP) uvádí ve spojení s donepezilem křeče, závratě, stupor a třes a psychiatrické příznaky včetně agresivity, úzkosti, zmatenosti, deliria, bludů, schizofrenních reakcí a anorexie. [24] Křeče u pacientů léčených donepezilem byly navíc hlášeny i v klinické praxi. [22,25,26] Na základě těchto pozorování bylo doporučeno, aby byl donepezil předepisován s velkou opatrností u pacientů s demencí charakterizovanou přítomností neklidu. [22] Nežádoucí účinky spojené s CNS byly hlášeny také při léčbě galantaminem, [27] zejména zhoršení aberantního motorického chování. [28] Vedlejší nežádoucí účinky spojené s CNS jsou však poměrně vzácné při léčbě rivastigminem. Rivastigmin, podle publikovaných výsledků mnoha klinických studií u AN, demence s Lewyho tělísky (LBD) a demence u Parkinsonovy choroby (PDD), zlepšuje agitaci, apatii, depresi, úzkost, halucinace a bludy a žádná ze studií nepozorovala zhoršení neuropsychiatrických symptomů. [29] Také v dlouhodobých studiích s rivastigminem je hlášeno jen velmi málo nežádoucích účinků spojených s CNS. [30-32]


Obrázek č. 4

ft

Extrapyramidové symptomy

Extrapyramidové symptomy (EPS) se mohou objevit u pacientů s AN, mnohem častější jsou však u jiných demencí jako PDD a LBD. Často jsou zesíleny současnou léčbou neuroleptiky. [33-35] Významné EPS byly hlášeny u tří z devíti pacientů s LBD léčených donepezilem [36] a u více než 50 % pacientů s LBD taktéž léčených donepezilem v období 20 týdnů v rámci jiné studie. [37] Těžké EPS byly také pozorovány při podávání donepezilu současně s risperidonem či tiapridem. [39,40] Na základě těchto výsledků je doporučováno podávat donepezil opatrně pacientům s parkinsonskými příznaky. [38] Na rozdíl od donepezilu je rivastigmin spojen s nízkou pravděpodobností vyvolání EPS jak na základě zásadních studií u AN, [15,18] tak i u pacientů se signifikantním počátečním parkinsonismem, jako například u LBD a PDD. Několik menších studií prokázalo, že rivastigmin je dobře snášen a přináší užitek pacientům s Parkinsonovou chorobou, kteří zároveň trpěli halucinacemi, [41] pacientům s PDD [42] a pacientům trpícím Parkinsonovou chorobou s dopaminomimetickou psychózou. [43] V těchto studiích nedošlo k významnému zhoršení EPS, i když v jedné malé studii bylo pozorováno zvýšené slinění a třes. [42] Příznivé výsledky s užitím rivastigminu při léčbě PDD přinesla i větší studie Emre a spol. v roce 2004 [49], na jejímž základě byl rivastigmin taktéž registrován pro léčbu demence u Parkinsonovy nemoci.

Svalové křeče a slabost

Léčba donepezilem byla v klinických studiích spojena s významným počtem případů svalových křečí, jejichž incidence byla přímo úměrná použité dávce donepezilu. [17,44] U pacientů s možnou či pravděpodobnou VaD léčených donepezilem trpělo svalovými křečemi více pacientů léčených donepezilem v dávce 5 mg/den (7,6 %) či 10 mg/den (13,6 %) oproti pacientům dostávajícím placebo (1,5 %). [45] To se příliš neliší od incidence u pacientů s AN (placebo 1 %; donepezil 5 mg/den 6 %; donepezil 10 mg/den 8 %). [17] Rivastigmin je spojen s nízkou incidencí svalových křečí či slabosti ve srovnání s incidencí těchto nežádoucích účinků u jiných inhibitorů ChE. [40,46,47] V jedné kasuistice byl pacient trpící svalovými křečemi a močovou retencí po donepezilu úspěšně převeden na léčbu rivastigminem a zmíněné symptomy se upravily. [48]

Močová inkontinence

V roce 2000 bylo publikováno sdělení, jež upozornilo na močovou inkontinenci jako nežádoucí účinek léčby donepezilem. [50] V rámci placebem kontrolované studie u pacientů s možnou či pravděpodobnou VaD byla močová inkontinence pozorována u 8 % pacientů léčených donepezilem v dávce 10 mg/den oproti 4 % pacientů dostávajících placebo. [51] Větší výskyt močové inkontinence byl také hlášen u dětí a adolescentů léčených donepezilem pro poruchu aktivity a pozornosti (ADHD). [52] Při léčbě galantaminem a rivastigminem však byla dosud močová inkontinence hlášena jen velmi zřídka.

Kardiovaskulární bezpečnost

Kardiovaskulární bezpečnost inhibitorů ChE je obzvláště významná pro skupinu pacientů s demencí, neboť ti jsou většinou vyššího věku a mnoho z nich trpí doprovodnými kardiovaskulárními, respiračními a/nebo jinými chronickými chorobami. Dosavadní pozorování naznačují, že donepezil a galantamin mohou být v klinické praxi spojeny s kardiovaskulárními a respiračními nežádoucími účinky, avšak není jisté, zda existuje přímý kauzální vztah, nebo zda jsou tyto nežádoucí účinky způsobeny jinými faktory. U pacientů léčených donepezilem byly pozorovány kardiovaskulární příznaky zahrnující arytmie, bradykardii, AV blok, infarkt myokardu, edém a synkopy. [24,26,53-56] U pacientů s možnou či pravděpodobnou VaD léčených donepezilem 10 mg/den bylo pozorováno významné snížení průměrné srdeční frekvence. Stejně tak u pacientů léčených galantaminem byla pozorována bradykardie a na dávce závislá synkopa. [57] Maximální dávka galantaminu je proto omezena na 24 mg/den. V randomizované kontrolované studii byla bradykardie zjišťována častěji u pacientů léčených galantaminem než u skupiny s placebem (2–3 % proti < 1 %). [16,19,27] V placebem kontrolovaných studiích bylo u pacientů s MCI zaznamenáno signifikantně víc úmrtí (částečně v důsledku kardiovaskulárních příhod) ve skupině léčené galantaminem než ve skupině pacientů užívajících placebo. [58] Na rozdíl od donepezilu a galantaminu, metaanalýza čtyř placebem kontrolovaných studií u AN neprokázala jakoukoli souvislost mezi rivastigminem a změnami v srdeční frekvenci, rytmu, krevním tlaku, abnormalitami EKG či dechovou frekvencí, [59] a bezpečnost rivastigminu byla také nedávno prokázaná v pilotní studii při léčbě smíšených forem demence. [60] V rámci studie na 699 pacientech s AN a současnými kardiovaskulárními rizikovými faktory nevedla léčba rivastigminem ke zvýšení mortality, frekvence závažných nežádoucích příhod, změn v laboratorních hodnotách či kardiovaskulárních vitálních funkcích. [61] Kardiovaskulární nežádoucí příhody nebyly hlášeny ani ve skupině vysoce rizikových pacientů s VaD léčených rivastigminem po dobu 22 týdnů. [62]


Obrázek č. 5

ft

Lékové interakce

Lékové interakce se mohou objevit mezi inhibitory ChE a jinými látkami sdílejícími jejich metabolické dráhy, zejména pokud jsou léčiva metabolizována a vylučována játry.

Rivastigmin byl bezpečně podáván starším pacientům, kteří užívali mnohé další léky na současně přítomné choroby. Údaje ze čtyř placebem kontrolovaných studií s 2 459 pacienty s AN (1 696 léčenými rivastigminem a 763 dostávajícími placebo) neprokázaly žádné klinicky významné náznaky lékových interakcí mezi rivastigminem a 22 třídami léčiv běžně předepisovaných starším polymorbidním pacientům. Testovaná léčiva zahrnovala protizánětlivé léky (nesteroidní antirevmatika), léky kardiovaskulární (antihypertenziva, β-blokátory, blokátory kalciových kanálů, digitalis, nitráty, diuretika), CNS (chloralhydrát, benzodiazepiny, analgetika), gastrointestinální (antacida, léky proti průjmu, antiemetika, protiinfekční a protizánětlivé léky) a jiná léčiva (např. antidiabetika, antihistaminika, salicylátová analgetika). [63] Díky své prokázané účinnosti proti behaviorálním příznakům demence [29] může léčba rivastigminem vést ke snížení nutnosti podávat některá psychotropní léčiva, která se používají při zvládání neklidu a jiných poruch chování. V souboru pacientů s AN léčených rivastigminem korelovalo zlepšení v neuropsychiatrických a behaviorálních symptomech se snížením spotřeby antidepresiv, antipsychotik a anxiolytik. [66] V jiné studii na pacientech v pečovatelských domech došlo po 6 měsících léčby rivastigminem až u 69 % pacientů s AN a 79 % pacientů s LBD ke snížení dávek psychotropní medikace. [67]

Donepezil vykazuje interakci s léky inhibujícími či indukujícími funkci enzymů CYP2D6 a CYP3A4, kam patří řada léků běžně předepisovaných starším pacientům. [46] Léky jako fenytoin, carbamazepin a rifampicin, které indukují CYP2D6 a CYP3A4, mohou zvýšit rychlost eliminace donepezilu. Naopak inhibitory CYP2D6 a CYP3A4, jako paroxetin, fluoxetin, erythromycin, chinidin a ketoconazol, mohou metabolismus donepezilu zpomalit. [64] Lékové interakce s donepezilem jsou pozorovány i v klinické praxi, včetně interakcí s antidepresivy, kardiovaskulárními léčivy, antihypertenzivy, antacidy a antibiotiky. Při současném podávání donepezilu s paroxetinem, tiapridem a risperidonem byly také popsány případy výskytu extrapyramidového syndromu. [39,40,65]

Lékové interakce mohou omezit také použití galantaminu. Při současném podávání účinných inhibitorů CYP2D6 a CYP3A4, např. antidepresiv paroxetinu, fluoxetinu, amitriptylinu či fluvoxaminu, a jiných léčiv, jako ketoconazolu, chinidinu, erythromycinu či cimetidinu, může být nutné snížit jeho dávku.64

Závěr

Vedlejší nežádoucí účinky spojené s inhibitory ChE jsou způsobeny cholinergní stimulací různých oblastí mozku a periferie. Tyto účinky spadají do dvou kategorií: společné účinky všech inhibitorů ChE obvykle pozorované během eskalační fáze a specifické nežádoucí účinky vyvolané farmakologickými vlastnostmi individuálních látek a projevující se během udržovací léčby (obrázek 2).

Nevolnost a zvracení jsou zřejmě vyvolané centrálně, vzestupem dopaminu v area postrema hypothalamu (předpokládané „centrum zvracení“) zprostředkovaným cholinergními neurony. [68,69] Podobný mechanismus je předpokládán u nevolnosti a zvracení vyvolaných dopaminergními agonisty, například apomorfinem. [70] Když byly v léčbě Parkinsonovy choroby zavedeny léky ze skupiny agonistů dopaminu, patřily nevolnost a zvracení k závažným problémům, než se přišlo na to, že tyto příznaky mohou být významně sníženy pomalým zvyšováním dávky pravděpodobně díky desenzitizaci dopaminových D2-receptorů v area postrema. Je zajímavé, že u pacientů s Parkinsonovou chorobou léčených rivastigminem byla pozorována velmi nízká incidence nevolnosti a zvracení. [41] Předpokládanou příčinou těchto pozorování je předchozí desenzitizace dopaminových receptorů v area postrema dopaminergní medikací pacientů s Parkinsonovou chorobou.

K rozvoji akutních cholinergních symptomů přispívá několik faktorů (tabulka 3), avšak společným jmenovatelem je rychlý nárůst hladiny ACh v mozku. Potřeby pacientů s AN a jinými demencemi se v běžné klinické praxi liší od požadavků klinických studií, kde je obvykle titrování dávky léku rychlejší. V praxi je spíše důležité dávku inhibitorů ChE zvyšovat pomalu, čímž se omezí výskyt cholinergních nežádoucích účinků, jako jsou nevolnost a zvracení, které by mohly způsobit předčasné ukončení léčby. Podávání těchto léků s jídlem může také napomoci ke snížení incidence nežádoucích účinků. U chronických onemocnění jako AN a jiné demence je dostatek času pro pomalé zvyšování dávky, které ve výsledku umožní použití vyšších udržovacích dávek léčiva. [71] V klinické praxi se doporučuje zvyšovat dávku inhibitoru ChE tak, aby mezi jednotlivými kroky byl alespoň 4týdenní interval a dávka byla zvyšována po malých množstvích. Pomalé zvyšování dávky vede k toleranci cholinergních nežádoucích účinků prostřednictvím desenzitizace dopaminových receptorů v area postrema hypothalamu. U těch inhibitorů ChE, jejichž rychlost absorpce je ovlivněna jídlem, se důrazně doporučuje podávat je s jídlem, a tím zpomalit absorpci a snížit maximální plazmatickou koncentraci příslušného léku. Takové opatrné zvyšování dávky může zlepšit compliance pacienta, snížit pravděpodobnost ukončení léčby a zvýšit přijatelnost pro pečovatele.

Donepezil je obvykle během eskalační fáze velmi dobře snášen a je snadné jej podávat, zatímco rivastigmin byl v minulosti spojen s akutními cholinergními příznaky. Toto spojení mohlo být vyvoláno počátečními dávkovacími doporučeními obhajujícími rychlou titraci dávky směrem vzhůru k maximální snášené dávce. Nové dávkovací režimy mohou zlepšit akutní snášenlivost rivastigminu u pacientů, kteří nesnášejí původně doporučovaný režim. Mohou být například v eskalační fázi podávány častější, avšak nižší dávky léku a použity menší kroky při zvyšování dávky. [72] Jeden z možných režimů zahajuje léčbu rivastigminem dávkou 1,5 mg 1x denně a v dvoutýdenních intervalech zvyšuje dávkování na 1,5 mg 2x denně a 1,5 mg 3x denně. V případě potřeby je možné provést další zvýšení o 1,5 mg až do dosažení maximální snášené dávky, která je pak podávána dvakrát denně. Krátkodobá současná terapie centrálně působícím antiemetikem může pomoci snížit incidenci nevolnosti a zvracení, a tak ještě zlepšit snášenlivost a compliance pacienta. [69]


Obrázek č. 6

ft

Specifické vedlejší nežádoucí účinky objevující se během udržovací fáze léčby inhibitory ChE jsou způsobeny centrální i periferní cholinergní aktivitou a významně se liší mezi rivastigminem, donepezilem a galantaminem (tabulka 4). Látky, které nevykazují selektivitu pro různé izoformy AChE ani selektivitu vůči specifickým oblastem mozku, mohou být spojeny s jistými nežádoucími účinky na CNS, zejména s neklidem, dále EPS, poruchami spánku, výskytem svalových křečí a kardiorespiračními příhodami.

Pro použití v klinické praxi je velmi důležité, aby inhibitory ChE byly dobře snášeny a aby byly bezpečné. Akutní problémy se snášenlivostí mohou u pacientů s demencí vést ke špatnému dodržování léčby a jejímu předčasnému ukončení (ještě před dosažením potřebné terapeutické dávky). Pacienti s demencí jsou obvykle vyššího věku a mnoho z nich trpí závažnými doprovodnými chorobami, které vyžadují chronickou léčbu. Je proto důležité, aby inhibitory ChE nevedly k problémům v souvislosti s jinými nemocemi a jejich léčbou.

Tato práce byla podpořena projektem IGA MZ ČR č. 1A/8600 – 4 a projektem MŠMT ČR č. 1M0517.  

Literatura

     
  1. Mullan M, Grossberg G, Anand R, et al. New insights into genetic and pathophysiology of Alzheimer’s disease: What are the clinical and therapeutic implications? J Clin Psychiatry 2000;61:307–15.  
  2.  
  3. Katzman R. Alzheimer’s disease. N Eng J Med 1986;314:964–73.  
  4.  
  5. Ritchie CW. Meta-analysis of randomised trials of the efficacy and safety of donepezil, galantamine and rivastigmine for the treatment of Alzheimer’s disease. Am J Geriatr Psychiatry 2004;12:358–69.  
  6.  
  7. Lopez OL, Becker JT, Wisniewski S, et al. Cholinesterase inhibitor treatment alters the natural history of Alzheimer’s disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2002;72:310–4.  
  8.  
  9. Cummings JL. Cholinesterase inhibitors: a new class of psychotropic compounds. Am J Psychiatry 2000;157:4–15.  
  10.  
  11. Ballard CG. Advances in the treatment of Alzheimer’s disease: benefits of dual cholinesterase inhibition. Eur Neurol 2002; 47:64–70.  
  12.  
  13. Greenfield SA. Acetylcholinesterase may have novel functions in the brain. Trends Neurosci 1984;7:363–7.  
  14.  
  15. Atack JR, Perry EK, Bonham JR, et al. Molecular forms of acetylcholinesterase and butyrylcholinesterase in the aged human central nervous system. J Neurochem 1986;47:263–77.  
  16.  
  17. Weinstock M. Selectivity of cholinesterase inhibition. CNS Drugs 1999;42:307–23.  
  18.  
  19. Arendt T, Bruckner MK, Lange M, et al. Changes In acetylcholinesterase and butyrylcholinesterase in Alzheimer’s disease resemble embryonic development – a study of molecular forms. Neurochem Int 1992;21:381–96.  
  20.  
  21. Siek GC, Katz LS, Fishman EB, et al. Molecular forms of acetylcholinesterase in subcortical areas of normal and Alzheimer disease brain. Biol Psychiatry 1990;27:573–80.  
  22.  
  23. Anand R, Gharabauri G. Clinical development of Exelon (ENA-713): The ADENA programme. J Drug Dev Clin Pract 1996;8:117–22.  
  24.  
  25. Enz A, Amstutz R, Boddeke H, et al. Brain selective inhibition of acetylcholinesterase: a novel approach to therapy in Alzheimer’s disease. Prog Brain Res 1993;98:431–8.  
  26.  
  27. Pokier J. Evidence that the clinical effects of cholinesterase inhibitors are related to potency and targeting of action. Int J Clin Pract 2002; 27(Suppl 1):6–19.  
  28.  
  29. Corey-Bloom J, Anand R, Veach J, for the ENA-713 B352 Study Group. A randomized trial evaluating the efficacy and safety of ENA 713 (rivastigmine tartrate), a new acetylcholinesterase inhibitor, in patients with mild to moderately severe Alzheimer’s disease. Int J Geriatr Psychopharmacol 1998;1:55–65.  
  30.  
  31. Raskind MA, Peskind ER, Wessel T, et al. Galantamine in AD: a 6-month randomized, placebo-controlled trial with 6-month extension. The Galantamine USA-1 Study Group. Neurology 2000;54:2261–8.  
  32.  
  33. Rogers SL, Farlow MR, Doody RS, et al. A 24-week, double blind, placebo-controlled trial of donepezil in patients with Alzheimer’s disease. Neurology 1998;50:136–45.  
  34.  
  35. Rosler M, Anand R, Cicin-Sain A, et al. Efficacy and safety of rivastigmine in patients with Alzheimer's disease:international randomised controlled trial. BMJ 1999;318:633–8.  
  36.  
  37. Wilcock GK, Lilienfeld S, Gaens E. Efficacy and safety of galantarnine in patients with mild to moderate Alzheimer’s disease: multicentre randomised controlled trial. Galantamine International-I Study Group. BMJ 2000;321:1445–9.  
  38.  
  39. Bouman WP, Pinner G. Violent behaviour associated with donepezil (letter). Am J Psychiatry 1998;155:1626–2627.  
  40.  
  41. Hemingway-Eltorney JM, Lerner AJ. Adverse effects of donepezil in treating Alzheimer’s disease associated with Down’s syndrome. Am J Psychiatry 1999;156:1470.  
  42.  
  43. Dunn NR, Pearce GL, Shakir SA. Adverse effects associated with the use of donepezil in general practice in England. J Psychopharmacol 2000;14:406–8.  
  44.  
  45. Wengel SP, Roccaforte WH, Burke WJ, et al. Behavioral complications associated with donepezil. Am J Psychiatry 1998;155:1632–3.  
  46.  
  47. Canadian Adverse Drug Reaction Monitoring Program. Donepezil:suspected adverse reactions. Can Med Assoc J 1998;159:81.  
  48.  
  49. Babic T, Zurak N. Convulsions induced by donepezil (letter). J Neurol Neurosurg Psychiatry 1999;66:410.  
  50.  
  51. Greenberg SM, Tennis MK, Brown LB, et al. Donepezil therapy in clinical practice:a randomized crossover study. Arch Neurol 2000;57:94–9.  
  52.  
  53. Tariot PN, Solomon PR, Morris JC et al, the Galantamine US Study Group. A 5-month, randomized, placebo-controiled trial of galantamine in AD. Neurology 2000;54:2269–76.  
  54.  
  55. Erkinjuntti T, Kurz A, Gauthier S, et al. Efficacy of galantamine in probable vascular dementia and Alzheimer’s disease combined with cerebrovascular disease:a randomised trial. Lancet 2002;359:1283–90.  
  56.  
  57. Rosler M. The efficacy of cholinesterase inhibitors in treating the behavioural symptoms of dementia. Inf J Clin Pract 2002; 27(Suppl 1):20–36.  
  58.  
  59. Farlow M, Anand R, Messina J, et al. A 52-week study of the efficacy of rivastigmine in patients with mild to moderately severe Alzheimer’s disease. Eur Neurol 2000;44:236–41.  
  60.  
  61. Grace J, Daniel S, Stevens T, et al. Long-term use of rivastigmine in patients with dementia with Lewy bodies:an open- -label trial. Int Psychogeriatr 2001;13:199–205.  
  62.  
  63. Rosler M, Retz W, Retz-Junginger P, et al. Effects of two-year treatment with cholinesterase inhibitor rivastigmine on behavioral symptoms in Alzheimer’s disease. Behav Neurol 1998;11:211–6.  
  64.  
  65. Merello M, Sabe L, Teson A, et al. Extrapyramidalism in Alzheimer’s disease:prevalence, psychiatric, and neuropsychological correlates. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1994;57: 1503–9.  
  66.  
  67. Ellis RJ, Caligiuri M, Galasko D, et al. Extrapyramidal motor signs in clinically diagnosed Alzheimer disease. Alzheimer Dis Assoc Disord 1996;10:103–14.  
  68.  
  69. Sweet RA, Akil M, Mulsant BH, et al. Determinants of spontaneous extrapyramidal symptoms in elderly psychiatric inpatients diagnosed with Alzheimer's disease, major depressive disorder, or psychotic disorders. J Neuropsychiatry Clin Neurosci 1998;10:68–77.  
  70.  
  71. Shea C, MacKnight C, Rockwood K. Donepezil for treatment of demeniia with Lewy bodies:a case series of nine patients. Int Psychogeriatr 1998;10:229–38.  
  72.  
  73. Sanders J, Newby VJ, Richardson JP, et al. Donepezil in dementia with Lewy bodies:treatment and withdrawal. Int Psychogeriatr 2002;13(Suppl 2):P123.  
  74.  
  75. Bourke D, Druckenbrod RW. Possible association between donepezil and worsening Parkinson’s disease. Ann Pharmacother 1998;32:610–11.  
  76.  
  77. Magnuson TM, Keller BK, Burke WJ. Extrapyramidal side effects in a patient treated with risperidone plus donepezil. Am J Psychiatry 1998;155:1458–9.  
  78.  
  79. Arai M. Parkinsonian onset in a patient concurrently using tiapride and donepezil. Int Med 2000;39:863.  
  80.  
  81. Reading PJ, Luce AK, McKeith IG. Rivastigmine in the treatment of parkinsonian psychosis and cognitive impairment: preliminary findings from an open trial. Mov Disord 2001;16:1171–4.  
  82.  
  83. Giladi N, Shabtai H, Gurevich T, et al. Rivastigmine (Exelon) for dementia in patients with Parkinson's disease. Acta Neurol Scand 2003;108:368–73.  
  84.  
  85. Van Laar T, de Vries JJ, Nakhosteen A, Leenders KL. Rivastigmine is effective and safe as anti-psychotic treatment in patients with Parkinson’s disease. Poster presented at the XIV lnternational Congress on Parkinson’s KLs Disease (ICPD), Helsinki, Finland, 27 July-I August 2001.  
  86.  
  87. Rogers SL, Doody RS, Mohs RC et al. The Donepezil Study Group. Donepezil improves cognition and global function in Alzheimer’s disease:a 15-week, double-blind, placebo- -controlled study. Arch Int Med 1998;158:1021–31.  
  88.  
  89. Black S, Roman GC, Geldmacher DS, et al. Efficacy and tolerability of donepezil in vascular dementia: positive results of a 24-week, multicenter, international, randomized, placebo- -controlled clinical trial. Stroke 2003;34:2323–30.  
  90.  
  91. Barner EL, Gray SL. Donepezil use in Alzheimer disease. Ann Pharmacother 1998;32:70–7.  
  92.  
  93. Novartis. Exelon:Summary of Product Characteristics, 2002.  
  94.  
  95. Bullock R, Cameron A. Rivastigmine for the treatment of dementia and visual hallucinations associated with Parkinson’s disease: a case series. Curr Med Res Opin 2002;18:258–64.  
  96.  
  97. Emre M, Aarsland D, Albanese A, et al. Rivastigmine for dementia associated with Parkinson's disease. N Engl J Med 2004;351:2509–18.  
  98.  
  99. Hashimoto M, Imamura T, Tanimukai S, et al. Urinary incontinence:an unrecognised adverse effect with donepezil. Lancet 2000;356:568.  
  100.  
  101. Pratt R. Results of clinical studies with donepezil in vascular dementia. Presented at the 2nd International Congress on Vascular Dementia, Salzburg, Austria, January 24–27 2002.  
  102.  
  103. Pachaiyappan K, Petti TA, Bangs M, et al. Urinary incontinence with donepezil treatment in hospitalized children and adolescents with attention deficit hyperactivity disorder. J Child Adolesc Psychopharmacol 2003;13:111–2.  
  104.  
  105. Calvo-Romero JM, Ramos-Salado JL. Symptomatic sinus bradycardia associated with donepezil. Rev Neurol 1999;28: 1070–2.  
  106.  
  107. McLaren AT, Allen J, Murray A, et al. Cardiovascular effects of donepezil in patients with dementia. Dement Geriatr Cogn Disord 2003;15:183–8.  
  108.  
  109. Bordier P, Lanusse S, Garrigue S, et al. Causes of syncope in patients with Alzheimer’s disease treated with donepezil. Drugs Aging 2005;22:687–94.  
  110.  
  111. Bordier P, Garrigue S, Lanusse S, et al. Cardiovascular effects and risk of syncope related to donepezil in patients with Alzheimer’s disease. CNS Drugs 2006;20:411–7.  
  112.  
  113. Janssen-Cilag. Reminyl: Summary of Product Characteristics, 2005.  
  114.  
  115. Loy C, Schneider L. Galantamine for Alzheimer’s disease and mild cognitive impairment. Cochrane Database Syst Rev. 2006 Jan 25;(1):CD001747. Review.  
  116.  
  117. Potkin SG, Messina J, Graham S. Safety of rivastigmine in Alzheimer’s disease:pooled results from phase Ill studies. Poster presented at the World Alzheimer Congress, Washington DC, USA, July 9–1 3, 2000.  
  118.  
  119. Potkin SG, Alva G, Gunay I, et al. A pilot study evaluating the efficacy and safety of rivastigmine in patients with mixed dementia. Drugs Aging 2006;23:241–9.  
  120.  
  121. Kumar V, Anand R, Messina J, et al. An efficacy and safety analysis of Exelon in Alzheimer's disease patients with concurrent vascular risk factors. Eur J Neurol 2000;7:159–69.  
  122.  
  123. Moretti R, Torre P, Antonello RM, et al. Rivastigmine in subcortical vascular dementia:an open 22-month study. J Neurol Sci 2002;203–204:141–6.  
  124.  
  125. Grossberg GT, Stahelin HB, Messina JC et al. Lack of adverse pharmacodynamic drug interactions with rivastigmine and twenty-two classes of medications. Int J Geriatr Psychiatry 2000;15:242–7.  
  126.  
  127. Lane RM. Pharmacokinetic drug interaction potential of selective serotonin reuptake inhibitors. Int Clin Psychopharmacol 1996;11(Suppl 5):31–61.  
  128.  
  129. Carcenac D, Martin-Hunyadi C, Kiesmann M, et al. Extra- pyramidal syndrome induced by donepezil. Presse Med 2000;29:992–3.  
  130.  
  131. Cummings J, Anand R, Koumaras B, et al. Rivastigmine provides behavioural benefits to Alzheimer's disease patients residing in a nursing home:Findings from a 26-week trial. Neurology 2000;54(Suppl 3):A468.  
  132.  
  133. Etemad B. Behavioral and cognitive benefits of rivastigmine in nursing home patients with Alzheimer’s disease and related dementias:a 26-week follow-up. Inf Psychogeriatr 2001; 13(Suppl 2):241.  
  134.  
  135. Cutler NR, Hartman RD, Messina J, et al.Antiemetics mitigate nausea and vomiting in Alzheimer's patients receiving rivastigmine. Biol Psychiatry 2000;47(Suppl 1):S161.  
  136.  
  137. Jhee SS, Shiovitz T, Hartman RD, et al. Centrally acting antiemetics mitigate nausea and vomiting in patients with Alzheimer’s disease who receive rivastigmine. Clin Neuropharmacol 2002;25:122–3.  
  138.  
  139. Harding RK, Hugenholtz H, Kucharczyk J, et al. Central mechanisms for apomorphine-induced emesis in the dog. Eur J Pharmacol 1987;144:61–5.  
  140.  
  141. Bullock R. The clinical benefits of rivastigmine may reflect its dual inhibitory mode of action – a hypothesis. Int J Clin Pract 2002;56:206–14.  
  142.  
  143. Amin S, Shua-Haim JR, Smith JM. Safety/tolerability of low dose Exelon and slow titration for patients with AD:a 2 month prospective study. Poster presented at the 54th Gerontological Society of America Annual Meeting, Chicago, Illinois, USA, 15–18 November 2001.  
  144.  
  145. Inglis F. The tolerability and safety of cholinesterase inhibitors in the treatment of dementia. Int J Clin Pract 2002;27 (Suppl 1):45–63.  

Celý článek je dostupný jen pro předplatitele časopisu


Přihlášení

 

Předplatné

Více o předplatném

 
 
 
Jste odborný pracovník ve zdravotnictví?
Jsem odborníkem ve smyslu §2a Zákona č. 40/1995 Sb., o regulaci reklamy, ve znění pozdějších předpisů, čili jsem osobou oprávněnou předepisovat léčivé přípravky nebo osobou vydávat léčivé přípravky.

Potvrzuji, že jsem se seznámil/a s definicí odborník
dle zákona č. 40/1995 Sb.
Potvrzuji, že jsem se seznámil/a s riziky, jimž se jiná osoba než odborník vystavuje, vstoupí-li na stránky určené pro odborníky