Drospirenon

Číslo: 5 / 2006 (Obsah)
Rubrika: Profily léčiv
Obor: Gynekologie
Autoři: MUDr. Tomáš Doležal, Ph.D.
MUDr. Jiří Slíva
Autoři - působiště: Ústav farmakologie 3. LF UK, Praha

Souhrn

Drospirenon je teprve nedávno syntetizovaný progestin, který se svými vlastnostmi, na rozdíl od progestinů syntetizovaných dříve (medroxyprogesteron acetátu, levonorgestrelu), podstatně více blíží přirozenému progesteronu.

Charakteristika

Drospirenon je teprve nedávno syntetizovaný progestin, který se svými vlastnostmi, na rozdíl od progestinů syntetizovaných dříve (medroxyprogesteron acetátu, levonorgestrelu), podstatně více blíží přirozenému progesteronu. Drospirenon je bělavý až bílý prášek s molekulovou hmotností 366,49, sumární vzorec je C24H30O3. Je derivátem 17α-spironolactonu, přičemž u zvířat i u člověka vykazuje agonistickou aktivitu na progesteronových receptorech, inhibiční aktivitu na receptorech pro aldosteron či testosteron a klinicky zanedbatelnou aktivitu na estrogenových či glukokortikoidních receptorech. [1] Jemu vlastní antiandrogenní a antimineralokortikoidní působení tak může představovat aditivní a zároveň velice pozitivní přínos ve smyslu ovlivnění lipidového spektra či snížení krevního tlaku. Příznivý účinek je možné očekávat i u pacientek s acne vulgaris či u žen trpících hirsutismem. [1,2]

Mechanismus účinku

Drospirenon, podobně jako ostatní zástupci perorálních kontraceptiv, vyvolává inhibici ovulace a současně ovlivňuje kvalitu i kvantitu cervikální sekrece (sekret cervixu se stává mnohem méně prostupným pro spermie, a to i v případě eventuální ovulace). Změny jsou patrné rovněž na děložní sliznici, která se stává prakticky nepřipravenou pro možnou nidaci. Dále bývá popisován alterovaný transport vajíčka skrze vejcovod či nepříznivý vliv na fertilitu spermií. [3]

Zabránění ovulace je dáno negativním zpětnovazebným mechanismem na hypothalamus, a tedy ovlivněním inkrece folikuly stimulujícího hormonu (FSH) a luteinizačního hormonu (LH) v předním laloku hypofýzy. Výsledný menstruační cyklus je z pohledu ženy mnohem více předvídatelný, je pravidelný, menstruace je méně bolestivá a krvácení je slabší. Důsledkem je pokles ztrát železa. V případě kombinovaných přípravků s estrogeny drospirenon významně snižuje riziko endometriální hyperplazie.


Obrázek č. 1

ft

Farmakologické vlastnosti

Farmakodynamika

Naprostá většina dostupných gestagenů, s výjimkou norgestrelu, norgestimatu či drospirenonu, je v organismu konvertována na norethindron (norethisteron). Drospirenon má tak zcela unikátní spektrum účinků.

Ovlivnění lipidového spektra a kostní denzity

V kombinaci s ethinylestradiolem se drospirenon podílí na optimalizaci lipidového spektra, a to společně s pozitivním účinkem na kostní strukturu. Vliv drospirenonu na lipidové spektrum byl popsán ve studii se 180 postmenopauzálními zdravými ženami ve věku 45–65 let, které po dobu dvou let denně užívaly placebo nebo 1 mg 17β-estradiolu v kombinaci s 1, 2 či 3 mg drospirenonu. Průběžným měřením kostní denzity (BMD) a lipidového profilu byl zjištěn významný nárůst BMD, a to o 7,4 % (bederní páteř a kyčel) a 3 % (celkově) (p < 0,001). Odpovídajícím způsobem poklesly i markery odbourávání kosti – osteokalcin o 52 % a kostní alkalická fosfatáza o 36 % (p < 0,001). Celkový cholesterol poklesl o 8 % a LDL-cholesterol o 13 % (p < 0,001). HDL-částice a triglyceridy zůstaly v této studii prakticky beze změny. Jistě zajímavé je, že pozorované účinky nebyly závislé na velikosti podávané dávky. [4]

Antihypertenzní účinek

U zdravých žen vedlo denní podávání 2–3 mg drospirenonu (od 5. do 25. dne cyklu) nejen k zabránění ovulaci, ale zároveň ke zvýšené natriuréze a mírnému kompenzatornímu zvýšení aktivity renin-aldosteronového systému. [1]

V jiné klinické studii vedlo podávání kombinace drospirenonu a estradiolu ženám s diabetes mellitus 2. typu či bez diabetu, avšak s hypertenzí léčenou inhibitorem ACE nebo sartanem, během 28denního podávání ke klinicky významnému poklesu krevního tlaku, a to o 8,6 mm Hg u systolické hodnoty oproti 3,7 mm Hg v placebové skupině (p = 0,0001) a o 5,8 mm Hg oproti 2,9 mm Hg (placebo) u hodnoty diastolické (p = 0,003). [5] Obdobné výsledky byly popsány i v jiné studii s podáváným drospirenonem v dávkách 1, 2 a 3 mg a estradiolem v dávce 1 mg. [6]

Ovlivnění tělesné hmotnosti

Výše zmiňovaná antimineralokortikoidní aktivita drospirenonu přirozeně zabraňuje hromadění vody v organismu, a nedochází tak k významnému zvyšování hmotnosti během jeho podávání.

Při porovnání hormonální kontracepce obsahující 30 µg ethinylestradiolu a 150 µg levonorgestrelu a kombinace 3 mg drospirenonu s 30 µg ethinylestradiolu podávaných po dobu 6 a více měsíců byla právě druhá zmiňovaná kombinace spojena nejen s poklesem krevního tlaku, ale i s poklesem tělesné hmotnosti. [1] Prakticky zanedbatelný vliv na tělesnou hmotnost byl ukázán v několika dalších klinických studiích. [2,6,7]

Vliv na kůži

Drospirenon díky své antiandrogenní aktivitě pozitivně ovlivňuje negativní působení dihydrotestosteronu v kůži, a výrazně se tak podílí na zmírnění projevů akné či omezení zvýšené tvorby kožního mazu. [7]


Obrázek č. 2

ft

Farmakokinetika

Absorpce

Po perorálním podání se drospirenon velice rychle a téměř kompletně absorbuje. Maximálních plazmatických koncentrací, tj. 37 ng/ml, je po jednorázové aplikaci dosaženo přibližně za 1–2 hodiny. Biologická dostupnost je udávána v intervalu 76–85 %, přičemž její hodnota není prakticky ovlivněna současným příjmem potravy. [8,9]

Distribuce

Poté, co je drospirenon absorbován, je vázán na sérový albumin, a to z 55–97 %, přičemž pouze 3–5 % jeho celkové koncentrace je přítomno ve formě volného steroidu. Distribuční objem (Vd) drospirenonu je 3,7–4,2 l/kg. [8]

Biotransformace v organismu

Drospirenon je v organismu prakticky kompletně biotransformován. K jeho nejdůležitějším metabolitům přitom patří jeho kyselá forma, vzniklá otevřením laktonového kruhu, a 4,5-dihydrodrospirenon-3-sulfát – oba metabolity vznikají bez zapojení cytochromu P-450. Rychlost metabolické clearance drospirenonu z plazmy je 1,2–1,5 ml/min/kg. [8]

Eliminace

Plazmatické koncentrace drospirenonu klesají ve dvou fázích. Konečná dispoziční fáze je charakterizována poločasem přibližně 31 hodin. Metabolity drospirenonu jsou vylučovány žlučí a močí v poměru 1,2 až 1,4. Poločas vylučování metabolitů močí a stolicí je asi 1,7 dne. [8,9]

Vliv snížené funkce ledvin

Plazmatické koncentrace drospirenonu v ustáleném stavu u žen s mírnou poruchou ledvin (clearance kreatininu [Clcr] 50–80 ml/min) byly srovnatelné jako u žen, jejichž funkce ledvin byly normální (clearance kreatininu vyšší než 80 ml/min). U žen se středně závažnou poruchou funkce ledvin (Clcr 30–50 ml/min) byly koncentrace drospirenonu v porovnání se zdravými ženami v průměru o 37 % vyšší. [8]

Vliv snížené funkce jater

U žen se středně závažnou poruchou jater (Child-Pugh B) byly průměrné koncentrace drospirenonu v závislosti na čase během absorpční/distribuční fáze srovnatelné s hodnotami naměřenými u žen s normální funkcí jater. Pokles koncentrace drospirenonu v séru během terminální dispoziční fáze byl asi 1,8krát větší u dobrovolnic se středně závažným poškozením jater než u dobrovolnic s normálními jaterními funkcemi. U dobrovolnic se středně závažnou poruchou jater byl pozorován 50% pokles perorální clearance ve srovnání se zdravými dobrovolnicemi. Pozorovaný pokles clearance drospirenonu u dobrovolnic s poruchou jater ve srovnání se zdravými ženami se neprojevil patrným rozdílem koncentrací draslíku v séru u těchto dvou skupin dobrovolnic. [8]

Etnické skupiny

Vliv etnického původu na farmakokinetiku drospirenonu a ethinylestradiolu byl zkoumán po jednorázové i opakované denní dávce u mladých žen bílé rasy a Asiatek z Japonska. Výsledky ukázaly, že etnické rozdíly neměly klinicky významný vliv na farmakokinetiku drospirenonu ani ethinylestradiolu. [7]


Obrázek č. 3

ft

Klinické studie

Drospirenon je součástí kombinované perorální kontracepce Yadine (30 µg ethinylestradiolu + 3 mg drospirenonu) a hormonální substituční terapie Angeliq (1 mg ethinylestradiolu + 2 mg drospirenonu).

Kombinovaná perorální kontracepce

Klinický program zkoušení kombinace ethinylestradiol (EE) 30 µg + drospirenon 3 mg zahrnoval celkem více než 31 000 menstruačních cyklů u více než 2 400 zdravých žen v reprodukčním věku. Souhrnná analýza účinnosti prevence početí ukázala, že účinnost vyjádřená Pearlovým Indexem je na hodnotě 0,09.

Ve srovnávací studii (2 099 žen) byla kombinace perorální kontracepce EE + drospirenon srovnatelně účinná v zabránění početí jako kombinace obsahující 30 µg EE + 150 µg levonorgestrelu, ale na rozdíl od ní ženy ve skupině drospirenonu zaznamenaly pokles tělesné hmotnosti (–0,7 až –1,7 kg) oproti mírnému nárůstu ve skupině levonorgestrelu (+0,7 kg). Tento rozdíl byl pozorován již po 6 cyklech podávání. Ve skupině drospirenonu také došlo k poklesu hodnot systolického a diastolického krevního tlaku (o 0,9–4,4/2,3–4,1 mm Hg vs vzestup ve skupině levonorgestrelu o 1,1/1,8 mm Hg) a vzestupu hodnot HDL-cholesterolu (o 13 % vs vzestup o 9–23 %). Pokles tělesné hmotnosti je přímým důsledkem snížené retence tělesné vody díky antimineralokortikoidnímu účinku drospirenonu.

Touto vlastností drospirenon antagonizuje zadržování sodíku v organismu působenému EE. Příznivý vliv na hladinu HDL-cholesterolu je naproti tomu dán nepřítomností androgenního účinku drospirenonu. Proto nedochází k rušení příznivého účinku estrogenů na hladiny lipidů. [9,10]


Obrázek č. 4

ft

Hormonální substituční terapie

Několik klinických studií II. a III. fáze zkoumalo účinnost a bezpečnost drospirenonu v kombinaci se 17β-estradiolem (1 mg) v kontinuálním režimu u postmenopauzálních žen.

Současná doporučení jednoznačně hovoří o používání přípravků HRT s co nejnižší dávkou estrogenu a přípravků s obsahem nových, moderních gestagenů.

V klinických studiích byly zdravé postmenopauzální ženy ve věku 45–65 let randomizovány do jedné ze čtyř skupin: 1 mg 17β-estradiolu, tři různé dávky drospirenonu (1, 2 a 3 mg), a placebo. [25,26] Úlevu od vazomotorických příznaků bylo možné pozorovat u všech tří kombinací obsahujících drospirenon během několika týdnů od zahájení terapie. Během jednoho roku podávání byla u více než 80 % žen navozena amenorea. U 85 až 92 % žen bylo nalezeno inaktivní atrofické endometrium.

Antiandrogenní a antialdosteronové účinky drospirenonu ovlivňují v této indikaci příznivě kardiovaskulární funkce. V závislosti na dávce kombinace obsahující drospirenon mírně snižovaly hodnoty systolického i diastolického krevního tlaku ve srovnání s placebem.

Je také třeba si uvědomit, že z některých starších gestagenů vznikají estrogeny. Například norethisteron acetát (NETA) se metabolizuje enzymem aromatázou na estrogen. To znamená, že pokud žena užívá přípravek HRT obsahující např. 1 mg estradiolu + progestin NETA, pak vlastně dostává do těla nikoliv jen 1 mg estrogenu, ale dostává estrogen navíc (estrogen vzniklý metabolizací NETA), přibližně dalších 0,6 mg estradiolu podle individuální metabolické aktivity.

Drospirenon by díky svým unikátním vlastnostem mezi progestiny (schopnost snižovat hodnotu krevního tlaku a nestírat příznivé kardiovaskulární účinky estrogenů) mohl znamenat dlouhodobý přínos pro ženy vyžadující kontinuální podávání HRT. [12]


Obrázek č. 5

ft

Bezpečnost a snášenlivost

Antikoncepční přípravky a přípravky pro hormonální substituční terapii se liší především v použité progestinové složce, a od ní se také odvozují rozdíly v profilu nežádoucích účinků. Více vyjádřená proandrogenní složka má za důsledek nepříznivé lipidové účinky až případný nárůst kardiovaskulárního rizika, dále potom akné a hirsutismus. Mineralokortikoidní aktivita způsobuje zase retenci sodíku a vody a následný vzestup tělesné hmotnosti. [2]

Drospirenon je nový gestagen, který vykazuje kromě antiandrogenního účinku specificky také parciální antimineralokortikoidní účinek – PARA účinek (progestin vykazující aktivitu vůči receptorům aldosteronu). Kombinace těchto dvou účinků poskytuje příznivější profil kardiovaskulární bezpečnosti. Toto působení se uskutečňuje tak, že drospirenon, který je 17β-derivátem spironolactonu, blokuje podobně jako saluretikum spironolacton receptory aldosteronu, a tím může zasáhnout do renální regulace systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS).

Analýza šestiměsíčních studií ukazuje, že podávání kombinace estradiol + drospirenon vede k mírnému poklesu hodnoty krevního tlaku. Systolický krevní tlak se snížil o 1,8 mm Hg a diastolický o 3,8 mm Hg. U pacientek, které podle klasifikace spadaly do oblasti hypertenze (sTK 140–159 mm Hg a dTK 90–99 mm Hg), byl tento pokles ještě výraznější – sTK o 12,5 mm Hg a dTK o 9,4 mm Hg. [2]

V tomto parametru je patrný rozdíl oproti medroxyprogesteronu. V rámci studie WHI, kde byl použit právě medroxyprogesteron, došlo ke zvýšení hodnoty systolického krevního tlaku. Jaký měl tento nález podíl na výskytu kardiovaskulárních příhod, je obtížné jednoznačně prokázat, ale jedná se o rozdíl, který stojí za pozornost.

Ve dvouleté klinické studii se 180 postmenopauzálními ženami nebyly při podávání drospirenonu (1, 2 nebo 3 mg) zjištěny případy endometriální hyperplazie. Incidence děložního krvácení byla srovnatelná s ostatními nízkodávkovanými přípravky pro hormonální substituční léčbu. [2]

Lékové interakce

Hlavní metabolity drospirenonu se tvoří bez působení systému cytochromu P-450. Je proto nepravděpodobné, že by inhibitory tohoto enzymového systému ovlivňovaly metabolismus drospirenonu. Při současném podávání drospirenonu s ethinylestradiolem nebyly pozorovány žádné lékové interakce. [7]

Závěr

Drospirenon je syntetický progestin s ojedinělým farmakologickým profilem. Je jediným zástupcem této skupiny s antialdosteronovými účinky přirozeného progesteronu. Zároveň má antiandrogenní účinky, a neblokuje tak příznivé účinky estrogenů. V kombinaci s estrogeny byl v klinických studiích zkoušen jako perorální kontraceptivum a kontinuální hormonální terapie. V těchto studiích byla ověřena jeho účinnost a bezpečnost s některými příznivými účinky, zejména na kardiovaskulární systém (pokles tělesné hmotnosti, pokles krevního tlaku, příznivý vliv na hladiny lipidů).  

Literatura

     
  1. Oelkers W. Drospirenone, a progestogen with antimineralocorticoid properties: a short review. Mol Cell Endocrinol 2004;217:255–61.  
  2.  
  3. Shulman LP. A review of drospirenone for safety and tolerability and effects on endometrial safety and lipid parameters contrasted with medroxyprogesterone acetate, levonorgestrel, and micronized progesterone. J Womens Health 2006;15: 584–90.  
  4.  
  5. Goldzieher JW, Castracane VD. Physiology and mechanisms of action of steroids. In: Gynecology and Obstetricsed Zatuchni GI & Sciarra JJ, Philadelphia: Lippincott, 1988.  
  6.  
  7. Warming L, Ravn P, Nielsen T, Christiansen C. Safety and efficacy of drospirenone used in a continuous combination with 17beta-estradiol for prevention of postmenopausal osteoporosis. Climacteric 2004;7:103–11.  
  8.  
  9. Preston RA, White WB, Pitt B, Bakris G, Norris PM, Hanes V. Effects of drospirenone/17-beta estradiol on blood pressure and potassium balance in hypertensive postmenopausal women. Am J Hypertens 2005;18:797–804.  
  10.  
  11. Schurmann R, Holler T, Benda N. Estradiol and drospirenone for climacteric symptoms in postmenopausal women: a double- -blind, randomized, placebo-controlled study of the safety and efficacy of three dose regimens. Climacteric 2004;7: 189–96.  
  12.  
  13. Huber J, Foidart JM, Wuttke W, et al. Efficacy and tolerability of a monophasic oral contraceptive containing ethinylestradiol and drospirenone. Eur J Contracept Reprod Health Care 2000;5:25–34.  
  14.  
  15. Schurmann R, Blode H, Benda N, et al. Effect of drospirenone on serum potassium and drospirenone pharmacokinetics in women with normal or impaired renal function. J Clin Pharmacol 2006;46:867–75.  
  16.  
  17. Sitruk-Ware R. Pharmacology of different progestagens: the special case of drospirenone. Climacteric 2005;8 (Suppl 3):4–12.  
  18.  
  19. Oelkers W, Foidart JM, Dombrovicz N, et al. Effects of a new oral contraceptive containing an antimineralocorticoid progestogen, drospirenone, on the renin-aldosterone system, body weight, blood pressure, glucose tolerance, and lipid metabolism. J Clin Endocrinol Metab 1995;80:1816–21.  
  20.  
  21. Rubig A. Drospirenone: a new cardiovascular-active progestin with antialdosterone and antiandrogenic properties. Climacteric 2003;6 (Suppl 3):49–54.  
  22.  
  23. Oelkers WH. Drospirenone in combination with estrogens: for contraception and hormone replacement therapy. Climacteric 2005;8 (Suppl 3):19–27.  

Celý článek je dostupný jen pro předplatitele časopisu


Přihlášení

 

Předplatné

Více o předplatném

 
 
 
Jste odborný pracovník ve zdravotnictví?
Jsem odborníkem ve smyslu §2a Zákona č. 40/1995 Sb., o regulaci reklamy, ve znění pozdějších předpisů, čili jsem osobou oprávněnou předepisovat léčivé přípravky nebo osobou vydávat léčivé přípravky.

Potvrzuji, že jsem se seznámil/a s definicí odborník
dle zákona č. 40/1995 Sb.
Potvrzuji, že jsem se seznámil/a s riziky, jimž se jiná osoba než odborník vystavuje, vstoupí-li na stránky určené pro odborníky