Novinky v adjuvantní léčbě karcinomu prsu

Číslo: 4 / 2006 (Obsah)
Rubrika: Nové trendy ve farmakoterapii
Obor: Onkologie
Autoři: MUDr. Tomáš Svoboda
Autoři - působiště: Onkologické a radioterapeutické oddělení FN v Plzni a KOC FN, Plzeň

Souhrn

V průběhu posledního roku došlo v adjuvantní terapii karcinomu prsu k několika významným změnám, nebo alespoň posunům. Výstupy z nejvýznamnějších konferencí a seminářů zabývajících se touto problematikou tuto skutečnost potvrzují. Je velmi obtížné všechny údaje a změny vtěsnat do krátkého přehledu.

Úvod

V průběhu posledního roku došlo v adjuvantní terapii karcinomu prsu k několika významným změnám, nebo alespoň posunům. Výstupy z nejvýznamnějších konferencí a seminářů zabývajících se touto problematikou tuto skutečnost potvrzují. Je velmi obtížné všechny údaje a změny, byť ve zjednodušené podobě, vtěsnat do krátkého přehledu, lze se však pokusit alespoň o nastínění základních současných trendů.

Karcinom prsu totiž zejména kvůli vysoké incidenci představuje dlouhodobě jednu z nejpřednějších oblastí zájmu v onkologii. V roce 2002 se toto onemocnění zařadilo na 2. místo v celosvětovém počtu nových případů, kterých bylo přibližně 1,15 milionu. Je s převahou nejčastějším tumorem u žen, u kterých ve vyspělých zemích představuje až 23 % všech zhoubných nádorů a přes pokroky v léčbě v poslední dekádě je stále spojen s významnou mortalitou. Na jejím snižování se přes trvale narůstající počet nově diagnostikovaných případů nejvýznamněji podílejí na jedné straně screening v podobě preventivních mammografií, v naší zemi organizovaný na vysoké úrovni, díky němuž byl již v několika krajích zaznamenán záchyt vyššího počtu pacientek s mikrokarcinomy a tumory ve stadiu I než dříve v nejčastějším stadiu II, na straně druhé pak právě systematické zavádění nových léčebných postupů.

Novinky lze rozdělit podle celé řady hledisek, např. podle menstruačního stavu pacientek na nové postupy u žen premenopauzálních a postmenopauzálních, podle hormonální senzitivity nádoru s pozitivitou nebo negativitou hormonálních receptorů, či podle řady dalších kritérií. Přesto bude asi nejvýhodnější a nejpřehlednější ponechat jako základ dělení podle jednotlivých léčebných metod. V adjuvanci se lze opírat o již klasické a dlouhou dobu zavedené postupy – chemoterapii, léčbu hormonální a radioterapii –, významným krokem vpřed se však v současnosti zdá být zavádění nejnovějších metod cílené biologické léčby, jak samostatné, tak nejčastěji v kombinaci s chemoterapií.

Novinky podle jednotlivých léčebných metod v adjuvanci karcinomu prsu

Radioterapie

Léčba zářením prodělala ze všech uvedených léčebných metod v adjuvantním zařazení v období přibližně posledního roku asi nejméně změn. Na rozdíl od většiny jiných diagnóz se u karcinomu prsu zatím neobjevuje myšlenka konkomitance s chemoterapií, byť na našich pracovištích v nedávné minulosti byly obě tyto léčebné modality nezřídka souběžně používány a záření se současnou chemoterapií (spíše režimem CMF) není zcela opuštěno.

Jednoznačná a poměrně konsensuální doporučení pooperačního, adjuvantního ozáření prsu jsou v případech, kdy byl proveden konzervativní, prs šetřící výkon, nebo po mastektomii u nádorů rozsáhlejších, tedy velikosti nad 5 cm (pT3, 4) a s pozitivitou 4 a více uzlin. I v řadě dalších situací lze však radioterapii indikovat, třeba při jakémkoliv postižení uzlin (tedy i v počtu 1–3 pozitivních) po předchozí neoadjuvantní léčbě, popřípadě při extrakapsulárním šíření mimo uzlinu do okolní tkáně či postižení vrcholu axily, nebo u výkonů se zcela nedostatečným počtem odstraněných uzlin (podle doporučení by jich mělo být v histopatologickém preparátu popsáno alespoň 10–12). V poslední době však byly publikovány práce, které kromě ozáření oblasti svodné lymfatiky v takovémto případě i po provedené mastektomii pro tumor menšího rozsahu (T1, T2) doporučují současně i ozáření hrudní stěny pro snížení rizika recidivy onemocnění v jizvě.

U nádorů menšího rozsahu přináší zručným a zkušeným chirurgem provedené odstranění sentinelové uzliny nebo uzlin velmi dobrou představu ohledně případného celkového postižení lymfatiky. Přesnost je ve většině prací odhadována kolem 98 %, a nejsou-li tedy jiné důvody, není za těchto okolností ozáření celé axily a nadklíčku vůbec indikováno.

Příliš se nemění ani doporučované frakcionační režimy. Naprostá většina z nich se opírá o klasickou frakcionaci 23–25x 2 Gy, popřípadě 28x 1,8 Gy. Autoři se snaží spíše blížeji specifikovat skupinu pacientek, u kterých má význam také další zvyšování dávky v lůžku tumoru. Při malém biologickém lemu odstraněné okolní zdravé tkáně (1–2 mm), či dokonce při dosahování tumoru do okraje resekátu, u větších primárních tumorů po záchovných výkonech (např. pT3), při přítomnosti rizikových faktorů (lobulární karcinom, vyšší grade, intralymfatická propagace tumoru) nebo u pacientek mladšího věku do 50 let je zvýšení o dalších 10–20 Gy opodstatněné.

Jako nejnovější lze naopak hodnotit změny, které se udály v ostatních fragmentech léčby zářením. Především se jedná o změnu ozařovací polohy – na řadě zahraničních pracovišť již převažuje léčba s polohou nemocné na břiše a také u nás se výrazně rozšiřuje síť pracovišť nabízejících ozáření prsu metodou IMRT.

Souhrn: Nemocné po parciálních operačních výkonech nebo po mastektomii pro nádory pT3 a s větším počtem postižených uzlin by vždy měly radioterapii absolvovat. Prozatím jsou z tohoto postupu vyčleněny nemocné s LCIS. Léčba je v naprosté většině případů zahájena po skončení adjuvantní chemoterapie, je-li tato vhodná, a naopak u tumorů s pozitivitou hormonálních receptorů může probíhat současně s terapií hormonální. Z hlediska postiradiační reakce lze jen doporučit, aby ozáření bylo provedeno lineárním urychlovačem, podle možností technikou IMRT. Nejasnosti zatím panují v zařazení vnitřního mammárního řetězce do ozařovacího objemu, více údajů je naopak dostupných s ozařovacím objemem limitovaným na okolí lůžka původně malého tumoru s příznivou imunohistochemickou charakteristikou namísto ozáření celého prsu. Účinek zvýšení dávky v této lokalizaci u nemocných nad 50 let věku je však zanedbatelný.

Chemoterapie

Jakkoliv se může zdát hladina našeho poznání v oblasti volby optimálního režimu adjuvantní chemoterapie karcinomu prsu neměnná, pravdou je pravý opak. Zejména výsledky publikované v poslední době (konference ASCO, a především poslední konference v San Antoniu v prosinci 2005) obracejí naši pozornost směrem k novým režimům. Také souhrnné práce zabývající se na základě proběhlých metaanalýz volbou a hodnocením účinnosti jednotlivých kombinací chemoterapie a jejich přínosu hovoří poměrně jednoznačně – kromě posunu cílené léčby trastuzumabem do této indikace vycházejí nejlépe režimy s antracykliny a taxany v první linii. Pravdou zůstává, že i ve státech západní (a hlavně jižní) Evropy nebo v USA se lze v nemalé míře setkat s dávno známým režimem CMF, který zřejmě u skupiny pacientek s nízkým rizikem relapsu svůj význam dosud neztratil. Zejména v mladší věkové skupině pak první linii adjuvantní léčby tvoří režimy s obsahem antracyklinů (FAC, FEC100, AC) a v poslední době u žen vysoce rizikových s taxany (AC-T, TAC). Právě kombinací s taxany se týkají největší změny, doložené v průběhu posledního roku.

Po porovnání obou taxanů (paclitaxelu a docetaxelu) ve studii TAX311 lze doložit kromě odlišné biochemické struktury léčiv i lepší spektrum protinádorové účinnosti docetaxelu oproti paclitaxelu díky silnější inhibici mitózy, angiogenezi a růstu nádorových buněk a účinnější indukci Bcl2 fosforylace a apoptózy. Výsledky této studie se u metastatických nádorů prsu projevily delším trváním léčebné odpovědi, delší dobou do progrese a lepším přežíváním ve skupině s docetaxelem.

Využití docetaxelu v adjuvantním podání bylo dosud poněkud opomíjeno, nejspíše kvůli poněkud vyšší toxicitě kombinací s jinými látkami, především hematologické s vysokým rizikem febrilních neutropenií. Tu však lze na základě studie GEICAM 9805 minimalizovat podáváním růstových faktorů, jež vedlo ke snížení výskytu febrilních neutropenií z 24,7 na 5,8 %. V dnešní době je G-CSF považován prakticky za standardní součást velmi účinného režimu TAC.

Před konferencí v San Antoniu v Texasu (San Antonio Breast Cancer Conference – SABCC) v roce 2005 byly dostupné výsledky dvou velkých studií s docetaxelem, a to BCIRG 001 a PACS 01. V první z nich, srovnávající režimy s obsahem antracyklinů, bylo 1 491 nemocných s pozitivními uzlinami randomizováno mezi standardní režim FAC (500, 50, 500) a režim TAC (75, 50, 500). Režim TAC přinesl v 5 letech snížení rizika relapsu při pozitivitě 1–3 uzlin o 39 %, při pozitivitě 4 a více uzlin o 19 %, obdobné významné rozdíly byly pozorovány i ve stratifikaci podle stavu hormonálních receptorů a pozitivity HER2/neu. Tato studie doložila dosud nejlepší výsledky v redukci rizika recidivy po 5 letech (o 28 %), nejlepší výsledky ve snížení rizika úmrtí na karcinom (o 30 %), přičemž výskyt závažných infekcí se v obou větvích statisticky nelišil (3,9 % vs 2,2 %). Léčba zásadněji neovlivnila kvalitu života a po měsíci se sledované parametry upravily, nebo dokonce zlepšily nad výchozí stav.

Cílem studie PACS 01 byla snaha zjistit, zda lze výsledky zřejmě nejúčinnějšího režimu v adjuvanci FEC100 v počtu šesti cyklů zlepšit náhradou tří cyklů této trojkombinace třemi cykly docetaxelu v monoterapii sekvenčně. Bylo zařazeno téměř 2 000 pacientek s pozitivními uzlinami. Výsledkem bylo opětovné potvrzení superiority režimu se sekvenčně zařazeným docetaxelem ve smyslu zlepšení bezpříznakového (redukce RR o 17 %) i celkového (redukce RR o 23 %) přežití této skupiny nemocných. Léčba byla dobře snášena, naopak snížení kumulativní dávky antracyklinu vedlo ke snížení výskytu srdečních příhod, ale také neutropenie a potřeby podávání G-CSF. V obou studiích je přínos docetaxelu např. ve snížení rizika úmrtí desetinásobně vyšší, než je riziko neutropenií. PACS 01 je první sekvenční studií prokazující zlepšení přežití u karcinomu prsu a druhou studií III. fáze prokazující dlouhodobé zlepšení přežití v adjuvanci.

Jak bylo zmíněno, významným zlomovým bodem pohledu na adjuvantní léčbu karcinomu prsu byla SABCS v prosinci 2005. Byly zde totiž prezentovány nové údaje a výsledky dalších studií, založených opět na docetaxelu, které významnou měrou přispívají k upřesnění postavení tohoto léčiva v adjuvantní léčbě rizikových nemocných s karcinomem prsu.

Po SABCS 2005 zatím nebyly zveřejněny bližší údaje ze studií NSABP B-38, srovnávajících 6x TAC (s primární profylaxí G-CSF) s denními dvoutýdenními režimy 4x TAC + 4x paclitaxel, resp. paclitaxel + gemcitabin, a TACT s 8 sériemi chemoterapie FEC či epirubicin-CMF vs 4x FEC a 4x docetaxel.

S. E. Jones publikoval výsledky dobře uspořádané studie TC (75, 600) – AC (60, 600) s 1 016 pacientkami léčenými ve 4 sériích uvedenými režimy, kdy je režim TC spojen s prokazatelně delším pětiletým přežíváním bez příznaků onemocnění – DFS (86 % vs 81 %, p = 0,027) a je snášen lépe než AC. Kombinace TC se jeví jako nejúčinnější léčba pro pacientky s nižším rizikem, u kterých uvažujeme o chemoterapii, a může být použita např. v situacích, kdy jsou kontraindikovány antracykliny.

V další studii BCIRG 005 bylo 3 130 nemocných HER2- -negativních s pozitivními uzlinami randomizováno do větve s režimem 4x AC – 4x docetaxel (100, tedy obdobou režimu s paclitaxelem ve známé studii CALGB 9344) proti 6x TAC (75). Prezentovány byly zatím pouze údaje zabývající se nežádoucími účinky, které jsou zvládnutelné včetně neutropenií minimalizovaným preventivním podáním růstových faktorů.

Celkem 3 150 žen s vysokým rizikem s HER2+ a negativními nebo pozitivními uzlinami bylo zařazeno do studie BCIRG 006 (3 větve: 4x AC + 4x docetaxel; 4x AC + 4x docetaxel + trastuzumab; a 6x docetaxel + carboplatina + trastuzumab). V obou větvích AC-TH a TCH jsou výsledky významně lepší než ve větvi AC-T pro HER2+ pacientky, přitom ve všech třech větvích nebyl zaznamenán významný rozdíl v bezpečnostním profilu. Kardiální toxicita nebyla přidáním trastuzumabu (Herceptinu) k režimu TC zvýšena (< 1 %, činila < 2 % případů srdečního selhání po AC-TH – např. u paclitaxelu ve stejné kombinaci AC-PH byla 4 %). Navíc předběžné výsledky ukazují na význam koamplifikace topo II, kdy AC-TH je optimální režim pro topo II koamplifikaci (přítomné u asi 35 % pacientek) a TCH je stejně účinný jako AC-TH při nepřítomnosti topo II koamplifikace (65 % pacientek).

Režimy s docetaxelem tedy umožňují snazší využití trastuzumabu díky snížení kardiotoxicity a nabízejí šanci na vyléčení, čehož by mělo být využito hlavně u žen mladšího věku. Tato studie byla přitom podrobena dosud nejpřísnějšímu sledování zaměřenému na kardiotoxicitu, jaké kdy bylo provedeno.

Studie FinHER rozděluje 1 010 pacientek na větev s převrácenou sekvencí 3x docetaxel s následným 3x FEC proti skupině s 8 sériemi vinorelbinu týdně s následnými 3x FEC, v případě HER+ s podáváním trastuzumabu. I takto pojaté porovnání s jinou velmi účinnou látkou u karcinomu prsu vychází při hodnocení DFS lépe pro docetaxel. Tento režim je v potenciálně kurativní léčbě časného karcinomu prsu účinnější než režimy s vinorelbinem. Největší přínos byl zaznamenán u pacientů HER2+, léčených trastuzumabem v konkomitanci s docetaxelem.


Obrázek č. 1

ft

Další novou studií je ECOG 1199. Téměř 5 000 žen vysokého rizika při N0 nebo s uzlinami postiženými bylo randomizováno do 4 větví, vždy 2 a 2 porovnávající paclitaxel s docetaxelem 4x po 4 cyklech standardního AC a paclitaxelem s docetaxelem 12x v týdenních režimech po stejném režimu 4x AC. Mezi všemi čtyřmi skupinami nebyly zjištěny významnější rozdíly, pouze paclitaxel byl účinnější při týdenní aplikaci proti třítýdenní, ale za cenu 37% zvýšení dávky. Z hlediska ceny léčby, pohodlí pro nemocné, nižší neurotoxicity i menšího poškození aplikační cesty – periferních žil – se jeví jako vhodnější režim s docetaxelem každé 3 týdny.

Souhrn: Jak je zřejmé, změny chemoterapeutických režimů se dotýkají především dvou základních oblastí – zařazování novějších cytostatik (především taxanů, ale také gemcitabinu nebo vinorelbinu) do známých kombinací, které již v minulosti svoji účinnost prokázaly, a to včetně postupů sekvenčních. Například gemcitabin v nové německé studii je spolu s paclitaxelem přidáván sekvenčně po režimu EC x 4 nebo AC x 4 (studie tAnGo a NSABP B-38), nebo v kombinaci s docetaxelem (NSABP B-40). Druhou možností jsou pak režimy s vyšší dávkovou denzitou, naproti tomu výsledky léčby vysokodávkované s transplantací hematopoetických buněk jsou rozporuplné a tento postup nelze v klinické praxi doporučit. Nejlepších výsledků v adjuvanci zatím dosahují kombinace na bázi docetaxelu, který má navíc velmi široké spektrum pro zařazení do léčby karcinomu prsu. Studií s ostatními léčivy byl menší počet a jejich výsledky vyzněly méně přesvědčivě. Zajímavé zřejmě budou i závěry konference na téma porovnání účinnosti obou taxanů v léčbě karcinomu prsu, plánované na září 2006. Z uvedených výsledků však jednoznačné vyplývá další směrování pro tuto léčebnou metodu – nebude se již pravděpodobně možné opírat o výraznější změny v jednotlivých režimech např. změnou použitých účinných cytostatik samostatně. Budoucnost bezpochyby leží v jejich nejmodernější kombinaci s cílenou léčbou biologickou. Podle výčtu jednotlivých režimů a hodnocení jejich účinnosti je možné vynechat v primární adjuvantní léčbě antracykliny a snížit tak kardiotoxicitu, což také přispěje ke snazšímu zařazení cílené léčby trastuzumabem u nemocných s pozitivitou HER. Lze tedy očekávat tlak i na upřesnění citlivosti každého tumoru a stanovení takových jeho charakteristik, podle nichž bude možno předpovědět přínos této drahé léčby pro každou jednotlivou pacientku, a terapii tak co nejvíce individualizovat.

Hormonální léčba

V souladu se závěry posledního konsensu ze St. Gallenu v roce 2005 nabývá tato modalita léčby u nemocných s hormonálně závislými tumory stále významnějšího postavení. Během posledního roku byla publikována celá řada prací v podobě pokročilých analýz, jež význam této modality potvrzují. Pokusím se na tomto místě uvést ve stručné podobě alespoň několik základních informací o jednotlivých lécích. Jejich cílem je především upřesnit postavení inhibitorů aromatázy (AI) v první linii adjuvantní terapie karcinomu prsu. V posledních měsících byly totiž publikovány výsledky řady studií s těmito léky, které by se významným způsobem měly projevit ve změně klinické praxe. Více než otřeseno bylo dosavadní výsadní postavení tamoxifenu (nejčastěji používaného antiestrogenu). Velmi povzbudivé však jsou i výsledky léků typu SERD (selektivní down-regulátory estrogenních receptorů představují jinou výjimečnou třídu hormonální léčby – v klinické praxi je dostupný pouze fulvestrant, steroidní analog, jenž se kompetitivně váže na estrogenní receptory [ER] s vyšší afinitou než tamoxifen a který vede ke snížení počtu ER i progesteronových receptorů [PR]).

Nyní jsou k dispozici 3 generace AI, v USA jsou využívány pouze AI 3. generace (tabulka 3). Ty mají nejlepší profil toxicity a pohodlnou a jednoduchou aplikaci, všechny (nesteroidní – anastrozol, letrozol a vorozol; steroidní – exemestan) mají výbornou dostupnost při perorálním podání 1x denně.

Nejčastějšími nežádoucími účinky byly u tamoxifenu karcinom endometria a tromboembolická choroba, které spolu se vznikem rezistence vedoucí k relapsu onemocnění odůvodnily využití AI v adjuvanci. V posledních letech se staly dostupnými výsledky několika studií přímo srovnávajících v adjuvantní léčbě AI proti tamoxifenu (obrázek 1) nebo sekvenčně po něm.


Obrázek č. 2

ft

K dispozici jsou v první linii adjuvantní léčby karcinomu prsu postmenopauzálních žen upřesněné výsledky dvou velkých studií srovnávajících AI proti tamoxifenu, ostatní jsou očekávány v brzké době. Jednou z největších studií (n = 9 366) u časného karcinomu je ATAC, v níž je porovnáván anastrozol s antiestrogenem tamoxifenem. Obě první analýzy, po 33 a 47 měsících, prokázaly přínos anastrozolu, po druhé z nich byla ukončena větev s podáváním kombinace obou léků, neboť zde nebyl prokázán významnější rozdíl oproti podávání samotného tamoxifenu. Rovněž závěry nedávno publikované kompletní analýzy s dobou sledování 68 měsíců se s předchozími shodují: anastrozol vedl ke zlepšení DFS proti tamoxifenu o 13 % (HR: 0,87; p = 0,01), u skupiny prokazatelně hormonálně dependentních nádorů dokonce o 17 %. Došlo rovněž ke zlepšení doby do relapsu (v celkové populaci HR: 0,79; p = 0,0005, u žen s pozitivními receptory HR: 0,74; p = 0,0002), k poklesu počtu vzdálených relapsů (HR: 0,86, resp. 0,84) a významně i incidence kontralaterálního karcinomu (celkově HR: 0,58; p = 0,01; u dependentních HR: 0,47; p = 0,001). Účinnost anastrozolu pro redukci rizika relapsu navíc na rozdíl od tamoxifenu pokračovala i po uplynutí 5 let a absolutní rozdíl se postupně v 6 letech zvýšil až na 3,7 %.

Mnohonárodní studie adjuvantní léčby Tamoxifen Exemestan (TEAM EXE) randomizuje nemocné s časným karcinomem prsu k podávání obou uvedených léků po dobu pěti let. Subprotokol by měl porovnat menopauzální symptomy, ale údaje o celkovém účinku nebyly dosud k dispozici.

Studie BIG 1-98 je randomizovaná, dvojitě zaslepená studie 3. fáze, do níž jsou zařazeny postmenopauzální ženy s operabilním invazivním karcinomem prsu s pozitivitou estrogenních, progesteronových nebo obojích receptorů. Pacientky byly randomizovány do větve s tamoxifenem 20 mg denně nebo letrozolem 2,5 mg denně po dobu 5 let (up-front), letrozolem 2 roky následovaným tamoxifenem a tamoxifenem na 2 roky s převedením na letrozol na zbylé 3 roky (switch, BIG FEMTA). Mezi březnem 1998 a březnem 2000 bylo do prvních dvou větví zařazeno 1 835 žen, od dubna 1999 do května 2003 do již všech větví dalších 6 193 nemocných. Dosavadní analýzy porovnávají pouze první dvě skupiny nemocných zahajujících léčbu letrozolem nebo tamoxifenem, výsledky větví se změnou léčby jsou očekávány na přelomu let 2007/2008. Nejčerstvější publikovaná analýza byla provedena po době sledování 26 měsíců. Obě původní větve byly dobře balancovány podle věku i charakteristiky tumorů, asi 40 % nemocných mělo pozitivní uzliny a 25 % bylo léčeno také adjuvantní chemoterapií. Bezpříznakové přežití bylo signifikantně delší ve skupině s letrozolem proti tamoxifenu (HR: 0,81; p = 0,003), obzvláště ve smyslu redukce vzdálených rekurencí (HR: 0,73; p = 0,001). Odvozené pětileté předpokládané bezpříznakové přežití je 84,0 % u letrozolu a 81,4 % u nemocných léčených tamoxifenem. Přínos letrozolu byl pozorován rovněž v hodnocení obou větví s monoterapií. Letrozol proti tamoxifenu významně snižuje kumulativní výskyt relapsu karcinomu prsu. Tento rozdíl se stává zřejmým rok po randomizaci a dosahuje absolutní hodnoty 3,4 procentního bodu v 5 letech. Kumulativní incidence jiných nádorů než karcinomu prsu se v obou skupinách významně nelišila a počet úmrtí žen bez předchozí nádorové události byl ve skupině s letrozolem nesignifikantně vyšší. Prospektivně plánované analýzy přežití bez příznaků onemocnění v různých podskupinách ukázaly větší účinek letrozolu u nemocných léčených chemoterapií, jež nepodstoupily ozáření a měly postižené axilární uzliny (např. v tomto kritériu činilo v 5 letech přežití bez příznaků onemocnění 77,9 % u pacientek s pozitivitou uzlin léčených letrozolem a 71,4 % u tamoxifenu, s uzlinovou negativitou 88,7 % v obou skupinách). Přínos letrozolu pro přežití bez příznaků onemocnění byl podobný ve všech kombinacích stavu estrogenních a progesteronových receptorů. Rovněž hodnocení sekundárních cílů – celkového přežití a přežití bez známek systémového relapsu – vyznělo ve prospěch letrozolu. V této skupině také zemřelo méně nemocných (166 proti 192 u tamoxifenu), celkové přežití se však mezi skupinami zatím nelišilo.


Obrázek č. 3

ft

Druhým postupem je sekvenční podávání AI, buď po 2–3 letech léčby tamoxifenem, nebo v dalším pokračování po skončení jeho standardního pětiletého podávání. Rovněž pacientky léčené tamoxifenem mohou mít větší prospěch z jeho změny na anastrozol než při pokračování léčby tamoxifenem po celou dobu 5 let, jak potvrzuje studie ITA (n = 448). U těchto postmenopauzálních žen vedlo po 2–3 letech podávání tamoxifenu převedení na anastrozol při sledování 36 měsíců ke zlepšení přežití bez události (HR: 0,35; p = 0,0002), doby do relapsu (HR: 0,35; p = 0,001) a přežití bez lokoregionálních recidiv (HR: 0,15; p = 0,003). Tyto rozdíly přetrvávaly i po 52 měsících. Rovněž metaanalýza zahrnující i další dvě studie obdobného uspořádání se switchem na anastrozol po 2 letech (ABCSG a ARNO 95) potvrdila tyto výsledky a zlepšení přežití oproti osobám pokračujícím v léčbě tamoxifenem.

Ve studii Intergroup Exemestane (IES) bylo téměř 5 000 žen po asi tříleté léčbě tamoxifenem rozděleno k pokračování této léčby, nebo ke změně na exemestan. Asi z poloviny se jednalo o nemocné s postiženými uzlinami. DFS bylo signifikantně delší ve skupině s převedením na exemestan, s absolutním zlepšením o 4,7 %. U nemocných léčených exemestanem došlo ke vzdálenému relapsu ve 114 případech proti 174 při léčbě tamoxifenem a kontralaterální karcinom prsu se vyvinul u 9 proti 20 nemocným. Po zatím krátké době sledování (30,6 měsíce) nebyl dosud rovněž zjištěn významný rozdíl v celkovém přežití mezi oběma skupinami, celkově však změna na AI po třech letech podávání tamoxifenu významně zlepšila DFS proti jeho pětileté aplikaci, a to bez ohledu na stav postižení uzlin. Tyto výsledky byly potvrzeny, s trendem k dalšímu postupnému nárůstu účinku a delšímu přežití při léčbě exemestanem, na letošní konferenci ASCO v červnu 2006.


Obrázek č. 4

ft

Třetí možností, jejíž výsledky se během posledních měsíců objevily, je podání AI po 5 letech léčby tamoxifenem, všeobecně označované jako prodloužená adjuvance. U nemocných, které již dokončily 5 let podávání tamoxifenu, prokázala studie ABCSG 6a v případě prodloužení adjuvantní léčby o další 3 roky s její změnou na anastrozol snížení rizika relapsu (lokálního, metastatického i kontralaterálního) o 36 % v porovnání s jejím ukončením (p = 0,0477). V nejrozsáhlejší studii MA-17 bylo asi 5 000 žen randomizováno k následnému podávání letrozolu nebo placeba. Asi polovina nemocných měla negativní uzliny a 98 % jich bylo HR-pozitivních. Studie byla ukončena předčasně po době sledování 2,4 roku na základě významného zlepšení přežití ve skupině s letrozolem. Čtyřleté přežívání bez onemocnění zde činilo 93 % proti 87 % ve skupině placeba, což vedlo ke snížení výskytu relapsů o 43 %. U nemocných léčených letrozolem bylo zjištěno 75 událostí proti 132, vzdálené metastázy se objevily u 47 proti 76 a kontralaterální karcinom prsu u 14 proti 26 nemocným. Zlepšení přežití celkového nebylo potvrzeno, většina nemocných však nedokončila plánované pětileté podávání léku.

Poslední prezentované výsledky MA-17 po 30 měsících potvrzují pokračující přínos ve skupině letrozolu při porovnání DFS (95 % proti 90 %) bez ohledu na stav axilárních uzlin. Přežití celkové a doba do generalizace se v obou skupinách nelišily, ačkoliv skupina nemocných s N+ měla významně delší dobu do vzdálené generalizace i signifikantně lepší celkové přežití. Celkově s relativně krátkou dobou sledování vedl tedy letrozol podávaný po pěti letech léčby tamoxifenem ke zlepšení DFS v porovnání s nemocnými po adjuvanci tamoxifenem dále neléčenými. Navíc bylo u pacientek s postižením uzlin dosaženo prodloužení doby do generalizace a celkového přežití. V říjnu 2004 byl letrozol schválen k léčbě prodlouženou adjuvancí po 5 letech podávání tamoxifenu.

Rozsah studií s AI umožňuje zhodnotit jejich účinnost ve specifických podskupinách adjuvantně léčených žen. Podle stavu uzlin: při negativním nálezu v uzlinách vedl anastrozol k výraznému prodloužení DFS oproti tamoxifenu, u uzlin pozitivních vedlo užití letrozolu a exemestanu k prodloužení DFS bez ohledu na stupeň jejich zasažení. Podle stavu hormonálních receptorů: u nemocných s nádory ER-pozitivními a PR-negativními vedl anastrozol k významnému zlepšení DFS vedoucímu ke snížení míry rizika na polovinu oproti tamoxifenu. Nevýznamné rozdíly mezi anastrozolem a tamoxifenem byly zjištěny i u malé skupiny nemocných s nádory ER-negativními a PR-pozitivními, a podle očekávání žádný lék nezlepšil DFS u 8 % pacientek s nádory ER- a PR-negativními. Přesto však studie BIG 1-98 prokázala přínos letrozolu pro nemocné bez ohledu na stav PR. Podle stavu HER2/neu: AI v neoadjuvantní aplikaci dosahují lepší klinické odpovědi, v adjuvanci však takovéto údaje ohledně jejich přínosu zatím nejsou jednoznačně doloženy.

Ve fázi výzkumu (několik studií) je také možnost využití AI u žen premenopauzálních, kde zatím není jejich podávání doporučeno ani u pacientek, které po chemoterapii přestaly menstruovat. AI nejsou účinné u nemocných s intaktní funkcí ovarií, je tedy studováno podávání AI spolu s ovariální ablací u premenopauzálních nemocných. Ovariální ablace byla zajištěna chirurgicky, radiací nebo pětiletým podáváním analoga LHRH.


Obrázek č. 5

ft

Nelze však opomenout ani obrovský význam hormonální léčby u žen premenopauzálních. Jelikož podíl nemocných s amenoreou dosaženou po chemoterapii se liší po-dle použitého režimu a u mladší věkové kategorie může být tento účinek reverzibilní, mají obrovský význam analoga LHRH. V posledních měsících sice nebyly publikovány další studie ani upřesňující údaje z významných studií předchozích, množí se však zprávy o proběhlých a úspěšně zakončených těhotenstvích u pacientek po karcinomu prsu. To by nebylo možné při využití dřívějších metod ovariální kastrace chirurgické nebo radiační, přechodná aplikace analog LHRH to však umožňuje, a podle všech informací bez nepříznivého vlivu na prognózu nemocných nebo významného rizika zvýšení počtu relapsů.

Nadále tedy jsou v platnosti závěry četných studií (ZEBRA, IBCSG VIII, ABCSG 5, INT 0101, ZIPP a dalších), v nichž byla sledována ovariální suprese analogem LHRH (v naprosté většině případů zprostředkovaná goserelinem), event. v kombinaci s tamoxifenem (a v poslední době také s AI) jako alternativa adjuvantní chemoterapie u žen s hormonálně závislými tumory nebo jako doplněk léčby sekvenčně po jejím skončení. I když většina prací porovnávala tento hormonální přístup s režimem CMF, který dnes vyjma pacientek s nízkým rizikem není považován za standard, některé studie měly v cytostatickém režimu obsaženy i antracykliny. Ve všech případech pak byla účinnost obou postupů u této skupiny nemocných minimálně srovnatelná při nižší toxicitě a lepší kvalitě života žen léčených hormonálně.

Souhrn: Ve studiích se zahájením adjuvantní hormonální léčby rovnou AI se zatím celkové přežití mezi skupinami nelišilo a rozdíly v riziku úmrtí na nádor prsu nebyly signifikantní. I když byly většinou zařazovány pacientky s dobrou prognózou, je třeba připomenout, že i ve starší studii, v níž byl provnáván tamoxifen s placebem, se u této skupiny žen křivky přežití začaly oddělovat až po 7 letech a statistického významu bylo dosaženo po 10 letech, z pohledu stejného přínosu bude tedy třeba u AI ještě vyčkat.

Ačkoliv získané údaje podporují myšlenku změny terapie na AI, přesto čekání 2–3 roky do jejího převedení může u některých pacientek vést k relapsu onemocnění, kterému mohlo být zabráněno zahájením adjuvantní léčby AI, např. anastrozolem, který ve studii ATAC po 2,5 i 5 letech oproti tamoxifenu riziko relapsu významně snižuje. Strategie zahájení adjuvance tamoxifenem s jeho pozdější změnou na AI také zbytečně vystavuje nemocné rizikům nežádoucích projevů dvou různých léčiv a mohla by vyústit v podobě některých závažných nežádoucích účinků spojených s tamoxifenem, které by jinak mohly být omezeny. Získané údaje tedy spíše podporují podání AI již iniciálně, protože lze očekávat, že obdobná situace by se měla objevit i u switche na exemestan. Přesto lze prohlásit, že v dnešní době by prakticky žádná pacientka již neměla být léčena pouze 5letým podáváním tamoxifenu, jehož zlatou éru můžeme prohlásit za ukončenou.

Bezpečnost a snášenlivost AI je totiž velmi dobrá, s tamoxifenem přinejmenším srovnatelná. Ženy léčené AI mají nižší riziko gynekologických obtíží s poklesem incidence návalů, krvácení, vaginálních poruch a karcinomu endometria. Tyto obtíže se objevují častěji v první polovině léčby, což je další argument proti metodě switche, a naopak ve prospěch podání AI již iniciálně. Méně nemocných muselo podstoupit hysterektomii pro benigní nebo maligní nález. V počtu úmrtí na kardiální onemocnění a ve výskytu kardiovaskulárních obtíží nebyly mezi anastrozolem a tamoxifenem významné rozdíly a poruch cerebrovaskulárních bylo zaznamenáno méně u anastrozolu. U exemestanu je situace podobná, letrozolu bývá vytýkána vyšší toxicita kardiální a ovlivnění lipidového metabolismu. Střední změny v hodnotách cholesterolu od vstupní koncentrace v 6, 12 a 24 měsících byly 0, 0 a –1,8 % u letrozolu a –12,0, –13,5 a –14,1 % u tamoxifenu. Ve skupině s letrozolem byla hypercholesterolemie zjištěna u 43,6 % a při léčbě tamoxifenem u 19,2 % nemocných, přičemž většinou byla nevýznamná a bez potřeby medikamentózní úpravy. Celkový výskyt nežádoucích kardiovaskulárních událostí 3., 4. a 5. stupně byl v obou skupinách obdobný (3,7 % vs 4,2 % u tamoxifenu), ale závažnějších kardiálních účinků bylo více při léčbě letrozolem (2,1 % vs 1,1 %, p < 0,001). Účinek estrogenní suprese v tomto případě vyžaduje další výzkum, pravděpodobně jde o uplatnění protektivního vlivu tamoxifenu na cévní stěnu.

Dlouhodobá suprese estrogenů u postmenopauzálních žen naopak při léčbě AI vede ke zvýšení kostního obratu a ztrátě kostní denzity. Je tedy vyšší incidence fraktur, především oblasti páteře, než tomu bylo u tamoxifenu. Bude nutno hodnotit kostní denzitu před léčbou, pravidelně ji sledovat a cílit účinnou léčbu, např. bisfosfonáty. Údaje o snášenlivosti ze studií ABCSG 8/ARNO 95 i předoperačního podání jsou v souladu s nálezy studie ATAC.

V analýze podskupin nemocných ve studii ATAC byl prokázán přínos anastrozolu u žen neléčených adjuvantní chemoterapií a s negativními uzlinami, zatímco ve studii BIG 1-98 měl letrozol účinek u pacientek, které adjuvantní chemoterapii dostaly nebo měly uzliny pozitivní. V této studii bylo u všech nemocných s nádory s pozitivitou estrogenních receptorů zjištěno obdobné snížení rizika události spojené s letrozolem, bez ohledu na stav receptorů progesteronových, zatímco ve studii ATAC měl anastrozol větší přínos zejména pro nemocné s pozitivitou estrogenních a negativitou progesteronových receptorů. Tyto nálezy upozorňují na potřebu opatrné interpretace analýz podskupin, i když se jedná o rozsáhlé studie.

Není jisté, zda i u chemoterapie premenopauzálních žen nemá pro prognózu větší význam vznik amenorey, tedy zprostředkované hormonální vlivy, než je přínos vlastní cytostatické léčby. Léčba hormonální jako jedna z prvních cílených terapií v adjuvantním podání se zdá mít ve srovnání s chemoterapií přinejmenším srovnatelný účinek při lepším profilu toxicity. AI se široce uplatňují v léčbě postmenopauzálních žen s karcinomem prsu, ale nejsou v současnosti doporučovány u nemocných s intaktní funkcí ovarií. Neměly by být používány u pacientek s amenoreou indukovanou chemoterapií bez zajištění, že se menstruace již nevrátí. Podle doporučení výboru ASCO (American Society of Clinical Oncology) je odůvodněná jejich indikace v adjuvantní léčbě postmenopauzálních žen samostatně nebo po určité době podávání tamoxifenu. Žádná nemocná by neměla být léčena pouze tamoxifenem – AI mají být v adjuvanci použity alespoň jako součást léčby. Stejně pravděpodobně skončí i dosud doporučované pětileté trvání adjuvantní hormonální léčby, neboť přínos prodloužené adjuvance je doložen studií MA-17 a připravuje se další prodloužení podávání letrozolu o 5 let na dobu celkem 10 let při adjuvanci patnáctileté. U žen premenopauzálních, především do 45 let věku, mají nezastupitelnou úlohu také analoga LHRH. Další probíhající studie s LHRH analogy (SOFT, TEXT – obrázek 3) by jejich význam měly potvrdit.

Ekonomický přínos AI byl již prokázán u pokročilých onemocnění. I když primárním cílem adjuvantní hormonální léčby je u časného karcinomu prsu zabránění relapsu onemocnění, také množící se nové práce v oblasti farmakoekonomiky (studie s 550 000 obyvateli oblasti Detroitu, náklady ve studii ATAC apod.) dokladují, že „up-front“ zařazené AI mají příznivý dopad a představují nákladově efektivní alternativu tamoxifenu (o 7 811 liber ročně méně v přepočtu na získané roky kvalitního života – QALY).


Obrázek č. 6

ft

Biologická léčba

Biologická léčba představuje metodu postihující mnohem cíleněji tkáň nádoru, než dokáže málo specifická chemoterapie, a měla by tedy být spojena s výrazně nižším a přijatelnějším profilem nežádoucích účinků. Jedná se bezpochyby o jednoznačný trend současné léčby většiny zhoubných tumorů, a v léčbě karcinomu prsu přináší metoda cílené biologické léčby již své ovoce. Zde se čerstvě zařadila nejen do léčby pokročilých a generalizovaných nádorů (kde upřímně řečeno i ona má velmi omezené možnosti působení), ale stala se součástí právě přístupu adjuvantního. V tomto podání může pacientkám přinést výrazný prospěch v podobě zlepšeného přežití, nebo dokonce úplného vyléčení.

Doporučení přidání trastuzumabu k adjuvantní léčbě je plně opodstatněné na základě několika studií. Největší z nich je studie HERA (již po dvou letech činil přínos v hodnocení DFS 85,8 % vs 77,4 %, p < 0,001 ve prospěch trastuzumabu), velký význam má studie NSABP B-31 (v kombinované analýze se studií N9831 prokázáno zlepšení 4letého DFS na 85 % vs 67 % u pacientek léčených jen chemoterapií a celkového přežití v této době o 4 %, p = 0,015), a nejlepší výsledky, byť na menším souboru nemocných, má výše uvedená studie FinHER. K dispozici jsou již výsledky studie III. fáze PACS 04 a BCIRG 007 a celá řada dalších studií II. fáze, např. BCIRG 006. Léčba trastuzumabem je nejčastěji navázána na podávání taxanů, ale zkoumán je rovněž účinek řady dalších cytostatik u karcinomu prsu – vinorelbinu, gemcitabinu a platinových derivátů. Existují však již také údaje (především hodnotící kardiotoxicitu) o spojení adjuvantního podávání trastuzumabu s pooperačním ozářením.

Souhrn: V přesně specifikované podskupině pacientek s HER-pozitivními tumory se biologická léčba v posledním přibližně roce stala v západních zemích standardní součástí adjuvantní léčby. Podle předběžných výsledků se zdá, že její přínos v této skupině nemocných je zcela zásadní. Proto i u nás proběhla alespoň institucionálně prostřednictvím EMEA a SÚKL registrace trastuzumabu do adjuvance. Léčba by měla být soustředěna v onkologických centrech. Jednoznačným dokladem svědčícím pro význam této nové modality je počet nových prací, publikací a prezentací zaměřených na cílenou biologickou léčbu, které na všech konferencích a seminářích věnovaných karcinomu prsu spolu s metodami objasňujícími chování tumoru a jeho senzitivitu k léčbě bezpečně převládly.

Významnou informací může být, že kombinace cílené léčby, např. trastuzumabu s bevacizumabem, může přinést léčebnou odpověď i u již chemorezistentních onemocnění. Delší dobu bylo problémem, jak pokračovat po selhání trastuzumabu. Poslední data ukazují, že lze docílit odpovědi další novou cílenou terapií, lapatinibem.

Závěr a komentář

V posledních měsících lze vypozorovat několik základních trendů. Díky časnějšímu záchytu onemocnění invazivních i neinvazivních může chirurg u mnohem větší části postižených žen nabídnout provedení záchovného, prs šetřícího výkonu, podle zkušenosti jednotlivých pracovišť nejlépe s použitím techniky odstranění sentinelových uzlin. Tím je zajištěno i nadále pevné místo radioterapie v adjuvantní léčbě karcinomu prsu, která je v tomto případě standardní a nedílnou součástí pooperační onkologické péče. Jejím možným problémem by mohlo být u některých nemocných neúměrné oddalování zahájení, neboť podle původních doporučení by léčba zářením měla být ukončena do 6 měsíců od provedeného operačního výkonu. V době prodlužování adjuvantní chemoterapie na 8 cyklů, ať v klasické nebo v sekvenční podobě (např. režimem AC-T), však dodržení tohoto předpokladu nelze docílit. Přitom je prokazatelné, že při dosahování tumoru do blízkosti okrajů resekátu je z pohledu výskytu lokoregionálních recidiv mnohem vhodnější časná radiace než časná chemoterapie.

A to přesto, že chemoterapie již prakticky dosáhla svého zenitu. Na základě studií se zdá čím dál patrnější tendence nahradit tuto málo specificky působící léčbu jinými postupy. U žen s hormonálně dependentními nádory prakticky každého věku (premenopauzálních stejně jako postmenopauzálních) a v jakémkoliv stadiu nebo fázi onemocnění je jasná tendence upřednostnit léčbu hormonální, která u nich pravděpodobně má minimálně stejný účinek jako zmiňovaná chemoterapie, ovšem s mnohem příznivějším profilem toxicity a nežádoucích projevů. Navíc uvedené hormonální léky poslední generace mají i vyšší účinnost než tamoxifen, po desetiletí považovaný za zlatý standard, s perspektivou jej v nejbližší době zcela nahradit i v adjuvantním podání. Zatím se sice nepodařilo prokázat, že by vedly také k prodloužení života nemocných, na vyhodnocení přínosu inhibitorů aromatázy pro celkové přežití však bude třeba ještě vyčkat, neboť rozdíly se stejně jako při zahájení léčby tamoxifenem objevují až se značným odstupem – v minulosti to bylo po 10 letech. Již nyní se však množí údaje o tom, že i když jsou tyto nové léky výrazně dražší, z pohledu farmakoekonomiky jsou při hodnocení získaných let kvalitního života pro společnost a systémy úhrady zdravotní péče značným přínosem.

Zcela novým úkazem je možnost zařazení biologické léčby nikoliv jen do dalších linií paliativní terapie, kde pomáhají zlepšit léčebné výsledky a prodloužit přežití nemocných. Je prokázáno, že v adjuvantním podání napomáhají kompletnímu vyléčení, a v indikovaných případech by tedy měly najít místo pro rozvoj svého potenciálu především v této indikaci. V letošním roce tak trastuzumab prochází procesem schvalování k adjuvantní léčbě karcinomu prsu i v naší zemi. Bohužel je však úhradový systém nastaven jinak, než by bylo potřebné z hlediska zdravotnického personálu, a především vlastních pacientek. Navíc často tvorbou nesprávně definovaných skupin a standardů směřuje proti záměru onkologickou léčbu přísně a přesně individualizovat. Proto si lze těžko představit, že by např. systém DRG mohl v oboru onkologie najít výraznější uplatnění.

Na závěr je třeba přiznat, že nejen nové léčebné postupy, ale i cílené vyšetřování, jež je při nich potřebné, jsou ekonomicky stále náročnější. Chceme-li sledovat trendy nastolené a ověřené ve světě a aplikovat je také ku prospěchu našich pacientek, nezbývá než se novým požadavkům přizpůsobit. Bude to tedy znamenat také další rozšíření speciálních metod mikročipů a genetického testování.

Literatura

     
  1. Baum M. Adjuvant endocrine therapy in postmenopausal women with early breat cancer. Eur J Cancer 2005;41:1667–77.  
  2.  
  3. Thurlimann B, Keshavian A, Coates AS, et al. A comparison of letrozol and tamoxifen in postmenopausal women with early breast cancer. N Engl J Med 2005;353:2747–57.  
  4.  
  5. Trudeau M, Charbonneau F, Gelmon K, et al. Selection of adjuvant chemotherapy for treatment of node positive breast cancer. Lancet Oncol 2005;6:886–98.  
  6.  
  7. Goss PE, Ingle JN, Piccart MJ, et al. Randomised trial of letrozol following tamoxifen as extended adjuvant therapy in receptor- -positive breast cancer: updated findings from NCIC CTG MA.17. J Natl Cancer Inst 2005;97:1262–71.  
  8.  
  9. Koeberle D, Thurlimann B. Letrozol as adjuvant endocrine therapy in postmenopausal women with breast cancer. Expert Rev Anticancer Ther 2006;6:5–10.  
  10.  
  11. Kudchadkar R, O’Regan, RM. Aromatase inhibitors as adjuvant therapy for postmenopausal patients with early stage breast cancer. Cancer J Clin 2005;55:145–63.  
  12.  
  13. Buzdar AU. Anastrozole for breast cancer: recent advances and ongoing challenges. Expert Rev Anticancer Ther 2006; 6:839–48.  
  14.  
  15. Paridaens R, Therasse P, Dirix L, et al. Firstline hormonal treatment for metastatic breast cancer with exemestane or tamoxifen in postmenopausal patients – a randomized phase III trial of the EORTC Breast Group. Proc Am Soc Clin Oncol 2004;23:6.  
  16.  
  17. Fisher B, Constantino J, Redmond C, et al. A randomized clinical trial evaluating tamoxifen in the treatment of patients with node-negative breast cancer who have estrogen-receptor-pozitive tumors. N Engl J Med 1989;320:479–84.  
  18.  
  19. Fisher B, Dignam J, Bryant J, Wolmark N. Five versus more than five years of tamoxifen for lymph node-negative breast cancer: updated findings from the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project B-14 randomized trial. J Natl Cancer Inst 2001;93:684–90.  
  20.  
  21. Baum M, Budzar AU, Cuzick J, et al. Anastrozole alone or in combination with tamoxifen versus tamoxifen alone for adjuvant treatment of postmenopausal women with early breast cancer: first results of the ATAC randomised trial. Lancet 2002;359:2131–9.  
  22.  
  23. Baum M, Buzdar A, Cuzick J, et al. Anastrozole alone or in combination with tamoxifen versus tamoxifen alone for adjuvant treatment of postmenopausal women with early-stage breast cancer:results of the ATAC (Arimidex, Tamoxifen Alone or in Combination) trial efficacy and safety update analyses. Cancer 2003;98:1802–10.  
  24.  
  25. SABCS 2005.  
  26.  
  27. The Lancet 2004-2006  
  28.  
  29. ASCO meeting 2005, 2006  
  30.  
  31. Brněnské onkologické dny, květen 2006  
  32.  
  33. Onkologie v gynekologii a mammologii, Brno, leden 2006  

Celý článek je dostupný jen pro předplatitele časopisu


Přihlášení

 

Předplatné

Více o předplatném

 
 
 
Jste odborný pracovník ve zdravotnictví?
Jsem odborníkem ve smyslu §2a Zákona č. 40/1995 Sb., o regulaci reklamy, ve znění pozdějších předpisů, čili jsem osobou oprávněnou předepisovat léčivé přípravky nebo osobou vydávat léčivé přípravky.

Potvrzuji, že jsem se seznámil/a s definicí odborník
dle zákona č. 40/1995 Sb.
Potvrzuji, že jsem se seznámil/a s riziky, jimž se jiná osoba než odborník vystavuje, vstoupí-li na stránky určené pro odborníky