Lansoprazol

Číslo: 4 / 2006 (Obsah)
Rubrika: Profily léčiv
Obor: Vnitřní lékařství
Autoři: MUDr. Robert Donoval
doc. MUDr. Milan Lukáš, CSc.
Autoři - působiště: Gastroenterologické centrum VFN a 1. LF UK, Praha

Souhrn


Lansoprazol patří do skupiny inhibitorů protonové pumpy (PPI). Inhibuje kyselou žaludeční sekreci ireverzibilní inaktivací H+/K+-ATPázy (protonové pumpy), která je součástí membrány apikální části parietálních buněk v žaludku. Chemicky jde o substituovaný benzimidazol, proléčivo, které se teprve v kyselém žaludečním prostředí mění na farmakologicky aktivní metabolit.

Charakteristika

Lansoprazol patří do skupiny inhibitorů protonové pumpy (PPI). Inhibuje kyselou žaludeční sekreci ireverzibilní inaktivací H+/K+-ATPázy (protonové pumpy), která je součástí membrány apikální části parietálních buněk v žaludku. Chemicky jde o substituovaný benzimidazol, proléčivo, které se teprve v kyselém žaludečním prostředí mění na farmakologicky aktivní metabolit.

Mechanismus účinku

Jako ostatní PPI je lansoprazol acidolabilní slabá báze. Hlavní místo vstřebávání je v proximálním jejunu a jeho dosažení je umožněno přijetím protonu v kyselém žaludečním prostředí. Po vstřebání a vstupu do krevního oběhu se lansoprazol koncentruje v sekrečním kanálku parietálních buněk žaludku. Zde je přijetím protonu aktivován na vysoce reaktivní sulfon, který se váže kovalentní vazbou na specifické vazebné místo. Míra antisekrečního účinku je závislá na velikosti dávky a jejím časovém vztahu k jídlu, biologickém poločase eliminace a stavu aktivace parietálních buněk. K dosažení optimálního antisekrečního účinku a zabránění interakce s jídlem je doporučováno užití léku půl hodiny až hodinu před jídlem. Tato časová následnost zajistí, že v době maximální plazmatické koncentrace léku je aktivována většina parietálních buněk žaludku, a proto jsou ireverzibilně zablokovány všechny již aktivované „protonové pumpy“ a je tak dosaženo nejsilnějšího antisekrečního účinku. Všechny v současnosti dostupné léky mají podobný plazmatický poločas eliminace, který se pohybuje v rozmezí 1–2 hodiny. Průběžně syntetizované enzymatické komplexy (protonové pumpy) nemohou být později účinně zablokovány, a proto nemůže být kyselá sekrece účinně kontrolována pouze jednou denní dávkou léku. Ve skutečnosti asi 30 % pacientů dostává 2 dávky za den, což umožní potlačení denní i noční kyselé sekrece, a také symptomatologie, která je s ní spojena. [34]


Obrázek č. 1

ft

Farmakologické vlastnosti

Lansoprazol [2-{(3-methyl-4-(2,2,2-trifluorethoxy)-2-pyridyl)methyl}sulfinylbenzimidazol] patří do skupiny inhibitorů protonové pumpy (H+/K+-ATPázy), které inhibují kyselou žaludeční sekreci interakcí s parietálními buňkami žaludku.

V chemické struktuře molekuly lansoprazolu je obsažen asymetrický atom síry, díky němuž existují dva enantiomery, R(+) a S(–), podle směru stáčení roviny polarizovaného světla. Běžně používaný lansoprazol je směs obou enantiomerů – racemát. Oba enantiomery lansoprazolu inhibují aktivitu H+/K+-ATPázy a stimulovanou sekreci kyseliny chlorovodíkové (HCl) v aktivovaných psích mikrosomech. [1]

Lansoprazol je biotransformován v játrech systémem cytochromu P-450 na dva hlavní metabolity – 5-hydroxylansoprazol a lansoprazolsulfon. Hydroxylace lansoprazolu v pozici 5 je zprostředkována izoenzymem CYP2C19 a sulfoxidaci zajišťuje izoenzym CYP3A4.

Metabolity lansoprazolu jsou prakticky inaktivní a preferenčně se vylučují žlučí do stolice, částečně i močí.

Metabolismus lansoprazolu je ovlivněn fenotypem izoenzymu CYP2C19. U pomalých metabolizérů, charakterizovaných na úrovni genotypu přítomností mutantních alel, detekujeme v plazmě vyšší koncentrace lansoprazolu než u jedinců s normálním genotypem. Odlišnosti nacházíme i v metabolismu obou enantiomerů nezávisle na genotypu (obrázek 1). [2]

Lansoprazol se od ostatních PPI liší v řadě farmakokinetických parametrů. Významný rozdíl je v biologické dostupnosti těchto látek. Lansoprazol a pantoprazol jsou vstřebávány nejvíce. Biologická dostupnost lansoprazolu je 80 % po první dávce a nemění se s opakovaným podáváním. [3]

Dalším významným rozdílem mezi jednotlivými PPI je interindividuální variabilita farmakokinetických parametrů. Míru suprese kyselé žaludeční sekrece nejlépe z farmakokinetických parametrů vystihuje plocha pod křivkou (AUC), jejíž interidividuální variabilita, daná koeficientem variability (CV), se pro jednotlivé PPI významně liší. [4-7] Lansoprazol má lineární farmakokinetiku, což umožňuje předpovídat změny koncentrace v krvi, na rozdíl od nelineární farmakokinetiky omeprazolu (tabulka 1).

Několik studií porovnávalo míru suprese sekrece HCl lansoprazolu s jinými PPI. Ve srovnání s omeprazolem byla prokázána stejná účinnost ekvivalentních dávek obou léků na potlačení kyselé sekrece. Lansoprazol v dávce 30 mg byl účinnější než omeprazol v dávce 20 mg, ale méně účinný než omeprazol v dávce 40 mg. Zdá se, že lansoprazol ve srovnání s omeprazolem má rychlejší nástup účinku. [8]

Farmakokinetické a farmakodynamické modely vyvinuté Katashimou popisují vztah mezi plazmatickou koncentrací PPI a supresí exkrece HCl. Korelací s klinickými údaji bylo zjištěno, že poločas účinku omeprazolu je delší než u lansoprazolu, což může ukazovat na silnější vazbu omeprazolu na protonovou pumpu. [9]


Obrázek č. 2

ft

Klinické zkušenosti

Duodenální vřed

Pro léčbu peptického vředu má rozhodující význam potlačení kyselé žaludeční sekrece. Bylo prokázáno, že potlačení kyselé žaludeční sekrece s udržením hodnoty žaludečního pH nad 3,0 po dobu 18–20 hodin vede k vyléčení 100 % pacientů s duodenálním vředem do 4 týdnů. Pro účinnou terapii je tedy důležitá jednak doba trvání suprese kyselé sekrece a jednak celková délka terapie. [10]

Studie porovnávající účinnost jednotlivých PPI v léčbě duodenálního vředu prokázaly stejný účinek lansoprazolu v dávce 30 mg a omeprazolu v dávkách 20 nebo 40 mg. [11]

Žaludeční vřed

Metaanalýza klinických studií z roku 1991 prokázala, že hodnota žaludečního pH nad 3,0 po dobu minimálně 18 hodin může vést k vyléčení až 100 % pacientů se žaludečním vředem během 8 týdnů. [12] Zásadní vztah mezi 24hodinovou supresí kyselé žaludeční sekrece a zhojením žaludečního vředu byl prokázán po 2-, 4- a 8týdenní léčbě PPI. Rozdíly mezi jednotlivými PPI je možno pozorovat spíše při krátkodobém sledování (po 2 a 4 týdnech terapie), zatímco při hodnocení dlouhodobé terapie (8 týdnů) nebyly prokázány rozdíly v účinnosti jednotlivých PPI. [12,13]

Refluxní choroba jícnu

V léčbě refluxní choroby jícnu (gastresophageal reflux disease – GERD) mají dnes PPI zásadní význam a vykazují nejvyšší účinnost v rychlosti symptomatické úlevy a zhojení ezofagitidy ve srovnání se skupinami léků používanými dříve (H2-blokátory, antacida).

Terapie GERD se od léčby peptického vředu zásadně liší v několika ohledech. Základem je antisekreční terapie, která má za cíl zvýšit pH v žaludku nad 4,0 tak, aby vyšší pH v žaludku přetrvávalo více než 12 hodin. Nedostatečná doba snížení kyselosti žaludečního obsahu vede pouze k symptomatickému zlepšení, avšak nikoliv ke zhojení ezofagitidy. Druhým cílem antisekreční terapie je zmenšení objemu refluxátu. Dávka antisekrečně působících léků musí být nejméně dvojnásobná v porovnání s dávkou podávanou při léčbě pepického vředu žaludku a duodena. Další odlišností je délka léčby, která musí být mnohaměsíční, a v některých případech i několikaletá.

I přes nesporný úspěch PPI v léčbě refluxní ezofagitidy asi 10 % pacientů s erozivní ezofagitidou na léčbu PPI neodpovídá. Tuto skupinu tvoří zejména pacienti s rozsáhlými erozemi nebo vředy na sliznici jícnu stupně C nebo D podle endoskopické klasifikace (Los Angeles). [16,17] U těchto pacientů se také setkáváme s častějšími a nočními epizodami kyselého refluxu. [18] Druhá část pacientů, kteří neodpovídají na terapii PPI, má tzv. neerozivní refluxní chorobu jícnu (NERD). [19]

Vztah mezi GERD a velkým počtem extraezofageálních symptomů, jako jsou noční kašel, astma, nekardiální bolest na hrudi, laryngitidy a jiné, není zcela objasněn, a chybí rovněž údaje, jež by potvrdily účinnost suprese kyselé sekrece na potlačení těchto symptomů. [20]

Odpověď na terapii, definovaná ústupem symptomů, souvisí s tíží refluxní ezofagitidy.

Studie Fennertiho a spol. z roku 2005 prokázala, že 20–25 % pacientů s refluxní ezofagitidou stupně C a 33–34 % nemocných s ezofagitidou stupně D neodpovědělo na 8týdenní terapii esomeprazolem v dávce 40 mg, resp. lansoprazolem v dávce 30 mg. Nejvíce ovlivnitelným symptomem byla dysfagie (> 90 %), a naopak symptomem nejvíce rezistentním k terapii byla pyróza (> 60 %).21

Přibližně u 27 % všech pacientů s GERD přetrvává symptomatologie i po čtyřtýdenní terapii PPI při podávání 1x denně. Ze skupiny nemocných, u kterých po 4–8 týdnech léčby symptomy ustoupily, pouze 25 % pacientů s NERD a 10 % pacientů s erozivní ezofagitidou zůstalo bez příznaků i na konci 6. měsíce sledování. [22] V jiném sledování, provedeném v roce 2004, bylo zjištěno, že 63 % pacientů s NERD neodpovědělo na terapii PPI, zatímco ve skupině nemocných s refluxní ezofagitidou neodpovědělo pouze 44 %. [19]

Srovnávací studie provedená Minerem a spol. prokázala, že průměrná doba přetrvávání žaludečního pH nad hodnotou 4,0 je podobná pro lansoprazol (30 mg), omeprazol (20 mg) a (rabeprazol 20 mg), ale je významně delší pro esomeprazol (obrázek 2). [23]

PPI a NSAID-gastropatie

Žaludeční kyselina hraje důležitou úlohu v patogenezi slizničního poškození v důsledku léčby nesteroidními antirevmatiky (NSAID). Způsobuje progresi slizničního poškození vedoucí k hlubokému postižení sliznice, narušuje mechanismus hemostázy a interferuje s hojením sliznice. [24] Poškození sliznice nesteroidními antirevmatiky úzce souvisí s hodnotou pH, a proto látky suprimující kyselou žaludeční sekreci působí preventivně proti vzniku NSAID-gastropatie.

Lékem volby u žaludečního a duodenálního vředu indukovaného NSAID jsou PPI, neboť prokazatelně chrání sliznici před účinky NSAID lépe než H2-blokátory nebo misoprostol. [25,26] Jedna denní dávka lansoprazolu nebo omeprazolu vykazuje shodnou účinnost v prevenci žaludečního vředu jako misoprostol, je však účinnější v prevenci vředu duodenálního při nižším výskytu nežádoucích účinků. [26,27] Dosud provedené studie neprokázaly významné rozdíly mezi lansoprazolem a omeprazolem podávanými v jedné denní dávce. [27,28]

Dosavadní klinické zkušenosti, dosud nepodpořené kontrolovanými klinickými studiemi, ukazují na výhodnost podávání PPI ve dvou denních dávkách.

PPI a eradikace Helicobacter pylori

Základní eradikační terapie helikobakterové infekce zahrnuje dva druhy antibiotik a inhibitor protonové pumpy. Mechanismů, kterými PPI potencuje účinnost antibiotik, je několik. Potlačením kyselé žaludeční sekrece jsou acidolabilní antibiotika stabilnější, zvyšuje se také jejich koncentrace v žaludeční šťávě a dále se zvyšuje citlivost H. pylori k podávaným antibiotikům. PPI samy pak vykazují v pokusech in vitro antimikrobiální aktivitu. [29-31] K maximalizaci účinku kombinační terapie jsou PPI v této indikaci podávány 2x denně. [32]

Výše zmíněný polymorfismus enzymu CYP2C19 může příznivě ovlivnit eradikaci helikobakterové infekce. Zdá se, že u pomalých metabolizátorů je eradikační kombinovaná terapie účinnější než u normálních metabolizátorů. Existuje vztah mezi genotypem a účinností eradikace H. pylori. [33]


Obrázek č. 3

ft

Bezpečnost a snášenlivost

Lansoprazol je obvykle dobře snášen a nežádoucí účinky jako průjem, nauzea či bolesti hlavy se vyskytují u méně než 3 % léčených. Může dojít k nepatrnému vzestupu hladin jaterních transamináz a plazmatického kreatininu. Jako odpověď na achlorhydrii dochází k vzestupu gastrinemie.

Lansoprazol se nepodává dětem, a vzhledem k nedostatku zkušeností není indikován ani v graviditě a laktaci.

Lékové interakce

Lansoprazol může prodlužovat biologický poločas eliminace theophyllinu. Zvýšením žaludečního pH snižuje resorpci itraconazolu, ketoconazolu a enoxacinu. Biologická dostupnost je snížena sucralfatem.

Dávkování

Obvyklá dávka je 30 mg 1x denně po dobu 4–8 týdnů. Při eradikační terapii helikobakterové infekce se podává 30 mg 2x denně v kombinaci se dvěma antibiotiky po dobu 7–10 dní.

U refluxní choroby jícnu se doporučuje dávka 30 mg 2x denně. Při terapii Zollingerova-Ellisonova syndromu je počáteční dávka 30 mg 2x denně, dávku lze zvyšovat až na 90 mg 2x denně.

Závěr

Lansoprazol je zástupcem skupiny inhibitorů protonové pumpy s prodlouženým uvolňováním. Od ostatních členů této skupiny se liší v několika farmakokinetických parametrech, díky kterým má rychlejší nástup účinku ve srovnání s omeprazolem v klasickém dávkování. V kontrolovaných klinických studiích i v klinické praxi bylo potvrzeno, že lansoprazol je vysoce účinný v terapii vředové choroby žaludku a duodena, NSAID-gastropatie a refluxní choroby jícnu. Lék je velmi dobře snášen a nemá žádné významné nežádoucí účinky v krátkodobém ani dlouhodobém podávání.  

Literatura

     
  1. Nagaya H, Inatomi N, Nohara A, Satoh H. Effects of the enantiomers of lansoprazole (AG-1749) on H+/K+-ATPase aktivity in Danině Bystric microsomes and acid formation in isolated canine parietal cells. Biochem Pharmacol 1991;42:1875–8.  
  2.  
  3. Miura M, Tada H, Yasui-Furukori N, et al. Pharmacokinetic differences betwen the enantiomers of lansoprazole and its metabolite, 5-hydroxylansoprazole, in relation to CYP2C19 genotypes. Eur J Clin Pharmacol 2004;60:623–8.  
  4.  
  5. Yacyshyn BR, Thomson ABR. The clinical impotence of proton pump inhibitor pharmacokinetics. Digestion 2002;66:67–78.  
  6.  
  7. Ehrlich A, Lucker PW, Wiedemann A, et al. Comparison of the pharmacodynamics and pharmacokinetics of pantoprazole (40 mg) as compared to omeprazole MUPS (20 mg) after repeated oral dose administration. Methods Find Exp Clin Pharmacol 1999;21:47–51.  
  8.  
  9. Londong W, Londong V, Cederberg C, Steffen H. Dose response sudy of omeprazole on meal stimulated gastric acid secretion and gastrin release. Gastroenterology 1983;85: 1373–8.  
  10.  
  11. Tolman KG, Sanders SW, Buchi KN, et al. The effects of oral doses of lansoprazole and omeprazole on gastric pH. J Clin Gastroenterol 1997;24:65–70.  
  12.  
  13. Tanaka M, Ohkubo T, Otani K, et al. Metaboloic disposition of pantoprazole, a proton pump inhibitor, in relation to S-mephenytoin 4’- hydroxylation phenotype and genotype. Clin Pharmacol Ther 1997;62:619–28.  
  14.  
  15. Thoring M, Hedenström H, Ericsson LS. Rapid effect of lansoprazole on intragastric pH: A crossover comparison. Scand J Gastroenterol 1999;34:341–5.  
  16.  
  17. Katashima M, Yamanoto K, Tokuma Y, et al. Comparative pharmacokinetic/pharmacodynamic analysis of proton pump inhibitors omeprazole, lansoprazole and pantoprazole, in humans. Eur J Drug Metab Pharmacokin 1998;23:19–26.  
  18.  
  19. Burget DW, Chiverton SG, Hunt RH. Is there an optimal degree of acid suppression for healing of duodenal ulcers? A model of the relationship between ulcer healing and acid supression. Gastroenterology 1990;99:345–51.  
  20.  
  21. Dobrilla G, Piazzi L, Fiocca R. Lansoprazole versus omeprazole for duodenal ulcer healing and pravention of relapse: A randomized, multicenter, double-masked trial. Clin Ther 1999;21:1321–32.  
  22.  
  23. Howden CW, Burget DW, Hunt RH. A metaanalysis to predict gastric ulcer healing from acid suppression (abstrakct). Gastroenterology 1991;100:A85.  
  24.  
  25. Dekkers CP, Beker JA, Thjodleifsson B, et al. Comparison of rabeprazole 20 mg vs. Omeprazole 20 mg in the treatment of aktive gastric ulcer – a European multicentre study. The European Rabeprazole Study Group. Aliment Pharmacol Ther 1998;12:789–95.  
  26.  
  27. Bell NJ, Burget D, Hoden CW, et al. Appropriate acid suppression for the management of gastro-oesophageal reflux disease. Digestion 1992;51(Suppl 1):59–67.  
  28.  
  29. Sharma VK, Leontiadis GI, Hoden CW. Meta-analysis of randomized controlled trials comparing standard clinical doses of omeprazole and lansoprazole. Aliment Pharmacol Ther 2001;15:227–31.  
  30.  
  31. Chiba N, De Gara CJ, Wilkinson JM, Hunt RH. Speed of healing and symptom relief in grade II–IV gastroesophageal reflux disease: a meta-analysis. Gastroenterology 1997;112: 1798–810.  
  32.  
  33. Castell DO, Kahrilas PJ, Richter JE, et al. Esomeprazole (40 mg) compared with lansoprazole (30 mg) in the treatment of erosive esophagitis. Am J Gastroenterol 2002;97:575–83.  
  34.  
  35. Adachi K, Fujishiro H, Katsube T, et al. Predominant nocturnal acid reflux in patiens with Los Angeles grade C and D reflux esophagitis. J Gastroenterol Hepatol 2001;16:1191–6.  
  36.  
  37. Dean BB, Gano AD Jr, Knight K, et al. Effectivenes of proton pump inhibitors in nonerosive reflux disease. Clin Gastroenterol Hepatol 2004;2:656–64.  
  38.  
  39. Gibbon PG, Henry RL, Coughlan JL. Gastro-oesophageal reflux treatment for asthma in adults and children. Cochrane Database Syst Rev 2003;1:CD001496.  
  40.  
  41. Fennerty MB, Johanson JF, Hwang C, Sostek M. Efficacy of esomeprazole 40 mg vs. lansoprazole 30 mg for healing moderate to severe erosive oesophagitis. Aliment Pharmacol Ther 2005;21:455–63.  
  42.  
  43. Carlsson R, Dent J, Watts R, et al. Gastro-oesophageal reflux disease in primary care: an international study of different treatment strategie with omeprazole. International GORD Study Group. Eur J Gastroenterol Hepatol 1998;10:119–24.  
  44.  
  45. Miner P Jr, Katz PO, Chen Y, Sostek M. Bystric acid control with esomeprazole, lansoprazole, omeprazole, pantoprazole and rabeprazole: a five-way crossover study. Am J Gastroenterol 2003;98:2616–20.  
  46.  
  47. Chan FK, Sung JJ. Role of acid suppressants in prophylaxis of NSAID damage. Best Pract Res Clin Gastroenterol 2001; 15:433–45.  
  48.  
  49. Yeomans ND, Tulassay Z, Juhasz L, et al. A comparison of omeprazole with ranitidine for ulcers associated with nonsteroidal antiinflammatory drugs. Acid Suppression Trial: Ranitidine versus Omeprazole for NSAID-asociated Ulcer Treatment (ASTRONAUT) Study Group. N Engl J Med 1998;338:719–26.  
  50.  
  51. Hawkey CJ, Karrasch JA, Szczepanski L, et al. Omeprazole compared with misoprostol for ulcers asociated with nonsteroidal antiinflammatory drugs. Omeprazole versus Misoprostol for NSAID-induced Ulcer Managment (OMNIUM) Study Group. N Engl J Med 1998;338:727–34.  
  52.  
  53. Graham DY, Agrawal NM, Campbell DR, et al. Ulcer prevention in long-term users of nonsteroidal antiinflammatory drugs: results of a double-blind, randomized, multicenter, active and placebo-controlled study of misoprostol vs lansoprazole. Arch Intern Med 2002;162:169–75.  
  54.  
  55. Yeomans N, Scheiman J, Hawkey C, et al. An evidence-based analysis of esomaprazole therapy versus placebo for the prevention of Bystric or duodenal ulcers in at risk continuous NSAID users. Gastroenterology 2004;126:A604 (Abstract).  
  56.  
  57. Sccott D, Weeks D, Melchers K, Sachs G. The life and death of Helicobacter pylori. Gut 1998;43(Suppl 1):S56–60.  
  58.  
  59. Figura N, Crabtree JE, Dattilo M. In vitro aktivity of lansoprazole against Helicobacter pylori. J Antimicrob Chemother 1997;39:585–90.  
  60.  
  61. Gatta L, Perna F, Figura N, et al. Antimicrobial aktivity of esomeprazole versus omeprazole against Helicobacter pylori. J Antimicrob Chemother 2003;51:439–42.  
  62.  
  63. Gilbert J, Dominguez-Munoz A, Dominguez-Martin A, et al. Esomeprazole-based therapy in Helicobacter pylori eradication: any effect by increasing the dose of esomeprazole or prolonging the treatment? Am J Gastroenterol 2005;100:1935–40.  
  64.  
  65. Klotz U, Schwab M, Treiber G. CYP2C19 polymorphism and proton pump inhibiors. Basic Clin Pharmacol Toxicol 2004;95:2–8.  
  66.  
  67. Hunt RH. Review article: the needs in delayed-release proton- -pump inhibitor therapy in 2005. Aliment Pharmacol Ther 2005;22(Suppl 3):10–9.  

Celý článek je dostupný jen pro předplatitele časopisu


Přihlášení

 

Předplatné

Více o předplatném

 
 
 
Jste odborný pracovník ve zdravotnictví?
Jsem odborníkem ve smyslu §2a Zákona č. 40/1995 Sb., o regulaci reklamy, ve znění pozdějších předpisů, čili jsem osobou oprávněnou předepisovat léčivé přípravky nebo osobou vydávat léčivé přípravky.

Potvrzuji, že jsem se seznámil/a s definicí odborník
dle zákona č. 40/1995 Sb.
Potvrzuji, že jsem se seznámil/a s riziky, jimž se jiná osoba než odborník vystavuje, vstoupí-li na stránky určené pro odborníky