Fixní kombinace amlodipinu a atorvastatinu

Číslo: 4 / 2006 (Obsah)
Rubrika: Nová léčiva / Nové indikace
Obor: Kardiologie
Autoři: Prof. MUDr. Jaromír Hradec, CSc.
Autoři - působiště: III. interní klinika 1. LF UK a VFN, Praha

Souhrn

Kardiovaskulární onemocnění aterosklerotické etiologie mají multifaktoriální příčiny. Jejich hlavní rizikové faktory jsou od prvních analýz Framinghamské studie, tedy takřka již půlstoletí, dobře známy. Mezi ty hlavní patří kromě jiných dyslipidemie a hypertenze. Dyslipidemie zvyšuje především riziko ischemické choroby srdeční.

Úvod

Kardiovaskulární onemocnění aterosklerotické etiologie mají multifaktoriální příčiny. Jejich hlavní rizikové faktory jsou od prvních analýz Framinghamské studie, tedy takřka již půlstoletí, dobře známy. Mezi ty hlavní patří kromě jiných dyslipidemie a hypertenze. Dyslipidemie zvyšuje především riziko ischemické choroby srdeční, méně pak riziko cévních mozkových příhod, kdežto u hypertenze je tomu naopak – ta zvyšuje především riziko cerebrovaskulárních příhod a méně riziko příhod koronárních. Jak dyslipidemii, tak hypertenzi jsme schopni účinně ovlivnit a máme k tomu k dispozici poměrně širokou paletu léků. Celá řada dobře provedených randomizovaných, dvojitě zaslepených a kontrolovaných klinických studií přesvědčivě prokázala, že jak snížení vysokého krevního tlaku, tak snížení plazmatických koncentrací celkového a LDL-cholesterolu vede k významnému poklesu nejen kardiovaskulárního rizika, vyjádřeného kardiovaskulární morbiditou a/nebo mortalitou, ale také k poklesu mortality celkové. [1,2] Problémem je výše zmíněná multifaktoriální etiologie aterosklerózy. Z epidemiologických observačních studií vyplývá, že podíl jednotlivých rizikových faktorů na celkovém kardiovaskulárním riziku není pouze aditivní, ale často multiplikační. Máme-li dosáhnout co největšího snížení kardiovaskulárního rizika, musejí být i preventivní léčebná opatření multifaktoriální. Nestačí tedy úspěšně ovlivnit pouze jeden rizikový faktor, ale léčba musí být zaměřena na všechny přítomné ovlivnitelné rizikové faktory současně. [3,4]

Mezi rizikové faktory, které se v naší populaci vyskytují s největší prevalencí, patří hypertenze a dyslipidemie. Podle poslední ročenky Ústavu zdravotnických informací a statistiky (ÚZIS) MZ ČR bylo v roce 2004 v celé ČR registrováno u praktických lékařů 1,7 milionu hypertoniků. [5] A to nepochybně řada lidí s hypertenzí registrována není, protože o své hypertenzi nevědí. Z výsledků pravidelných průzkumů výskytu hlavních rizikových faktorů na reprezentativním populačním vzorku se odhaduje, že v současnosti hypertenzí trpí až 40 % naší dospělé populace. [6] O prevalenci dyslipidemií v české populaci bohužel přesné informace nemáme. Z přehledů o prodejích jednotlivých léků pouze víme, že v současnosti je v ČR léčeno hypolipidemiky něco přes 700 000 osob. Kvalifikované odhady říkají, že prevalence dyslipidemií je u nás přibližně stejná jako prevalence hypertenze, to znamená minimálně 1,7 milionů osob. Při takovéto vysoké prevalenci obou rizikových faktorů je vysoký i jejich současný výskyt u téhož jedince – pravděpodobně půjde o několik set tisíc osob. [7] U části z nich může být hypertenze i dyslipidemie úspěšně kontrolována nefarmakologickými opatřeními, ale podstatný podíl bude potřebovat i léčbu farmakologickou. Ani dyslipidemie, ani hypertenze většinou nepůsobí svému nositeli přímé obtíže, proto také jeho motivace užívat léky není vysoká a musí být neustále posilována poukazováním na významné snížení kardiovaskulárního rizika, tedy pravděpodobnosti, že v budoucnosti dotyčná osoba onemocní kardiovaskulárním onemocněním nebo na ně zemře.

Především z léčby hypertenze je dobře známo, že ochota nemocných užívat antihypertenzní léky (compliance k léčbě) klesá se stoupajícím počtem tablet, které má nemocný denně užívat. [8] Proto je výhodné užívat fixní kombinace antihypertenziv. Nyní přichází na náš trh první fixní kombinace účinného antihypertenziva amlodipinu a hypolipidemika atorvastatinu. Pod názvem Caduet ji uvádí firma Pfizer. [9] Účinnost, výhodnost i bezpečnost této kombinace byly vyzkoušeny ve velké klinické studii ASCOT. [10-12]


Obrázek č. 1

ft

Mechanismus účinku a farmakologické vlastnosti

Caduet má duální mechanismus působení: amlodipin účinkuje jako dihydropyridinový antagonista kalcia (antagonista kalciových iontů/blokátor pomalých kalciových kanálů) a atorvastatin inhibuje HMG-CoA reduktázu. Amlodipinová složka inhibuje transmembránový transport kalciových iontů do srdečních buněk a buněk hladkého svalstva cévních stěn. Atorvastatinová složka je kompetitivní selektivní inhibitor HMG-CoA reduktázy, enzymu, jenž katalyzuje stupeň přeměny 3-hydroxy-3-methyl-glutaryl-koenzymu A na mevalonát, což je prekursor sterolů včetně cholesterolu.

Při podání fixní kombinace nebyly zjištěny žádné rozdíly v účinku na snížení systolického krevního tlaku v porovnání s podáváním samotného amlodipinu. Stejně tak nebyly zjištěny žádné rozdíly v účinku na snížení plazmatické koncentrace LDL-cholesterolu v porovnání s podáváním samotného atorvastatinu. [9]


Obrázek č. 2

ft

Po perorálním podání přípravku Caduet byly sledovány dva odlišné vrcholy plazmatických koncentrací. První byl zaznamenán během 1–2 hodin po podání pro atorvastatin, druhý byl pozorován mezi 6. a 12. hodinou po podání pro amlodipin. Rychlost a stupeň biologické dostupnosti amlodipinu a atorvastatinu z fixní kombinace nebyly signifikantně odlišné od biologické dostupnosti za situace, kdy byly současně podávány amlodipin a atorvastatin každý v jiné tabletě. Biologická dostupnost amlodipinu z přípravku Caduet není ovlivněna stravou. Strava sice snižuje rychlost a stupeň absorpce atorvastatinu o asi 32 %, jak bylo zjištěno měřením pomocí cmax a AUC, avšak účinek na snížení koncentrací LDL- -cholesterolu není změněn. [9]

Ostatní farmakokinetické vlastnosti amlodipinu a atorvastatinu ve fixní kombinaci se neliší od vlastností obou léků podávaných samostatně.

Klinické studie

Celá série velkých randomizovaných klinických studií ukázala význam léčby statiny pro prevenci fatálních i nefatálních kardiovaskulárních příhod. [13-18] Tyto studie jednoznačně prokázaly prospěch z léčby statiny v primární prevenci, [16-17] sekundární prevenci a u akutních koronárních syndromů, [13-15] a to u obou pohlaví, v širokém věkovém rozmezí, u osob s plazmatickými koncentracemi celkového i LDL-cholesterolu vysokými, průměrnými i značně nižšími, než je průměr. [18] Žádná studie však nezkoumala prospěch z hypolipidemické léčby v primární prevenci u hypertoniků, kteří nemají dyslipidemii závažnou tak, aby splňovali kritéria pro hypolipidemickou léčbu. To si stanovila za úkol až studie ASCOT (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial). Tato studie porovnávala dvě strategie antihypertenzní léčby – jednu kombinující dvě novější antihypertenziva a druhou kombinující starší a levnější antihypertenziva – u takřka 20 000 nemocných ve věku 40–79 let s hypertenzí a vysokým kardiovaskulárním rizikem (minimálně 3 další rizikové faktory). Novější antihypertenzní kombinace byla tvořena dihydropyridinovým blokátorem kalciových kanálů amlodipinem a inhibitorem ACE perindoprilem, nestačila-li monoterapie amlodipinem, zatímco starší antihypertenzní kombinace spočívala v podávání β-blokátoru atenololu a diuretika bendroflumethiazidu, nestačila-li monoterapie atenololem. Studie měla uspořádání 2 x 2 faktoriál, které umožnilo vedle randomizovaného srovnání dvou antihypertenzních léčebných režimů také randomizované a dvojitě zaslepené porovnání kardiovaskulárních účinků atorvastatinu v dávce 10 mg denně s placebem u 10 305 nemocných, jejichž plazmatická koncentrace celkového cholesterolu byla ≤ 6,5 mmol/l (obrázek 1). [19] Antihypertenzní část studie nesla akronym ASCOT-BPLA (Blood Pressure Lowering Arm) a hypolipidemická část studie byla označena ASCOT-LLA (Lipid Lowering Arm). Plánovaná doba sledování nemocných ve studii byla 5 let, lipidová část studie však byla ukončena předčasně po 3,3 roku, protože léčba atorvastatinem vedla ve srovnání s placebem ke statisticky vysoce významnému snížení výskytu primárního sledovaného ukazatele – fatálních i nefatálních koronárních příhod – o 36 % (p = 0,0005). Tento příznivý účinek léčby atorvastatinem se objevil již v prvním roce sledování. Došlo také k významnému snížení incidence cévních mozkových příhod o 27 % (p = 0,024) a všech kardiovaskulárních příhod o 21 % (p = 0,0005) (tabulka 1). [10] Řídící výbor studie považoval za neetické pokračovat u poloviny nemocných v podávání placeba, a proto byla všem nemocným nabídnuta léčba 10 mg atorvastatinu až do ukončení antihypertenzní části studie.

Antihypertenzní část studie ASCOT (ASCOT-BPLA) byla navržena tak, aby byla ukončena po dosažení 1 150 fatálních nebo nefatálních koronárních příhod, což byl primární sledovaný ukazatel studie. I tato část studie byla ukončena předčasně po průměrné době sledování 5,5 roku při dosažení 903 příhod, kdy nezávislý bezpečnostní výbor studie ohlásil, že pacienti léčení antihypertenzní strategií založenou na atenololu jsou v průběhu studie stále více znevýhodňováni. Při konečné analýze výsledků se ukázalo, že výskyt primárního sledovaného klinického ukazatele – fatálních a nefatálních koronárních příhod – byl sice u nemocných léčených antihypertenzní strategií založenou na kombinaci amlodipinu a perindoprilu nižší o 10 %, ale tento rozdíl nebyl statisticky významný (p = 0,1052). Nicméně, léčba kombinací amlodipin + perindopril snížila statisticky významně výskyt prakticky všech sledovaných sekundárních ukazatelů: celkové mortality o 11 % (p = 0,025), kardiovaskulární mortality o 24 % (p = 0,001), všech kardiovaskulárních příhod o 16 % (p < 0,0001) i všech (fatálních i nefatálních) cévních mozkových příhod o 23 % (p = 0,0003). Kombinace amlodipinu a perindoprilu navíc vedla k nižšímu výskytu nově vzniklého diabetes mellitus o 30 % (p < 0,0001) (tabulka 2). [11] Vzhledem k tomu, že v průběhu studie ASCOT došlo k významným změnám v kardiologické praxi, byl při konečné analýze výsledků studie přidán sledovaný ukazatel, který kombinuje původní primární ukazatel s koronárními revaskularizacemi. Výskyt tohoto modifikovaného primárního ukazatele byl kombinací amlodipin + perindopril významně snížen o 14 % (p < 0,0001). Navíc kombinovaný ukazatel kardiovaskulární mortalita + nefatální infarkty myokardu + nefatální cévní mozkové příhody, který byl použit jako primární sledovaný ukazatel v mnoha předchozích studiích antihypertenzní léčby, byl o 16 % nižší při antihypertenzním léčebném režimu založeném na amlodipinu (p < 0,0003).

Teprve po ukončení obou větví studie ASCOT a zpracování výsledků bylo možné plně využít 2 x 2 faktoriálního uspořádání studie a zkoumat vzájemnou interakci hypolipidemické léčby atorvastatinem a dvěma různými strategiemi antihypertenzní léčby. Ukázalo se, že klinický prospěch z léčby atorvastatinem byl doprovodnou antihypertenzní léčbou výrazně modifikován (tabulka 3). Výskyt primárního sledovaného ukazatele (nefatální IM včetně němých + fatální ICHS) byl při léčbě atorva-statinem významně snížen o 53 % oproti placebu (p < 0,0001) u nemocných léčených antihypertenzní kombinací založenou na amlodipinu, zatímco u nemocných léčených antihypertenzní kombinací založenou na atenololu byl výskyt primárního ukazatele při léčbě atorvastatinem snížen oproti placebu jen o 16 %, což nebylo statisticky významné (p = 0,295). Test pro interakci mezi hypolipidemickou a antihypertenzní léčbou byl statisticky významný (p = 0,025). [12]

Prospěch z léčby atorvastatinem v porovnání s placebem byl větší také pro ostatní sledované klinické ukazatele u nemocných léčených antihypertenzní kombinací založenou na amlodipinu než na atenololu. U nemocných, kteří dostávali amlodipin, bylo snížení výskytu primárního sledovaného ukazatele spojené s atorvastatinem statisticky vysoce významné již od 90. dne sledování a tento účinek přetrvával až do ukončení studie, zatímco u nemocných léčených atenololem nebyl pozorován významný prospěch v žádném časovém bodu studie. Tato zjevná interakce mezi statinem a různými antihypertenzivy v prevenci kardiovaskulárních příhod má u hypertoniků významné důsledky pro volbu optimální léčebné strategie.


Obrázek č. 3

ft

Jedinou další studií antihypertenzní terapie, ve které byl testován také účinek hypolipidemické léčby statinem, byla studie ALLHAT. [20] V této studii byl porovnáván účinek různých antihypertenziv na výskyt fatálních i nefatálních kardiovaskulárních příhod. Podskupina 10 355 hypertoniků s koncentrací LDL-cholesterolu v rozmezí 3,1–4,9 mmol/l a koncentrací triacylglycerolů < 4 mmol/l byla randomizována buď k užívání pravastatinu v dávce 40 mg denně, nebo k obvyklé péči. Před zveřejněním výsledků studie ALLHAT ukazovaly analýzy podskupin hypertoniků v dřívějších studiích léčby statiny, že u hypertoniků lze očekávat relativní prospěch z hypolipidemické léčby přinejmenším stejně velký jako u normotoniků. Ve studii ALLHAT však žádný významný prospěch z užívání pravastatinu zjištěn nebyl. Po průměrné době sledování 4,8 roku byla celková mortalita, která byla primárním sledovaným ukazatelem, 14,9 % při pravastatinu vs 15,3 % při obvyklé péči, což představuje statisticky nevýznamné snížení o 11 %. Podobně nevýznamně snížil pravastatin výskyt koronárních příhod o 9 %. [20] Tyto výsledky byly překvapivé, vyvolaly množství diskusí a jsou zdánlivě v rozporu s vysoce významným prospěchem, ke kterému vedl atorvastatin ve studii ASCOT-LLA. Možných vysvětlení negativních výsledků léčby pravastatinem ve studii ALLHAT je celá řada. Základní demografické charakteristiky nemocných zařazených do lipidové větve studie ALLHAT se významně liší od charakteristik nemocných zařazených do lipidové větve studie ASCOT. Podávání pravastatinu nebo obvyklá péče nebyly v lipidové větvi studie ALLHAT zaslepeny. Přibližně jedna třetina nemocných randomizovaných k obvyklé péči začala v průběhu studie užívat nějaký statin. Pravděpodobně důsledkem toho byl i poměrně malý rozdíl v poklesu koncentrace celkového i LDL-cholesterolu mezi oběma léčebnými strategiemi (9 %, resp. 17 %).


Obrázek č. 4

ft

Bezpečnost a snášenlivost

Předklinické údaje vztahující se k amlodipinu a vycházející z výsledků běžných studií bezpečnosti, farmakologických studií, studií opakovaných toxických dávek či ze studií genotoxicity nebo kancerogenity neprokázaly pro člověka žádné zvláštní nebezpečí. U potkanů nebyla prokázána ani genotoxicita (in vitroin vivo), ani kancerogenita atorvastatinu. Ze studií na zvířatech vyplývá, že inhibitory HMG-CoA reduktázy mohou ovlivňovat vývoj embrya nebo plodu, proto je jejich podávání v těhotenství kontraindikováno. [9]

Bezpečnost přípravku Caduet byla ověřena na 1 092 pacientech ve dvojitě slepých kontrolovaných studiích, do kterých byli zařazeni pacienti se současnou diagnózou hypertenze a dyslipidemie. V klinických studiích s přípravkem nebyly hlášeny žádné nežádoucí účinky vztahující se ke kombinaci amlodipin/atorvastatin. Nežádoucí účinky, které se v těchto studiích objevily, spadaly do skupiny již známých nežádoucích účinků vyskytujících se u samotného amlodipinu a/nebo atorvastatinu. [9]

Dávkování

Přípravek Caduet je k dispozici ve dvou druzích tablet obsahujících různý poměr obou složek. Oba druhy tablet obsahují základní dávku atorvastatinu, která je 10 mg, v kombinaci buď s 5 mg amlodipinu (tbl. 5 mg/10 mg), nebo s 10 mg amlodipinu (tbl. 10 mg/10 mg). Přípravek se užívá perorálně. Běžná počáteční dávka je 5 mg/10 mg jednou denně. Pokud je u pacienta shledána potřeba zvýšené kontroly krevního tlaku, může se začít s počáteční dávkou 10 mg/10 mg jedenkrát denně. Přípravek se může užívat kdykoli v průběhu dne, s jídlem nebo bez jídla. Caduet lze užívat samostatně nebo v kombinaci s jinými antihypertenzivy, ale neměl by být užíván v kombinaci spolu s ostatními blokátory kalciových kanálů nebo s jinými statiny. Současně s přípravkem by také neměly být podávány fibráty. [9]

U starších pacientů ani u pacientů s renální insuficiencí není potřeba upravovat velikost podávané dávky. U dětí a dospívajících nebyla bezpečnost a účinnost přípravku Caduet ověřena, proto se jeho podávání těmto věkovým skupinám nedoporučuje. [9]

Závěr

Fixní kombinace atorvastatinu v základní dávce 10 mg a amlodipinu v dávce 5 nebo 10 mg je určena k léčbě nemocných s hypertenzí a současnou hypercholesterolemií. Kombinace těchto dvou rizikových faktorů aterosklerózy je v naší populaci velmi častá, kvalifikovaně se odhaduje na 7,5 % dospělé populace, což představuje přibližně 600 000 osob. Fixní kombinace by měla zlepšit compliance nemocných k léčbě, aniž by zvýšila finanční náklady na ni.

Uvedení fixní kombinace atorvastatinu a amlodipinu na trh je založeno především na přesvědčivých výsledcích klinické studie ASCOT. Tato studie ve své hypolipidemické větvi prokázala významné snížení rizika výskytu kardiovaskulárních příhod u hypertoniků základní dávkou 10 mg atorvastatinu v porovnání s placebem. V antihypertenzní větvi pak prokázala, že kombinace novějších antihypertenziv (amlodipin a perindopril) zabrání významně většímu počtu kardiovaskulárních příhod a sníží výskyt nově vzniklého diabetes mellitus než kombinace starších antihypertenziv (atenolol a thiazidové diuretikum). Především však tato studie ukázala, že prospěch z hypolipidemické léčby atorvastatinem pro prevenci kardiovaskulárních příhod je výrazně modifikován typem doprovodné antihypertenzní léčby. Je významně větší při kombinaci atorvastatinu s amlodipinem, ať již v monoterapii nebo kombinaci s perindoprilem, než při kombinaci atorvastatinu s β-blokátorem atenololem, popřípadě v kombinaci s thiazidovým diuretikem. Tato zjevná významná interakce mezi statinem a různými antihypertenzivy v prevenci kardiovaskulárních příhod má důležité důsledky pro volbu optimální léčebné strategie hypertoniků.

Literatura

     
  1. Cífková R, Horký K, Widimský J sen, et al. Doporučení diagnostických a léčebných postupů u arteriální hypertenze – verze 2004. Doporučení České společnosti pro hypertenzi. Vnitř Lék 2004;9:709–22.  
  2. Češka R, Herber O, et al. Dyslipidemie. Doporučený diagnostický a léčebný postup pro všeobecné lékaře 2004. Společnost všeobecného lékařství ČLS JEP, Centrum doporučených postupů pro všeobecné praktické lékaře. www.svl.cz.  
  3. Cífková R, Býma S, Češka R, et al. Prevence kardiovaskulárních onemocnění v dospělém věku. Společné doporučení českých odborných společností. Cor Vasa 2005;47(Suppl):3–14.  
  4. Býma S, Hradec J, Herber O, Karen I. Prevence kardiovaskulárních onemocnění. Doporučený diagnostický a léčebný postup pro všeobecné lékaře 2004. Společnost všeobecného lékařství ČLS JEP, Centrum doporučených postupů pro všeobecné praktické lékaře, SVL 2004:1–9.  
  5. Zdravotnická ročenka České republiky 2004. Ústav zdravotnických informací a statistiky Ministerstva zdravotnictví České republiky: Praha 2005.  
  6. Cífková R, Škodová Z, Lánská V, et al. Trends in blood pressure levels, prevalence, awarness, treatment, and control of hypertension in the Czech population from 1985 to 2000/01. J Hypertens 2004;22:1479–85.  
  7. Selby JV, Peng T, Karter AJ, et al. High rates of co-occurence of hypertension, elevated low-density lipoprotein cholesterol, and diabetes mellitus in a large managed care population. Am J Manag Care 2004;10:163–70.  
  8. Dezii CM. A retrospective study of persitence with single-pill combination therapy vs. concurrent two-pill therapy in patients with hypertension. Manag Care 2000;9(Suppl):2–7.  
  9. Souhrn údajů o přípravku Caduet. Pfizer ČR, revize textu 28. 12. 2005.  
  10. Sever PS, Dahlöf B, Poulter NR, et al. for the ASCOT investigators. Prevention of coronary and stroke events with atorvastatin in hypertensive patients who have average or lower- -than-average cholesterol concentrations, in the Anglo- -Scandinavian Cardiac Outcomes Trial – Lipid Lowering Arm (ASCOT-LLA), a multicentre randomised controlled trial. Lancet 2003;361:1149–58.  
  11. Dahlöf B, Sever PS, Poulter NR, et al, for the ASCOT investigators. Prevention of cardiovascular events with an antihypertensive regimen of amlodipine adding perindopril as required versus atenolol adding bendroflumethiazid as required, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial – Blood Pressure Lowering Arm (ASCOT-BPLA), a multicentre randomised controlled trial. Lancet 2005;366:895–906.  
  12. Sever PS, Dahlöf B, Poulter NR, Wedel H. Anglo-Scandinavian Cardiac Outcome Trial: Lipid Lowering Arm (ASCOT-LLA) revisited: Interaction of antihypertensive and lipid lowering therapy. Circulation 2005;112(Suppl 4):134.  
  13. Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Lancet 1994;344:1383–9.  
  14. The Cholesterol and Recurrent Events Trial Investigators. The effect of pravastatin on coronary events after myocardial infarction in patients with average cholesterol levels. N Engl J Med 1996;335:1001–9.  
  15. The Long-Term Intervention with Pravastatin Group in Ischaemic Disease (LIPID) Study Group. Prevention of cardiovascular events and death with pravastatin in patients with coronary heart disease and a broad range of initial cholesterol levels. N Eng J Med 1998;339:1349–57.  
  16. Shepherd J, Cobbe SM, Ford I, et al, for The West of Scotland Coronary Prevention Study Group. Prevention of coronary heart disease with pravastatin in men with hypercholesterolemia. N Engl J Med 1995;333:1301–7.  
  17. Downs JR, Clearfield M, Weis S, et al, for the AFCAPS/ TexCAPS Research Group. Primary prevention of acute coronary events with lovastatin in men and women with average cholesterol levels: results of AFCAPS/TexCAPS. JAMA 1998;279:1615–2.  
  18. Heart Protection Study Collaborative Group. MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol lowering with simvastatin in 20 536 high-risk individuals: a randomized placebo-controlled trial. Lancet 2002;360:7–22  
  19. Sever PS, Dahlöf B, Poulter NR, et al. Rationale, design, methods and baseline demography of participants of the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial. J Hypertens 2001;6:1139–47.  
  20. The ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group. Major outcomes in moderately hypercholesterolemic, hypertensive patients randomized to pravastatin vs usual care. The Antihypertensive and Lipid-Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial (ALLHAT-LLT). JAMA 2002;288:998–3007.

Celý článek je dostupný jen pro předplatitele časopisu


Přihlášení

 

Předplatné

Více o předplatném

 
 
 
Jste odborný pracovník ve zdravotnictví?
Jsem odborníkem ve smyslu §2a Zákona č. 40/1995 Sb., o regulaci reklamy, ve znění pozdějších předpisů, čili jsem osobou oprávněnou předepisovat léčivé přípravky nebo osobou vydávat léčivé přípravky.

Potvrzuji, že jsem se seznámil/a s definicí odborník
dle zákona č. 40/1995 Sb.
Potvrzuji, že jsem se seznámil/a s riziky, jimž se jiná osoba než odborník vystavuje, vstoupí-li na stránky určené pro odborníky