Adjuvantní endokrinní léčba časného karcinomu prsu u premenopauzálních žen

Číslo: 4 / 2006 (Obsah)
Rubrika: Farmakoterapeutické postupy
Obor: Onkologie
Autoři: Doc. MUDr. Jitka Abrahámová, DrSc.
1MUDr. Zdeněk Mechl, CSc.
Autoři - působiště: Onkologické oddělení Fakultní Thomayerovy nemocnice, Praha
1 Oddělení klinické onkologie a radioterapie, FN u sv. Anny, Brno

Souhrn

Přibližně jedna třetina žen s nově diagnostikovaným karcinomem prsu je ve věku pod 50 let a většina z nich je v premenopauze. Výsledky hormonální léčby časného karcinomu prsu u postmenopauzálních žen jsou poměrně konzistentní a vedou k odklonu od standardní léčby tamoxifenem směrem k užití účinnějších inhibitorů aromatázy (AI).

Úvod

Přibližně jedna třetina žen s nově diagnostikovaným karcinomem prsu je ve věku pod 50 let a většina z nich je v premenopauze. [36] Výsledky hormonální léčby časného karcinomu prsu u postmenopauzálních žen jsou poměrně konzistentní a vedou k odklonu od standardní léčby tamoxifenem směrem k užití účinnějších inhibitorů aromatázy (AI), ať již iniciálně či v přesmyčce nebo v prodloužené adjuvanci. Hormonální léčba v premenopauze je spojena s řadou dilemat. Inhibitory aromatázy jsou zatím považovány v samostatném podání v premenopauze za neúčinné vzhledem k přítomnosti premenopauzálních hodnot estrogenů. Premenopauzální ženy s hormonálně odpovídavým karcinomem prsu se léčí ve většině případů supresí ovariální funkce v kombinaci s tamoxifenem nebo bez něho. [22,23,38]


Obrázek č. 1

ft

Zůstává zde několik otevřených otázek, které je třeba zodpovědět. Jsou to:

     
  • délka trvání ovariální suprese a její typ;  
  •  
  • možnosti kombinace ovariální suprese s jinou modalitou hormonální léčby (AI, selektivní modulátory estrogenních receptorů [SERM], selektivní destruktory estrogenních receptorů [SERD]);  
  •  
  • vliv chemoterapie a možnosti kombinací s endokrinní léčbou.

V 19. století si klinici povšimli že karcinom prsu má příznivější průběh po menopauze než před ní. Z téže doby pocházejí zprávy o prvním použití ovariální ablace, a Beatson a Schinzinger (1896) dosáhli remise u premenopauzálních žen s pokročilým karcinomem prsu. První pozorování hormonální závislosti karcinomu prsu pochází z 19. století. V roce 1836 sir Ashley Cooper pozoroval změny růstu pokročilého karcinomu prsu během menstruačního cyklu.


Obrázek č. 2

ft

V roce 1896 George Beatson publikoval práci, ve které popsal zmenšení primárního karcinomu prsu u premenopauzální ženy po provedené ovarektomii. Tento počin byl vlastně prvním použitím systémové protinádorové léčby. [4]

V roce 1922 byla poprvé použita radiační kastrace. Chirurgická nebo radiační kastrace doznaly velice širokého použití a na dlouhá léta byly standardní součástí léčby pokročilého karcinomu prsu u premenopauzálních žen. Dalším pokrokem v hormonální léčbě bylo použití stilbestrolu v roce 1930 Haddowem a provedení adrenalektomie v roce 1940 Hugginsem. Androgeny se používaly v léčbě karcinomu prsu přibližně od roku 1950, hypofyzektomii začal provádět Forrest v šedesátých letech minulého století.


Obrázek č. 3

ft

Ve čtyřicátých a padesátých letech dvacátého století vzbudily pozornost dvě klinické studie týkající se ovariální ablace u časného karcinomu prsu. Obě studie – Pattersonova manchesterská studie a norská studie Nissen-Meyerova – prokázaly signifikantní prodloužení beznádorového intervalu. Deprivace účinku estrogenů na tkáň karcinomu prsu byla akceptována jako jeden ze základních mechanismů hormonálního ovlivnění nádorového růstu. Ke skutečnému pochopení mechanismu účinku endokrinní terapie dochází teprve v roce 1962 a posléze v roce 1971, kdy Elwood Jensen identifikoval estrogenní receptor (ER) – cílovou strukturu na molekulární úrovni. Objevil tím prediktivní marker odpovědi na hormonální léčbu. V letech 1971–1973 byly syntetizovány antiestrogeny, a zejména tamoxifen, který se začal široce používat, a to i v adjuvantní léčbě časného karcinomu prsu u postmenopauzálních žen. Metaanalýza multicentrických studií, kterou provedl Pete, potvrdila klíčovou úlohu adjuvantního podávání tamoxifenu v prodlouženém přežití žen v postmenopauze s časným karcinomem prsu. Tamoxifen se stal na dlouhá léta lékem volby v léčbě časného karcinomu u postmenopauzálních žen s pozitivními ER (ER+).

Navzdory tomu, že se ovariální ablace stala standardním léčebným postupem u nemocných žen v premenopauze, první randomizovaná studie týkající se ovariální ablace v adjuvanci byla zahájena až v roce 1948.


Obrázek č. 4

ft

Význam věku, hormonálních receptorů a jiných biologických faktorů v premenopauze

Prognóza karcinomu prsu u mladých žen je obecně považována za nepříznivou. Výzkumná skupina International Breast Cancer Study Group (IBCSG) zařadila v letech 1978–1993 do své studie 3 700 premenopauzálních a perimenopauzálních žen s různým načasováním a různou délkou trvání chemoterapie typu CMF (cyclophosphamid, methotrexát, fluorouracil), a to bez hormonální léčby. [44] V době zahájení studie bylo 314 žen ze všech zařazených ve věku do 35 let. U těchto velmi mladých žen, které měly současně ER+, se pozorovalo signifikantně horší beznádorové přežití (DFS – disease free survival) než u žen téže věkové skupiny s negativními hormonálními receptory. Naproti tomu u starších premenopauzálních pacientek nebyl DFS rozdílný u pozitivních či negativních ER.

Mladší pacientky léčené adjuvantně kombinací CMF měly vyšší riziko relapsu i smrti než starší premenopauzální pacientky, a to zejména tehdy, jestliže jejich tumor exprimoval ER. Endokrinní účinek samotné chemoterapie je zřejmě v této věkové kategorii nedostatečný a tyto pacientky nepochybně potřebují další endokrinní chemoterapii (endokrinní blokádu a/nebo tamoxifen) – tím spíše, jestliže jejich tumor exprimuje ER.

Goldhirsch a spol. v roce 2001 shrnuli informace ze tří velkých amerických studií, do kterých vstoupilo 7 631 žen léčených pouze chemoterapií. [37] Výsledky u velmi mladých žen byly analogické jako ve studii IBCSG (viz dále).


Obrázek č. 5

ft

Vývoj účinnější léčby pro mladé pacientky vyžaduje výzkum léčebných způsobů „šitých na míru“.

Je známo, že léčba žen s operabilním karcinomem prsu je tím účinnější, čím vyšší jsou koncentrace hormonálních receptorů v primárním nádoru. Tento vztah byl pozorován u premenopauzálních pacientek léčených ooforektomií nebo tamoxifenem. [22,23] Pro identifikaci nadměrné exprese (overexprese) ER a progesteronových receptorů (PgR) je rozhodující použitá metodika. V současnosti se za nejvýtěžnější a nejúčinnější považuje metoda imunohistochemická. Nadměrná exprese ER a PgR u více než 1 % buněk je spojena s endokrinní odpovídavostí tumoru. Naproti tomu nepřítomnost exprese ukazuje na endokrinní neodpovídavost. [41,57,76,77] Roli hrají nepochybně i jiné biologické faktory, jako je exprese EGFR (epithelial growth factor receptor) a c-erbB-2 (HER2/neu). Zvýšená exprese uvedených receptorů je spojena s velmi nízkou odpovědí na endokrinní léčbu, zejména na tamoxifen. [21] Uvedený fenomén endokrinní rezistence je závislý též na použitém endokrinním agens. Třebaže nádory ER+ a HER2+ nejsou příliš citlivé na tamoxifen, mohou na léčbu odpovídat, jestliže jí předcházela ooforektomie. Léčebné výsledky jsou lepší ve srovnání s pacientkami, které nedostaly žádnou adjuvantní léčbu. [53] Otázky kombinace hormonální léčby s jinou cílenou terapií (monoklonální protilátky, vakcíny aj.) zůstávají dosud otevřené. [25,59,61,62]


Obrázek č. 6

ft

Blokáda ovariální funkce

Blokáda ovariální funkce (ovariální ablace, ovariální suprese, ovariální kastrace) se provádí trojím způsobem – chirurgicky, radiačně nebo medikamentózně (farmakologicky). Může se provádět iniciálně nebo může následovat po samotné chemoterapii.

Chirurgická ooforektomie

Tato metoda byla první formou ovariální ablace. Způsobuje okamžitou a trvalou ztrátu ovariální steroidní produkce. Současné možnosti laparoskopicky prováděné ovarektomie podstatně snížily operační morbiditu i mortalitu. Ooforektomie (ovarektomie) snižuje rovněž riziko ovariálního karcinomu u geneticky predisponovaných žen. [13,17]

Radiační ovariální ablace

Radiačně indukovaná ovariální ablace používá různé radioterapeutické režimy od 4–5 Gy v jedné frakci až po 10–20 Gy v 5–6 frakcích. Radiační ablace je jednoduchá bezpečná ambulantní metoda, ale může být v řadě případů neúplná nebo může být účinek časově oddálen. [17] Proto se doporučuje biochemická verifikace ovariálních funkcí pomocí zjišťování plazmatických hodnot příslušných hormonů.

Analoga gonadoliberinu

Dočasná suprese ovariálních funkcí se dosahuje aplikací analog gonadoliberinu. Gonadoliberin je hypothalamický hormon, který uvolňuje z hypofýzy luteinizační hormon (LH) a folikulostimulační hormon (FSH). Podáváním jeho analog (LHRH, GnRH) se dosáhne zástavy sekrece gonadotropinů a vyvolá se tak centrální hypogonadismus (farmakologická, medikamentózní kastrace).

V současnosti se v adjuvantní léčbě premenopauzálních žen dává podání analog gonadoliberinů přednost před chirurgickou či radiační kastrací, a to zejména pro jednoduchost aplikace, bezpečnost a reverzibilitu účinku (obrázek 1, 2 a 3). Nejčastěji používaná analoga gonadoliberinů jsou goserelin (Zoladex), buserelin (Suprefact), leuprolin (Carcinil), triptorelin (Decapeptyl). V ČR je indikován pro léčbu karcinomu prsu z celé skupiny agonistů LHRH pouze goserelin (Zoladex). V poslední době se začínají zavádět do praxe antagonisté receptorů pro gonadoliberiny. Působí okamžitou blokádu výdeje pohlavních hormonů a snížení jejich plazmatické koncentrace na kastrační úroveň během 6–12 hodin. Patří sem cetrorelix (Cetrotide) a abarelix.

Analoga gonadoliberinu podléhají v organismu biotransformaci a jejich metabolity se vylučují ledvinami. Rozdíly mezi jednotlivými analogy gonadoliberinů tkví v substituci D-leucinu v molekule na pozici 6 jinou aminokyselinou, eventuálně záměnou konečného glycinu ethylamidem.

Agonisté LHRH se používají již 25 let. Jsou bezpečné, jejich působení je reverzibilní – jejich vliv na blokádu ovariálních funkcí není trvalý. Vedlejší nežádoucí účinky se projevují jako menopauzální estrogenní deprivační syndrom. [9-10,17] Odpověď na léčbu těmito analogy je podobná odpovědi nastupující po chirurgické či radiační kastraci. Souvislou, dlouhodobou aplikací analog gonadoliberinu se zcela vyřadí gonadální funkce. Po počátečních dávkách však může dojít ke krátkodobé dočasné nadprodukci pohlavních hormonů („flare“). Určitou nevýhodou je relativně dlouhý nástup účinku (obrázek 4 a 5).


Obrázek č. 7

ft

Chemoterapie

Cytotoxická chemoterapie představuje čtvrtou formu ovariální ablace vzhledem ke schopnosti zapříčinit dočasnou nebo trvalou ovariální blokádu u premenopauzálních žen. Chemoterapie byla a je hlavní léčebnou modalitou u premenopauzálních žen s postiženými regionálními uzlinami. První studie adjuvantní chemoterapie premenopauzálních nemocných zaznamenaly významný prospěch zejména u velmi mladých pacientek. [11,27] Nakolik je tento léčebný účinek dán endokrinním působením chemoterapie, je zatím předmětem výzkumu. Dosud proběhnuvší studie neodpověděly na tuto otázku zcela jasně. Ukazuje se však, že mnohé výsledky podporují hypotézu duálního mechanismu působení chemoterapie. [64] Pozorování podporující gonadotoxický mechanismus účinku chemoterapie jsou nepřímá, ale zcela logická. Chemoterapie s obsahem alkylačních látek (např. cyclophosphamid) může způsobit ovariální fibrózu a ztrátu ovariální funkce. Známými vedlejšími nežádoucími účinky adjuvantní chemoterapie u premenopauzálních žen jsou amenorea a předčasná menopauza. [50] Zralé údaje z randomizované studie III. fáze, která by testovala otázku, zda amenorea vzniklá jako následek chemoterapie je skutečným markerem ovariální chemické ablace, nejsou dosud k dispozici. [18,39] Riziko vzniku amenorey navozené chemoterapií je přímo závislé na věku pacientky, na typu, dávce a trvání chemoterapie. Po podstoupené adjuvantní standardní chemoterapii se stane postmenopauzálními méně než 50 % žen mladších než 40 let. Naproti tomu po této věkové hranici se do postmenopauzy zapříčiněné chemoterapií dostane většina léčených. Permanentní amenorea postihuje kolem 40 % žen po čtyřech cyklech AC (doxorubicin + cyclophosphamid), 70 % žen po šesti cyklech perorálního CMF a poněkud méně při intravenózním CMF. [56,58] Výskyt amenorey během různých režimů chemoterapie ukazuje tabulka 1 a obrázek 6.


Obrázek č. 8

ft

Studie s tamoxifenem

Tamoxifen v adjuvantním podání u premenopauzálních žen byl zkoušen v řadě studií s rozdílnými výsledky, neboť ne vždy se bral v potaz stav ER a ženy byly často definovány ne jako premenopauzální, ale jako ženy pod 50 let věku. Nejdůležitější jsou studie NATO (Nolvadex Adjuvant Trial Organisation), NSABP-B-14 (National Surgical Adjuvant Breast And Bowel Project) [28,32,60] a skotské studie, které zkoumaly tamoxifen samostatně oproti žádné adjuvantní léčbě nebo oproti placebu. [10-72] NSABP-B-14 a studie skotské randomizovaly pacientky, které byly bez známek nádoru po pětiletém adjuvantním užívání tamoxifenu, do dvou větví. V první větvi byla léčba tamoxifenem ukončena, ve druhé pokračovaly nemocné v další léčbě týmž lékem po dalších 5 let. [29,70] Mezi ženami, jejichž nádor byl ER+, byly ženy mladší 50 let, jež dostávaly tamoxifen 5 let. Snížení rizika rekurencí činilo 45 % a pokles mortality 32 %. Žádná ze studií neprokázala prospěch při podávání tamoxifenu více než 5 let, ale ve skotské studii se prokázalo zvýšené riziko endometriálního karcinomu.

Ve studii IBCSG (Italian Breast Cancer Adjuvant Study Group), v další studii GROCTA (Grupo di Ricerca in Oncologia Clinica e Terapie Associate) a studii GABG (Gynecological Adjuvant Breast Group) byly premenopauzální ženy s ER+ tumory léčené tamoxifenem porovnávány se skupinou žen, které dostávaly chemoterapii. Ve všech třech studiích byly výsledky ve větvi s chemoterapií lepší než ve větvi se samotným tamoxifenem, ale jen ve studii GABG byly výsledky statisticky významné. [9,10,48]


Obrázek č. 9

ft

Další možnost – rutinní podávání tamoxifenu po skončené adjuvantní chemoterapii u premenopauzálních žen – zůstává dosud nejistá. Nejnovější studie věnované této otázce vykazují snížení rizika rekurencí až o 40 % a snížení rizika mortality až o 39 % ve větvi s chemoterapií i tamoxifenem oproti chemoterapii samotné, a to u premenopauzálních žen s ER+ nádory. Bohužel těchto pacientek bylo ve studii zařazeno jen velmi málo. [23] V roce 1993 započala studie IBCSG 13-93, do níž byly zařazovány premenopauzální a perimenopauzální pacientky s pozitivními regionálními lymfatickými uzlinami. [14,45] Nemocné buď dostávaly chemoterapii samotnou, nebo se podrobily sekvenční cytostatické léčbě následované tamoxifenem. Do studie vstoupilo 1 246 žen, které dostávaly tuto chemoterapii: AC čtyři cykly následované třemi cykly CMF. U poloviny z nich byla tato adjuvance následována podáváním tamoxifenu 20 mg denně po 5 let. DFS bylo signifikantně lepší ve skupině s tamoxifenem, a to zejména u pacientek, jejichž tumor vykazoval zvýšenou expresi ER. Přínos podávání tamoxifenu se neprokázal u nemocných s negativními ER (ER–). [2,30,32,68,75]

Do obdobně uspořádané studie probíhající na půdě National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group je zařazeno 800 premenopauzálních pacientek, které dostávají adjuvantní chemoterapii (AC, CMF nebo CEF). Chemoterapie je u poloviny z nich následována tamoxifenem po 5 let. Výsledky jsou očekávány s napětím. [51]

Tamoxifen je spojen s řadou vedlejších nežádoucích účinků, jako jsou zvýšený výskyt endometriálního karcinomu a tromboembolické stavy. Je otázkou, zda přínos podávání tamoxifenu vyváží možnost těchto závažných vedlejších účinků u mladých žen, jejichž choroba nebyla příliš pokročilá. Navíc některé studie prokazují u premenopauzálních žen snížení kostní denzity.


Obrázek č. 10

ft

Klinické studie ovariální ablace

Studie adjuvantní ovariální ablace, které probíhaly během posledních 50 let, se soustředily na tyto hlavní otázky:

     
  • Jako první byl zkoumán přínos ovariální ablace oproti žádné pooperační léčbě.  
  •  
  • Rozvoj použití adjuvantní chemoterapie a poznání, že část účinku by mohla být způsobena přímým působením cytostatik na vaječníky, vedly k uspořádání studií, které srovnávaly adjuvantní chemoterapii oproti ovariální ablaci společně s tamoxifenem nebo bez něho.  
  •  
  • Několik novějších studií se zabývalo otázkou významu ovariální ablace provedené po aplikované iniciální adjuvantní chemoterapii. V řadě studií byl použit goserelin jako prostředek medikamentózní ablace.


Obrázek č. 11

ft

Ovariální ablace samotná

Jak již bylo řečeno, ovariální ablace byla první formou systémové léčby pokročilého karcinomu prsu. [4] Přesto, že se tato metoda po léta používala standardně, první randomizované studie týkající se ovariální ablace v adjuvanci byly zahájeny až v roce 1948.

Metaanalýza těchto dávných studií uskutečněná na půdě EBCTCG prokázala, že ovariální ablace provedená chirurgicky či radiačně je spojena se signifikantním zlepšením DFS (beznádorové přežití) i OS (celkové přežití). Údaje použité v metaanalýze pocházely z dvanácti studií, které započaly před rokem 1980 a ve kterých byla u všech pacientek provedena právě chirurgická nebo radiační ovariální ablace. Údaje ze čtyř dalších studií, v nichž byla použita medikamentózní ovariální suprese, zavzaty nebyly (všechny tyto studie byly zahájeny až po roce 1985). Ve zkoumaných studiích však nebyl menopauzální stav přesně definován, ve většině studií se hovoří o ženách pod 50 let věku. Status hormonálních receptorů byl stanovován až v pozdějších studiích, jen u méně než 60 % pacientek bylo známo, že jejich ER jsou pozitivní. Veškeré studie porovnávaly ovariální ablaci s chemoterapií oproti chemoterapii samotné. Přínos ovariální ablace v uvedených studiích byl menší než ve studiích pozdějších, v nichž nebyla podávána žádná chemoterapie. Tento jev je logicky vysvětlitelný endokrinním účinkem chemoterapie. Ženy starší padesáti let neměly z ovariální ablace žádný prospěch. Nepřímé porovnání ukázalo, že největší prospěch z ovariální ablace ve skupině žen bez přídatné chemoterapie byl obdobný účinku dosaženému u mladších žen s přídatnou chemoterapií nebo tamoxifenem. [22,23]


Obrázek č. 12

ft

Ovariální ablace versus chemoterapie

Ve většině studií ovariální ablace byl používán pro medikamentózní blokádu goserelin (obrázek 7).

Studie ZEBRA (Zoladex Early Breast Cancer Research Association) a studie IBCSG VIII porovnávaly skupinu pacientek, které dostávaly goserelin v dávce 3,6 mg každých 28 dní po dva roky, oproti skupině pacientek léčených kombinací CMF (6 cyklů kombinace cyclophosphamid, methotrexát, fluorouracil každých 28 dní), a to nezávisle na statusu ER (obrázek 8). Do studie se přijímaly pacientky jak s pozitivními, tak s negativními axilárními uzlinami. Obě studie prokázaly signifikantní vztah mezi výsledky léčby a statutem ER. Ve skupině léčené goserelinem i skupině s CMF bylo dosahováno stejných výsledků u žen s pozitivními ER. Tam, kde byly negativní ER, byly výsledky lepší ve skupině s CMF. [47,49] Tyto studie prokázaly, že goserelin je alternativou k chemoterapii s použitím CMF u premenopauzálních žen s časným karcinomem prsu, jejichž nádor je ER+ (obrázek 9, 10, tabulka 2). Navíc při hormonální manipulaci odpadají nežádoucí účinky typické pro chemoterapii (zvracení, alopecie, neutropenie). Velmi podobná skotská studie [68] prokázala nadřazenost goserelinu nad CMF u žen s nádory vykazujícími koncentraci ER v cytosolu vyšší než 20 fmol/mg. Při koncentracích nízkých byla úspěšnější léčba CMF. [7,45] Tam, kde byly koncentrace ER nízké, byla léčba kombinací CMF úspěšnější.


Obrázek č. 13

ft

U uvedené studie bylo retrospektivně doplněno imunohistochemické stanovení ER, které potvrdilo důležitost léčby „šité na míru“, neboť, jak se ukázalo, u nádorů ER– nemělo podávání goserelinu žádný význam. Podobně uspořádané studie, a to skandinávská studie a studie Takedy, které používaly místo goserelinu leuprorelin acetát a do studií zařazovaly pouze pacientky ER+, nevykázaly rovněž žádné signifikantní rozdíly mezi oběma skupinami. [24,29]

Na počátku devadesátých let minulého století nebyl ještě význam tamoxifenu u premenopauzálních pacientek dostatečně znám, proto uvedené studie s tamoxifenem nepočítaly.


Obrázek č. 14

ft

Klinické studie kombinací ovariální suprese, tamoxifenu a chemoterapie

Řada studií prokázala, že kombinace ovariální suprese spolu s tamoxifenem je u premenopauzálních žen s pozitivními ER bezpečná a přinejmenším stejně účinná jako chemoterapie. Studie ABCSGT-5 (Austrian Breast Cancer Study Group Trial), [46] do níž bylo zařazeno 1 034 žen, prokázala signifikantně lepší bezrelapsové přežití u těch nemocných, které dostávaly goserelin po 3 roky v kombinaci s tamoxifenem podávaným po 5 let oproti skupině pacientek léčených šesti sériemi kombinace CMF (obrázek 11–13, tabulka 3).

Studie GROCTA 02 prokázala stejné výsledky ve dvou zkoumaných skupinách žen, z nichž ženy v první skupině byly po ovariální ablaci (chirurgické, radiační, medikamentózní s goserelinem po 2 roky) a dostávaly rovněž tamoxifen po 5 let. Ženy ve druhé skupině se podrobily léčbě šesti sériemi CMF. Obě studie prokázaly, že kombinace goserelinu s tamoxifenem je velmi účinnou alternativou standardní adjuvantní chemoterapie premenopauzálních žen s hormonálně senzitivním karcinomem prsu. [9]


Obrázek č. 15

ft

Zajímavé byly dvě malé francouzské studie, které porovnávaly chemoterapii na podkladě antracyklinů oproti kompletní hormonální blokádě, a to u premenopauzálních žen s pozitivními axilárními uzlinami a s pozitivními ER. První z nich porovnávala kombinovanou hormonální léčbu (chirurgická či radiační kastrace + tamoxifen po 2 roky) s chemoterapií v šesti cyklech (fluorouracil, adriamycin, cyclophosphamid každé 3 týdny). Po sedmi letech pozorování bylo ve větvi s hormonální léčbou vyšší DFS i OS. Rozdíl byl nesignifikantní. [65,66]

Další francouzská studie (FASG 06) porovnávala kombinaci triptorelinu s tamoxifenem podávanou po 3 roky s chemoterapií typu FEC 50 (fluorouracil, epirubicin, cyclophosphamid) podávanou každé 3 týdny v šesti cyklech, a to u žen s pozitivními axilárními uzlinami. Výsledky byly nesignifikantně lepší ve větvi s endokrinní léčbou.


Obrázek č. 16

ft

Dnes již klasická velmi početná studie ZIPP (Zoladex in Premenopausal Patiens), do níž bylo zařazeno 2 631 nemocných, randomizovala pacientky do čtyř skupin. Nemocné ženy dostávaly buď goserelin po 2 roky, nebo tamoxifen po 2 roky, nebo kombinaci goserelinu s tamoxifenem po 2 roky, čtvrtá skupina byla bez hormonální léčby. Ve studii byla povolena chemoterapie u vybraných pacientek.Výsledky byly velmi zajímavé. Ve skupinách s goserelinem bylo zaznamenáno signifikantně lepší DFS a tendence k lepšímu OS v porovnání se skupinami bez goserelinu, a to zejména u tumorů ER-pozitivních. Ve skupinách s goserelinem bylo dosahováno lepších výsledků i v kombinaci s tamoxifenem nebo chemoterapií v porovnání se skupinami bez goserelinu (obrázek 14, tabulka 4). Údaje získané touto studií prokazují, že přidání goserelinu ke standardní léčbě nepokročilého karcinomu prsu u premenopauzálních žen přináší prodloužení přežití bez událostí a konečně i prodloužení celkového přežití. Porovnání skupiny žen s pozitivními hormonálními receptory se skupinou žen, u nichž receptory byly negativní, vede autory studie k doporučení nabízet hormonální manipulaci jen ženám s pozitivními ER. Studie neodpověděla jednoznačně na otázku, zda je lepší kombinovat goserelin s tamoxifenem, či nikoliv. U části nemocných, u nichž byla chemoterapií navozena amenorea, byl význam funkční ablace omezený. Snášenlivost léčby goserelinem byla velmi dobrá, nežádoucí účinky představovaly v podstatě postmenopauzální výpadové příznaky. [67,78]

Další početná studie INT 0101 (Intergroup Trial)16 randomizovala 1 504 premenopauzálních (ER+, N+) pacientek do tří větví, přičemž. ve všech byla obsažena chemoterapie (cyclophosphamid, doxorubicin, fluorouracil) v šesti cyklech. V první větvi byla podávána chemoterapie samotná, ve druhé v kombinaci s goserelinem po 5 let a ve třetí v kombinaci s goserelinem a tamoxifenem opět po 5 let. Ve větvi s goserelinem a tamoxifenem bylo dosaženo signifikantně lepšího DFS v porovnání s ostatními režimy (obrázek 15 a 16, tabulka 5).


Obrázek č. 17

ft

Sekvenční podávání chemoterapie a goserelinu zkoumala již dříve zmiňovaná studie IBCSG VIII (obrázek 17 a 18, tabulka 6), do níž vstoupilo 1 063 pre- a perimenopauzálních žen s negativními axilárními uzlinami, rozdělených do tří skupin. [44,45] V první skupině léčba spočívala v podání šesti cyklů kombinace CMF, ve druhé v podávání goserelinu po dobu 24 měsíců a ve třetí následoval po šesti cyklech CMF goserelin po dobu 18 měsíců. Po sedmiletém sledování bylo zjištěno, že ženy s ER– mají prospěch z léčby CMF. Naproti tomu ženy, jejichž tumor vykazoval zvýšenou expresivitu ER, měly podobné výsledky se samotným CMF, stejně jako se samotným goserelinem. Ve větvi kombinované léčby byly výsledky oproti ostatním režimům nesignifikantně lepší. Kombinace chemoterapie a goserelinu vyvolala hlubší a déle trvající amenoreu u velmi mladých žen v porovnání s monoterapií. [5]

Tyto studie prokázaly, že premenopauzální ženy s endokrinně odpovídavým nádorem, s nízkým rizikem rekurence, by neměly být léčeny chemoterapií, ale měly by dostat adekvátní endokrinní léčbu.


Obrázek č. 18

ft

Studie IBSCG 11-93 zařadila 174 pacientek s pozitivními axilárními uzlinami a ve dvou větvích zkoumala buď použití čtyř cyklů AC spolu se supresí ovariální funkce (goserelin nebo chirurgická či radiační kastrace) v kombinaci s tamoxifenem, nebo endokrinní terapii samotnou. Výsledky byly nepatrně lepší ve skupině se samotnou endokrinní léčbou. Vzhledem k malému počtu zařazených nemocných nelze učinit žádné závěry. Nicméně položená otázka je klinicky relevantní a snaží se na ni odpovědět probíhající studie PERCHE (Premenopausal Endocrine Responsive Chemoterapy, viz dále).

Z výčtu uvedených studií vyplývá, že u premenopauzálních pacientek s pozitivitou estrogenních receptorů je suprese ovariální funkce, ať již medikamentózní nebo jiná, a to s tamoxifenem nebo bez něho, přinejmenším stejně účinná jako chemoterapie.

Ne zcela zodpovězena zůstává otázka, jak se zachovat vůči pacientkám, které zůstávají premenopauzální a u nichž pokračuje menstruace po dokončené chemoterapii. Panuje názor, že by se měly podrobit ovariální supresi, nebo by měly dostávat alespoň tamoxifen. V současné době probíhající studie SOFT (Supression of Ovaria Function Trial) zkoumá, zda ovariální suprese spolu s tamoxifenem následujícím po chemoterapii je lepší než postchemoterapeutické použití tamoxifenu samotného.

Možnosti použití inhibitorů aromatázy

Inhibitory aromatázy jsou účinné v adjuvantní léčbě postmenopauzálních pacientek. Z logiky věcí vyplývá, že tato skupina léků by měla být účinná i u žen v premenopauze po předchozí ovariální blokádě. [12,15,21,40]

Kombinovaná léčba goserelinem a anastrozolem byla použita v rámci malé studie (zařazeno pouze 16 pacientek) ve druhé linii endokrinní léčby premenopauzálních žen s pokročilým karcinomem prsu. Tato léčba následovala po kombinaci goserelin + tamoxifen. Jejím použitím se dosáhlo signifikantních výsledků. Lze předpokládat, že kombinace goserelin + anastrozol by mohla být účinná i u žen v premenopauze. [33]


Obrázek č. 19

ft

Otázku možné účinnosti inhibitorů aromatázy spolu se supresí ovariální funkce v adjuvantní léčbě premenopauzálních žen s nepokročilým karcinomem prsu se snaží řešit několik v současnosti probíhajících studií. [34,35] Jsou to studie SOFT (Supression of Ovarian Function Trial, BIG 2-02), TEXT (Tamoxifen and Exemestan Trial, BIG 3-02) a PERCHE (Premenopausal Endocrine Responsive Chemotherapy, BIG 4-02).

Studie SOFT má tři větve a porovnává léčbu tamoxifenem samotným oproti léčbě tamoxifenem v kombinaci s ovariální supresí (analog GnRH triptorelin nebo chirurgická ooforektomie nebo radiační kastrace) a oproti ovariální supresi kombinované se steroidním inhibitorem aromatázy exemestanem. Do studie jsou zařazovány pouze pacientky s pozitivními hormonálními receptory, které zůstávají premenopauzální po přechozí adjuvantní chemoterapii. Tato studie by měla rozřešit dilema v otázce, zda je nezbytná ovariální suprese u pacientek, které menstruují po základní adjuvantní chemoterapii.

Studie TEXT srovnává kombinaci triptorelin + tamoxifen s kombinací triptorelin + exemestan u premenopauzálních pacientek, které dostaly triptorelin spolu s chemoterapií jako počáteční adjuvantní léčbu. Obě studie – jak SOFT, tak TEXT – vlastně porovnávají význam tamoxifenu oproti exemestanu a mají odpovědět na otázku, který z uvedených hormonálních léků je účinnější.

Třetí studie PERCHE má 4 větve. Ve všech je obsažena suprese ovariální funkce, přičemž v první větvi se podává posléze tamoxifen, ve druhé exemestan. Ve třetí i čtvrté větvi se podává chemoterapie, a po dokončení chemické adjuvance se ve třetí větvi pokračuje tamoxifenem a ve čtvrté exemestanem. Do této studie jsou zařazovány pouze nemocné s pozitivními hormonálními receptory. Nyní je všeobecně akceptovanou a používanou praxí podávat premenopauzálním pacientkám s pozitivními axilárními uzlinami adjuvantní chemoterapii. Je možné, že samotná endokrinní léčba na základě ovariální suprese – ať již s tamoxifenem nebo s inhibitorem aromatázy – by mohla být postačující. Na tuto otázku by měla odpovědět právě studie PERCHE.


Obrázek č. 20

ft

Účinnost dalších SERM kromě tamoxifenu (selective estrogen modulators), jako je toremifen a jiné, není známa. Otázka účinnosti fulvestrantu (SERD) v premenopauze není dosud vyjasněna. Na význam fulvestrantu u premenopauzálních žen byla zaměřena jedna nepočetná pilotní studie, do níž bylo zařazeno 14 pacientek s pozitivními ER s pokročilým karcinomem prsu. Pacientky byly předléčeny chemoterapií či hormonálně, a poté dostávaly kombinaci goserelinu a fulvestrantu. Výsledky jsou slibné a čekají na další ověření jak u pokročilého onemocnění v premenopauze, tak zejména v adjuvanci. [79]

Vliv hormonální léčby na kvalitu života

V premenopauze žen je klíčovou otázkou pro ženy samotné, zda klimakterium je dočasné, nebo trvalé, a u řady z nich hraje negativní roli v rozhodování vědomí o možné budoucí infertilitě. V české populaci se věk primipar zvýšil přibližně o 8 let oproti době před 15–20 lety. V současné době, při uvedené změně reprodukčních návyků našich žen (věk primipar má tendenci se dále zvyšovat), se budeme setkávat u žen s karcinomem prsu v premenopaze se dvěma situacemi:

     
  • s karcinomem prsu u nulipar, které by si přály v budoucnu zachovat fertilitu;  
  •  
  • s karcinomem prsu vzniklým v graviditě.

Naskýtá se otázka, jaký názor mají postižené ženy v případech, kdy se mohou rozhodnout pro chemoterapii nebo pro analoga gonadoliberinů, jak přijímají menopauzu trvalou či dočasnou.


Obrázek č. 21

ft

Preference zdravých žen, které netrpěly karcinomem prsu a kterým byla podrobně vysvětlena možnost volby mezi chemoterapií a léčbou analogy gonadoliberinů, zkoumala studie Fallowfieldové a spol. [26] Do studie vstoupilo 200 zdravých premenopauzálních žen ve věku 25–49 let. Všechny ženy byly seznámeny písemně s vedlejšími účinky chemoterapie a vedlejšími účinky goserelinu. Signifikantně více žen (p = 0,001) by volilo goserelin, zejména pro eventuální možnost zachování ovariální funkce a fertility v budoucnu.

Infertilita je obvyklým následkem cytotoxické terapie premenopauzálních pacientek léčených pro jiné malignity. Má se za to, že blokáda hypofyzárně-gonadální osy pomocí analog gonadoliberinů může zapříčinit zachování budoucí gonadální funkce. Řada studií premenopauzálních žen léčených cytotoxickými látkami pro jiné než mammární malignity prokazala, že aplikace analog gonadoliberinů (zejména goserelinu) před chemoterapií a během chemoterapie může skutečně inhibovat pituitárně-gonadální osu a může zachovat ovariální funkci po proběhlé chemoterapii. [7,54]

Na půdě Southwest Oncology Group (SWOG) probíhá nyní studie III. fáze zaměřená na aplikaci gonadoliberinů v premenopauze u pacientek s časným karcinomem prsu. Do studie se zařazují nemocné ve věku 18–50 let s operabilním mammárním karcinomem stadia I, II a IIIA s negativními hormonálními receptory (ER–, PgR–), které se podrobují standardní adjuvantní chemoterapii. Cílem je zachování ovariální funkce po proběhlé cytotoxické terapii. Výsledky zatím nejsou známy.

Otázka léčby karcinomu prsu, který byl diagnostikován během těhotenství, není předmětem tohoto sdělení.


Obrázek č. 22

ft

Závěr

Premenopuzální pacientky s časným karcinomem prsu, zejména s pozitivními ER, reprezentují významnou část nemocné populace, kde léčba „šitá na míru“ bude čím dál důležitější. Je nepochybné, že endokrinní léčba hraje u těchto nemocných nezaměnitelnou roli.

Informace načerpané z řady proběhlých multicentrických mezinárodních randomizovaných studií (většina z nich je prezentována zde) vedly k vyslovení mezinárodních doporučení. V Evropě jsou to doporučení vycházející z konference v St. Gallenu (tabulka 7–12). Navzdory těmto doporučením zůstává řada nezodpovězených otázek:

     
  • Není známa optimální doba trvání suprese ovariální funkce prováděné analogy LHRH.  
  •  
  • Není přesně znám význam amenorey pro menopauzální ženy s časným karcinomem prsu.  
  •  
  • Není znám význam ovariální suprese po adjuvantní chemoterapii u žen, které po proběhlé cytostatické léčbě zůstávají menoaktivní.  
  •  
  • Není znám přesný význam kombinace ovariální suprese a tamoxifenu.  
  •  
  • Není dosud rozřešena funkce inhibitorů aromatázy v kombinaci s ovariální supresí, zejména s ohledem na vedlejší nežádoucí účinky inhibitorů aromatázy.  
  •  
  • Není zatím prozkoumána možnost kombinací nových cíleně působících léčiv s endokrinní terapií.  
  •  
  • Zvláštní pozornost je třeba věnovat možnosti rodičovství po proběhlé endokrinní léčbě, jejíž součástí byla dočasná menopauza.

Doufejme, že na tyto i další dosud nevyslovené otázky přinese odpověď nedaleká budoucnost.

Literatura

     
  1. Aebi S, Gelber S, Castiglione-Gertsch M, et al. Is chemotherapy alone adequate for young women with estrogen-receptor-positive breast cancer? Lancet 2000;355:1869–74.  
  2.  
  3. Andersson M, Kamby C, Jensen MB, et al. Tamoxifen in high-risk premenopausal women with primary breast cancer receiving adjuvant chemotherapy. Report from the Danish Breast Cancer Cooperative Group DBCG 82B Trial. Eur J Cancer 1999;35:1659–66.  
  4.  
  5. Arriagada R, Le MG, Spielmann M, et al. Randomized trial of adjuvant ovarian suppression in 926 premenopausal patients with early breast cancer treated with adjuvant chemotherapy. Proc Am Soc Clin Oncol 2003;22:4(Abstr 14).  
  6.  
  7. Beatson GT. On the treatment of inoperable cases of carcinoma of the mamma. Suggestions for a new method of treatment. Lancet 1996;2:104–107, 162–65.  
  8.  
  9. Bianco AR, Costanzo R, Di Lorenzo G, et al. The Mam-1 GOCSI Trial. A randomized trial with factorial design of chemo-endocrine adjuvant treatment in node-positive (N +) early breast cancer (EBC). Proc Am Soc Clin Oncol 2001;20:27a(Abstr 104).  
  10.  
  11. Bines J, Oleske DM, Cobleigh MA. Ovarian function in premenopausal women treated with adjuvant chemotherapy for breast cancer. J Clin Oncol 1996;14:1718–29.  
  12.  
  13. Blumenfeld Z, Dann E, Avivi I, et al. Fertility after treatment for Hodgkin's disease. Ann Oncol 2002;13(Suppl 1):138–47.  
  14.  
  15. Boccardo F, Amoroso D, Rubagotti A, et al. Endocrine therapy of breast cancer. The experience of the Italian Cooperative Group for Chemohormonal Therapy of Early Breast Cancer (GROCTA). Ann N Y Acad Sci 1993;698:318–29.  
  16.  
  17. Boccardo F, Rubagotti A, Amoroso D, et al. Cyclophosphamide, methotrexate and fluorouracil versus tamoxifen plus ovarian suppression as adjuvant treatment of estrogen receptor posi-tive pre-/perimenopausal breast cancer patients. Results of the Italian Breast Cancer Adjuvant Study Group 02 randomized trial. J Clin Oncol 2000;18:2718–27.  
  18.  
  19. Boccardo F, Rubagotti A, Perrotta A, et al. Ovarian ablation versus goserelin with or without tamoxifen in pre-perimenopausal patients with advanced breast cancer. Results of a multicentric Italian study. Ann Oncol 1994;5:337–42.  
  20.  
  21. Bonadonna G, Brusamolino E, Valagussa P, et al. Combination chemotherapy as an adjuvant treatment in operable breast cancer. N Engl J Med 1976;294:405–10.  
  22.  
  23. Buzdar A, Cuzick J, Forbes J, et al. Anastrozole alone or in combination with tamoxifen versus tamoxifen alone for adjuvant treatment of postmenopausal women with early stage breast cancer. Results of the ATAC (Arimidex, Tamoxifen Alone or in Combination) trial efficacy and safety update analyses. Cancer 2003;98:1802–10.  
  24.  
  25. Calderon-Margalit R, Paltiel O. Prevention of breast cancer in women who carry BRCA1 or BRCA2 mutations. A critical review of the literature. Int J Cancer 2004;112:357–64.  
  26.  
  27. Colleoni M, Gelber S, Snyder R, et al. Randomized comparison of adjuvant tamoxifen (Tam) versus no hormonal treatment for premenopausal women with node-positive (N+), early stage breast cancer: First results of International Breast Cancer Study Group Trial 13–93. Proc Am Soc Clin Oncol 2004;22:10s(Abstr 532).  
  28.  
  29. Coombes RC, Hall E, Gibson LJ, et al. A randomized trial of exemestane after two to three years of tamoxifen therapy in postmenopausal women with primary breast cancer. N Engl J Med 2004;350:1081–92.  
  30.  
  31. Davidson NE, O'Neill A, Vukov A, et al. Chemohormonal therapy in premenopausal node-positive, receptor-positive breast cancer. An Eastern Cooperative Oncology Group phase III intergroup trial (E5188, INT-0101). Proc Am Soc Clin Oncol 2003;22:5(Abstr 15).  
  32.  
  33. Davidson NE. Ovarian ablation as adjuvant therapy for breast cancer. J Natl Cancer Inst Monogr 2001;30:67–71.  
  34.  
  35. Del Mastro L, Venturini M, Sertoli MR, et al. Amenorrhea induced by adjuvant chemotherapy in early breast cancer patients: Prognostic role and clinical implications. Breast Cancer Res Treat 1997;43:183–90.  
  36.  
  37. De Placido S, De Laurentiis M, Carlomagno C, et al. Twenty- -year results of the Naples GUN randomized trial. Predictive factors of adjuvant tamoxifen efficacy in early breast cancer. Clin Cancer Res 2003;9:1039–46.  
  38.  
  39. Dowset M, Harper-Wynne C, Boeddinghaus I, et al. HER2 amplification impedes the antiproliferative effects of hormonal therapy in estrogen receptor-positive primary breast cancer. Cancer Res 2001;61:8452–8.  
  40.  
  41. Dowsett M, Haynes BP. Hormonal effects of aromatase inhibitors. Focus on premenopausal effects and interaction with tamoxifen. J Steroid Biochem Mol Biol 2003;86:255–63.  
  42.  
  43. Early Breast Cancer Trialists‘Collaborative Group: Ovarian ablation in early breast cancer. Overview of the randomized trials. Lancet 1996;348:1189–96.  
  44.  
  45. Early Breast Cancer Trialists‘Collaborative Group: Tamoxifen for early breast cancer. An overview of the randomized trials. Lancet 1998;351:1451–67.  
  46.  
  47. Ejlertsen B, Dombernowsky P, Henning M, et al. Comparable effect of ovarian ablation (OA) and CMF chemotherapy in premenopausal hormone receptor positive breast cancer patients. Proc Am Soc Clin Oncol 1999;18:66a(Abstr 248).  
  48.  
  49. Esteva FJ. Monoclonal antibodies, small molecules, and vaccines in the treatment of breast cancer. Oncologist 2004; 9(Suppl 3):4–9.  
  50.  
  51. Fallowfield L, McGurk R, Dixon M. Same game, less pain: Potential patient preferences for adjuvant treatment in premenopausal women with early breast cancer. Eur J Cancer 2004;40:2403–10.  
  52.  
  53. Fisher B, Carbone P, Economou SG, et al. Phenylalanine mustard (L-PAM) in the management of primary breast cancer. N Engl J Med 1975;292:117–22.  
  54.  
  55. Fisher B, Costantino J, Redmond C, et al. A randomized clinical trial evaluating tamoxifen in the treatment of patients with node-negative breast cancer who have estrogen-receptor-positive tumors. N Engl J Med 1989;320:479–84.  
  56.  
  57. Fisher B, Dignam J, Bryant J, et al. Five versus more than five years of tamoxifen for lymph node-negative breast cancer. Updated findings from the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project B-14 randomized trial. J Natl Cancer Inst 2001;93:684–90.  
  58.  
  59. Fisher B, Dignam J, Tan-Chiu E, et al. Prognosis and treatment of patients with breast tumors of one centimeter or less and negative axillary lymph nodes. J Natl Cancer Inst 2001;93: 112–20.  
  60.  
  61. Fisher B, Dignam J, Wolmark N, et al. Tamoxifen and chemotherapy for lymph node-negative, estrogen receptor-positive breast cancer. J Natl Cancer Inst 1997;89:1673–82.  
  62.  
  63. Fisher B, Redmond C, Brown A, et al. Adjuvant chemotherapy with and without tamoxifen in the treatment of primary breast cancer. 5-year results from the NSABP Trial. J Clin Oncol 1986;4:459–71.  
  64.  
  65. Forward DP, Cheung KL, Jackson L, et al. Clinical and endocrine data for goserelin plus anastrozole as second-line endocrine therapy for premenopausal advanced breast cancer. Br J Cancer 2004;90:590–94.  
  66.  
  67. Francis P, Fleming G, Nasi ML, et al. Tailored treatment investigations for premenopausal women with endocrine responsive (ER+ and/or PgR+) breast cancer. The SOFT, TEXT, and PERCHE trials. The Breast 2003;12(Suppl 1):S44.  
  68.  
  69. Gelber RD, Castiglione-Gertsch M, Coates AS, et al. Tailored treatment investigations for premenopausal women with endocrine responsive (ER + and/or PgR +) breast cancer. The open questions. The Breast 2003;12(Suppl 1):S43.  
  70.  
  71. Goldhirsch A, Gelber RD. Breast cancer young women, in Harris JR, Lippman ME, Morrow M, et al. (eds): Diseases of the Breast (3 ed). Baltimore M.D., Lippincott Williams & Wilkins. 2004;1339–49.  
  72.  
  73. Goldhirsch A, Gelber RD, Yothers G, et al. Adjuvant therapy for very young women with breast cancer. Need for tailored treatments. J Natl Cancer Inst Monogr 2001;30:44–51.  
  74.  
  75. Goldhirsch A, Wood WC, Gelber RD, et al. Meeting highlights. Updated international expert consensus on the primary therapy of early breast cancer. J Clin Oncol 2003;21:3357–65.  
  76.  
  77. Goodwin PJ, Ennis M, Pritchard KI, et al. Risk of menopause during the first year after breast cancer diagnostic. J Clin Oncol 1999;17:2365–70.  
  78.  
  79. Goss PE, Ingle JN, Martino S, et al. A randomized trial of letrozole in postmenopausal women after five years of tamoxifen therapy for early-stage breast cancer. N Engl J Med 2003;349:1793–802.  
  80.  
  81. Harvey JM, Clark GM, Osborne CK, et al. Estrogen receptor status by immunohistochemistry is superior to the ligand-binding assay for predicting response to adjuvant endocrine therapy in breast cancer. J Clin Oncol 1999;17:1474–81.  
  82.  
  83. Hortobagyi GN, Buzdar AU, Marcus CE, et al. Immediate and long-term toxicity of adjuvant chemotherapy regimens containing doxorubicin in trials at M.D. Anderson Hospital and Tumor Institute. NCI Monogr 1986;1:105–9.  
  84.  
  85. Ingle JN, Everson LK, Wieand HS, et al. Randomized trial to evaluate the addition of tamoxifen to cyclophosphamide, 5-fluorouracil, prednisone adjuvant therapy in premenopausal women with node-positive breast cancer. Cancer 1989;63:1257–64.  
  86.  
  87. International Breast Cancer Study Group: Adjuvant chemotherapy followed by goserelin versus either modality alone for premenopausal lymph node-negative breast cancer. A randomized trial. J Natl Cancer Inst 2003;95:1833–46.  
  88.  
  89. International Breast Cancer Study Group: Randomized controlled trial of ovarian function suppression plus tamoxifen versus the same endocrine therapy plus chemotherapy. Is chemotherapy necessary for premenopausal women with node-positive, endocrine responsive breast cancer? First results of International Breast Cancer Study Group Trial 11-93. Breast 2001;10(Suppl 3):130–38.  
  90.  
  91. Jakesz R, Hausmaninger H, Kubista E, et al. Randomized adjuvant trial of tamoxifen and goserelin versus cyclophosphamide, methotrexate, and fluorouracil. Evidence for the superiority of treatment with endocrine blockade in premenopausal patients with hormone-responsive breast cancer – Austrian Breast and Colorectal Cancer Study Group Trial 5. J Clin Oncol 2002;20:4621–7.  
  92.  
  93. Jonat W, Kaufmann M, Sauerbrei W, et al. Goserelin versus cyclophosphamide, methotrexate, and fluorouracil as adjuvant therapy in premenopausal patients with node-positive breast cancer: The Zoladex Early Breast Cancer Research Association study. J Clin Oncol 2002;20:4628–35.  
  94.  
  95. Kaufmann M, Jonat W, Able U, et al. Adjuvant randomized trials of doxorubicin/cyclophosphamide versus doxorubicin/ cyclophosphamide/tamoxifen and CMF chemotherapy versus tamoxifen in women with node-positive breast cancer. J Clin Oncol 1993;11:454–60.  
  96.  
  97. Kaufmann M, Jonat W, Blamey R, et al. Survival analyses from the ZEBRA study: Goserelin (Zoladex) versus CMF in premenopausal women with node-positive breast cancer. Eur J Cancer 2003;39:1711–7.  
  98.  
  99. Koyama H, Wada T, Nishizawa Y, et al. Cyclophosphamide induced ovarian failure and its therapeutic significance in patients with breast cancer. Cancer 1977;39:1403–9.  
  100.  
  101. Levine MN, Bramwell VH, Pritchard KI, et al. Randomized trial of intensive cyclophosphamide, epirubicin, and fluorouracil chemotherapy compared with cyclophosphamide, methotrexate, and fluorouracil in premenopausal women with node-positive breast cancer: National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group. J Clin Oncol 1998;16:2651–8.  
  102.  
  103. Love RR, Duc NB, Binh NG, et al. Oophorectomy and tamoxifen adjuvant therapy in premenopausal Vietnamese and Chinese women with operable breast cancer. Proc Am Soc Clin Oncol 2001;20:26a(Abstr 99).  
  104.  
  105. Love RR, Duc NB, Havighurst TC, et al. HER2/neu overexpression and response to oophorectomy plus tamoxifen adjuvant therapy in estrogen receptor-positive premenopausal women with operable breast cancer. J Clin Oncol 2003;21:453–7.  
  106.  
  107. Mardesic T, Snajderova M, Sramkova L, et al. Protocol combining GnRH agonists and GnRH antagonists for rapid suppression and prevention of gonadal damage during cytotoxic therapy. Eur J Gynaecol Oncol 2004;25:90–2.  
  108.  
  109. Mehta RR, Beattie CW, Das Gupta TK. Endocrine profile in breast cancer patients receiving chemotherapy. Breast Cancer Res Treat 1992;20:125–32.  
  110.  
  111. Minton SE, Munster PN. Chemotherapy induced amenorrhea and fertility in women undergoing adjuvant treatment for breast cancer. Cancer Control 2002;9:466–72.  
  112.  
  113. Mohsin SK, Weiss H, Havighurst T, et al. Progesterone receptor by immunohistochemistry and clinical outcome in breast cancer. A validation study. Mod Pathol 2004;17:1545–54.  
  114.  
  115. Nabholtz J, Pienkowski T, Mackey J, et al. Phase III trial comparing TAC (docetaxel, doxorubicin, cyclophosphamide) with FAC (5-fluorouracil, doxorubicin, cyclophosphamide) in the adjuvant treatment of node positive breast cancer (BC) patients. Interim analysis of the BCIRG 001 study. Proc Am Soc Clin Oncol 2002;21:36a(Abstr 141).  
  116.  
  117. Nahta R, Esteva FJ. HER-2-targeted therapy. Lessons learned and future directions. Clin Cancer Res 2003;9:5078–84.  
  118.  
  119. Nolvadex Adjuvant Trial Organization: Controlled trial of tamoxifen as a single adjuvant agent in the management of early breast cancer. Br J Cancer 1988;57:608–11.  
  120.  
  121. Noonberg SB, Benz CC. Tyrosine kinase inhibitors targeted to the epidermal growth factor receptor subfamily. Role as anticancer agents. Drugs 2000;59:753–67.  
  122.  
  123. Osborne CK, Bardou V, Hopp TA, et al. Role of the estrogen receptor coactivator AIB1 (SRC-3) and HER-2/neu in tamoxifen resistance in breast cancer. J Natl Cancer Inst 2003;95:353–61.  
  124.  
  125. Pagani O, O'Neill A, Castiglione M, et al. Prognostic impact of amenorrhoea after adjuvant chemotherapy in premenopausal breast cancer patients with axillary node involvement. Results of the International Breast Cancer Study Group (IBCSG) Trial VI. Eur J Cancer 1998;34:632–40.  
  126.  
  127. Pater JL, Parulekar WR. Ovarian ablation as adjuvant therapy for premenopausal women with breast cancer. Another step forward. J Natl Cancer Inst 2003;95:1811–2.  
  128.  
  129. Roché HH, Kerbrat P, Bonneterre J, et al. Complete hormonal blockade versus chemotherapy in premenopausal early-stage breast cancer patients (pts) with positive hormone-receptor (HR+) and 1-3 node-positive (N+) tumor. Results of the FASG 06 trial. Proc Am Soc Clin Oncol 2000;19:72a(Abstr 279).  
  130.  
  131. Roché H, Mihura J, de Lafontan B, et al. Castration and tamoxifen versus chemotherapy (FAC) for premenopausal, node and receptors positive breast cancer patients. A randomized trial with a 7 years median follow up. Proc Am Soc Clin Oncol 1996;15:117(Abstr 134).  
  132.  
  133. Rutqvist LE. Zoladex and tamoxifen as adjuvant therapy in premenopausal breast cancer. A randomized trial by the Cancer Research Campaign (C.R.C.) Breast Cancer Trials Group, the Stockholm Breast Cancer Study Group, the South- -East Sweden Breast Cancer Group & the Gruppo Interdisciplinare Valutazione Interventi in Oncologia (G.I.V.I.O). Proc Am Soc Clin Oncol 1999;18:67a(Abstr 251).  
  134.  
  135. Scottish Cancer Trials Breast Group and CRF Breast Unit: Guy’s Hospital, London: Adjuvant ovarian ablation versus CMF chemotherapy in premenopausal women with pathological stage II breast carcinoma. Lancet 1993;341:1293–8.  
  136.  
  137. Schmid P, Untch M, Wallwiener D, et al. Cyclophosphamide, methotrexate and fluorouracil (CMF) versus hormonal ablation with leuprorelin acetate as adjuvant treatment of node- -positive, premenopausal breast cancer patients. Preliminary results of the TABLE study (Takeda Adjuvant Breast cancer study with Leuprorelin Acetate). Anticancer Res 2002;22:2325–32.  
  138.  
  139. Stewart HJ, Forrest AP, Everington D, et al. Randomized comparison of 5 years of adjuvant tamoxifen with continuous therapy for operable breast cancer. The Scottish Cancer Trials Breast Group. Br J Cancer 1996;74:297–9.  
  140.  
  141. Stewart HJ, Prescott RJ, Forrest AP. Scottish adjuvant tamoxifen trial. A randomized study updated to 15 years. J Natl Cancer Inst 2001;93:456–62.  
  142.  
  143. Stewart HJ. The Scottish trial of adjuvant tamoxifen in node- -negative breast cancer. J Natl Cancer lnst Monogr 1992; 11:117–20.  
  144.  
  145. Taylor CW, Green S, Dalton WS, et al. Multicenter randomized clinical trial of goserelin versus surgical ovariectomy in premenopausal patients with receptor-positive metastatic breast cancer: An Intergroup study. J Clin Oncol 1998;16:994–9.  
  146.  
  147. Thomson CS, Twelves CJ, Mallon EA, et al. Adjuvant ovarian ablation vs CMF chemotherapy in premenopausal breast cancer patients: Trial update and impact of immunohistochemical assessment of ER status. Breast 2002;11:419–29.  
  148.  
  149. Tormey DC, Gray R, Gilchrist K, et al. Adjuvant chemohormonal therapy with cyclophosphamide, methotrexate, 5-fluorouracil, and prednisone (CMFP) or CMFP plus tamoxifen compared with CMF for premenopausal breast cancer patients. An Eastern Cooperative Oncology Group trial. Cancer 1990; 65:200–6.  
  150.  
  151. Webe VJ, Osborne CK, Fuqua SA, et al. Tamoxifen resistence in breast cancer. Crit Rev Oncol Hematol 1993;14:73–188.  
  152.  
  153. Zafrani B, Aubriot MH, Mouret E, et al. High sensitivity of immunohistochemistry for the detection of hormone receptors in breast carcinoma. Comparison with biochemical determination in a prospective study of 793 cases. Histopathology 2000;37:536–45.  

Celý článek je dostupný jen pro předplatitele časopisu


Přihlášení

 

Předplatné

Více o předplatném

 
 
 
Jste odborný pracovník ve zdravotnictví?
Jsem odborníkem ve smyslu §2a Zákona č. 40/1995 Sb., o regulaci reklamy, ve znění pozdějších předpisů, čili jsem osobou oprávněnou předepisovat léčivé přípravky nebo osobou vydávat léčivé přípravky.

Potvrzuji, že jsem se seznámil/a s definicí odborník
dle zákona č. 40/1995 Sb.
Potvrzuji, že jsem se seznámil/a s riziky, jimž se jiná osoba než odborník vystavuje, vstoupí-li na stránky určené pro odborníky