Darbepoetin-α

Číslo: 5 / 2006 (Obsah)
Rubrika: Profily léčiv
Obor: Hematologie
Autoři: Prof. MUDr. Vladimír Tesař, DrSc.
1MUDr. Petra Tesařová, CSc.
Autoři - působiště: Klinika nefrologie 1. LF UK a VFN, Praha
1 Onkologická klinika 1. LF UK a VFN, Praha

Souhrn

Erytropoetin je glykoproteinový hormon, který má rozhodující význam pro regulaci erytropoezy. Erytropoetin se tvoří v ledvinách, jeho produkce stoupá při poklesu tkáňové oxygenace. Váže se na své specifické receptory na povrchu prekurzorů červené krevní řady v kostní dřeni.

Úvod

Erytropoetin je glykoproteinový hormon, který má rozhodující význam pro regulaci erytropoezy. Erytropoetin se tvoří v ledvinách, jeho produkce stoupá při poklesu tkáňové oxygenace. Erytropoetin se váže na své specifické receptory na povrchu prekurzorů červené krevní řady v kostní dřeni, zabraňuje jejich apoptóze a stimuluje jejich proliferaci a diferenciaci. Konečným důsledkem zvýšené produkce erytropoetinu je vzestup hematokritu.

Rekombinantní lidský erytropoetin (rHuEpo) byl zaveden do léčby anemie spojené s chronickým selháním ledvin již před 20 lety. Léčba erytropoetinem zmírňuje u pacientů s chronickým selháním ledvin těžkou anemii a zvyšuje významným způsobem jejich kvalitu života, a to jak schopnost fyzické aktivity, tak kognitivní funkce. Rekombinantní erytropoetin je také používán pro léčbu anemie spojené s nádory a HIV infekcí.

Rekombinantní erytropoetin (epoetin-α nebo epoetin-β) se obvykle podává subkutánně nebo intravenózně dvakrát nebo třikrát týdně. Prodloužení dávkovacího intervalu je obvykle spojeno s výrazným snížením účinnosti. Při podávání jednou týdně musí být tedy týdenní dávka rHuEpo vyšší než při podávání rHuEpo třikrát týdně. Snaha najít molekulu s prodlouženým účinkem vedla k vývoji darbepoetinu.

Lidský erytropoetin je glykoprotein s molekulovou hmotností 30 400 D. Proteinová kostra erytropoetinu je tvořena jedním polypeptidem se 165 aminokyselinami a dvěma disulfidovými můstky. Asi 40 % molekulové hmotnosti představují sacharidy. Glykosylace vzniká potranslačně vazbou cukerných řetězců k asparaginu v pozici 24, 38 a 83 (N-glykosylace) a serinu v pozici 126 (O-glykosylace). Analýza sekundární a terciární struktury erytropoetinu ukázala, že glykosylovaná místa jsou soustředěna na jednom místě molekuly erytropoetinu vzdáleném od místa, kde se erytropoetin váže k svému receptoru. Struktura cukerných řetězců není v různých molekulách erytropoetinu stejná, hovoříme o tzv. mikroheterogenitě. N-vázané oligosacharidy mohou tvořit dvě, tři nebo čtyři větve, z nichž každá je typicky zakončena molekulou kyseliny sialové se silným negativním nábojem. Vzhledem k tomu, že ostatní cukerné zbytky jsou elektroneutrální, je elektronegativita molekuly erytropoetinu určována počtem zbytků kyseliny sialové. Protože každý z N-vázaných oligosacharidů může obsahovat 2–4 zbytky kyseliny sialové a O-vázaný oligosacharid může obsahovat 1–2 zbytky kyseliny sialové, je celkový počet zbytků kyseliny sialové v molekule erytropoetinu 7–14. Komerčně vyráběná molekula epoetinu-α [54] obsahuje směs izoforem 9–14 (obrázek 1).

Oligosacharidové řetězce glykoproteinů ovlivňují konformaci, rychlost sekrece a stabilitu molekuly, její imunogenicitu, biologickou účinnost i biologický poločas eliminace. Odstranění zbytků sialové kyseliny z rekombinantního erytropoetinu zvyšuje jeho účinnost in vitro, ale prakticky eliminuje jeho účinnost in vivo, desialylovaný erytropoetin je totiž rychle odstraňován z cirkulace vazbou na asialoglykoproteinový receptor v játrech. Podobně se chová i zcela deglykosylovaný erytropoetin produkovaný v buňkách Escherichia coli. Rekombinantní lidský erytropoetin vyráběný pomocí ovariálních buněk čínského křečka obsahuje směs izoforem 4–14. Bylo prokázáno, že se vzrůstajícím počtem zbytků kyseliny sialové v molekule erytropoetinu stoupá výrazně biologická (erytropoetická) účinnost molekuly (např. při vzestupu z 8 na 14 sialylových zbytků asi 4x). Další studie ukázaly, že více sialylované izoformy mají sice nižší afinitu k receptoru pro erytropoetin, ale výrazně prodloužený biologický poločas (např. izoforma 14 proti izoformě 6 celkem 3x). Ukázalo se, že pro biologickou účinnost erytropoetinu je důležitější jeho biologický poločas eliminace (plazmatická clearance) než afinita k erytropoetinovému receptoru.

Tyto studie vedly k představě, že by bylo možné dosáhnout modifikací molekuly erytropoetinu přidáním dalších oligosacharidů obsahujících zbytky kyseliny sialové (hyperglykosylací) prodloužení biologického poločasu eliminace erytropoetinu, a tím zvýšení jeho biologické účinnosti.

Pomocí pro místo specifické mutageneze se podařilo vnést do molekuly erytropoetinu dvě další vazebná místa pro N-vázané oligosacharidy (vazebná sekvence musí obsahovat asparagin a ob jednu aminokyselinu dále serin nebo threonin). Výsledná molekula, označovaná zprvu jako NESP (novel erythropoietin stimulating protein) a nověji darbepoetin-α, se liší od přirozeného lidského erytropoetinu na 5 místech, substitucí alaninu v pozici 30 asparaginem, histidinu v pozici 32 threoninem, prolinu v pozici 87 valinem, tryptofanu v pozici 88 asparaginem a prolinu v pozici 90 threoninem. Počet N-vázaných oligosacharidů byl zvýšen z 3 na 5 a celkový maximální počet zbytků sialové kyseliny ze 14 na 22 (obrázek 1).


Obrázek č. 1

ft

Charakteristika

Darbepoetin-α je erytropoezu stimulující glykoprotein, který byl vytvořen modifikací rekombinantního lidského erytropoetinu v ovariálních buňkách čínského křečka za účelem zvýšení jeho biologické účinnosti. Modifikací polypeptidového řetězce (viz výše) byla vytvořena dvě další místa pro N-vázané oligosacharidy, což umožnilo hyperglykosylaci molekuly a zvýšení počtu zbytků sialové kyseliny v molekule ze 14 na 22. Darbepoetin-α má molekulovou hmotnost 37 100 D, 51 % molekulové hmotnosti je tvořeno sacharidy.

Darbepoetin-α řadíme spolu s rekombinantním lidským erytropoetinem (epoetinem-α a epoetinem-β) mezi erytropoezu stimulující látky (erythropoiesis stimulating agents – ESA).

Mechanismus účinku

Darbepoetin-α se váže stejně jako rHuEpo na receptor pro erytropoetin na prekurzorech červené krevní řady v kostní dřeni, zabraňuje jejich apoptóze a stimuluje jejich proliferaci a diferenciaci. Konečným důsledkem působení darbepoetinu-α je podobně jako u ostatních ESA vzestup celkové masy červených krvinek, tedy zvýšení hematokritu.

Farmakologické vlastnosti

Při podávání stejné dávky darbepoetinu-α a rHuEpo myším třikrát týdně došlo po měsíci léčby u myší léčených darbepoetinem-α k zhruba o 50 % většímu nárůstu hematokritu než u myší léčených rHuEpo. Biologický poločas eliminace darbepoetinu-α je u potkanů zhruba dvakrát delší než biologický poločas rHuEpo (6 h vs 3 h). Stejného biologického účinku (vzestupu hematokritu) lze u myší dosáhnout při podávání třikrát týdně v průměru asi 3,6x menší dávkou darbepoetinu-α než rHuEpo. Při podávání darbepoetinu-α jednou týdně bylo možné dosáhnout u myší srovnatelného vzestupu hematokritu jako při podávání třikrát týdně při použití přibližně čtyřnásobné týdenní dávky darbepoetinu-α. U lidí je však ekvipotentní týdenní dávka při podávání darbepoetinu jednou týdně a třikrát týdně zhruba stejná. Účinnost rHuEpo se při podávání jednou týdně (ve srovnání s podáváním třikrát týdně) výrazně snižuje a u myší je třeba k dosažení srovnatelného účinku podávat zhruba 15x vyšší dávky. K dosažení srovnatelného účinku je při podávání jednou týdně u myší dávka rHuEpo ve srovnání s darbepoetinem-α asi 13x až 14x vyšší. Ekvimolární týdenní dávka darbepoetinu-α podávaná jednou týdně je tak u myší zhruba srovnatelně účinná jako dávka rHuEpo podávaná třikrát týdně. [37]

Endogenní erytropoetin i darbepoetin-α jsou zřejmě z cirkulace odstraňovány po desialylaci zejména cestou receptoru pro asialoglykoproteiny v játrech. Biologický poločas darbepoetinu-α byl srovnáván s biologickým poločasem rHuEpo u stabilních pacientů léčených peritoneální dialýzou. [2] Průměrný biologický poločas darbepoetinu-α po intravenózní injekci byl zhruba 3x delší než biologický poločas rekombinantního lidského erytropoetinu (26,3 vs 8,5 h) bez rozdílu v distribučním objemu obou látek (52,4 vs 48,7 ml/kg). Biologický poločas subkutánně podaného darbepoetinu-α byl ještě téměř dvakrát delší než intravenózně podaného rHuEpo (48,8 h), průměrná biologická dostupnost subkutánně podaného darbepoetinu-α je (podobně jako u rHuEpo) 36,9 %. [2] Při opakovaném podávání se farmakokinetika darbepoetinu-α významně nemění, biologický poločas zůstává ve srovnání s endogenním erytropoetinem stále zhruba 3x delší a nedochází k žádné akumulaci darbepoetinu-α v organismu. [9]

Klinické zkušenosti

Léčba darbepoetinem je v současné době v Evropě registrována pro pacienty s chronickým onemocněním ledvin a renální anemií a pro léčbu pacientů s nemyeloidním zhoubným onemocněním a anemií chronických chorob nebo anemií indukovanou chemoterapií.

Anemie u pacientů s chronickým onemocněním ledvin a její léčba

Anemie v důsledku nedostatečné renální produkce erytropoetinu se vyvíjí v průběhu progrese chronické renální insuficience, obvykle při poklesu glomerulární filtrace pod 0,5 ml/s (stadium IV chronického onemocnění ledvin – K/DOQI Guidelines 2006). [3] Anemie je u pacientů s chronickým selháním ledvin nezávislým negativním prognostickým faktorem vyšší mortality [5,7] a výrazně zhoršuje kvalitu života pacientů (únava, zhoršená fyzická i mentální výkonnost).

Renální anemii lze nyní již více než 15 let léčit podáváním rekombinantního lidského erytropoetinu, standardně s. c. nebo i. v. 2x až 3x týdně. Podle současných doporučení [3,5] by měl být cílový hemoglobin u pacientů s renální anemií ≥ 110 g/l. V současné době neexistují dostatečné doklady, které by opravňovaly k doporučení udržovat hemoglobin pomocí ESA > 130 g/l. [3] U hemodialyzovaných pacientů by predialyzační koncentrace hemoglobinu neměly být > 140 g/l. U pacientů se srdečním selháním (NYHA III–IV) se nedoporučuje zvyšovat koncentraci hemoglobinu nad 120 g/l. [7]

Léčba erytropoezu stimulujícími látkami by měla být zahájena u všech pacientů s renální anemií a hemoglobinem < 110 g/l po vyloučení jiných možných příčin anemie. Dávku ESA je třeba titrovat podle terapeutické odpovědi. V korekční fázi (dosažení cílového hemoglobinu u anemických, ESA dosud neléčených pacientů) je optimální vzestup hemoglobinu o 10–20 g/l v průběhu prvního měsíce léčby.

Pokud je měsíční vzestup hemoglobinu menší než 10 g/l, je třeba týdenní dávku ESA zvýšit o asi 25 %, pokud je naopak vyšší než o 20 g/l, dávku ESA snižujeme o 25–50 %. Podobné úpravy dávky ESA mohou být potřebné i během udržovací fáze léčby, monitorace hladin hemoglobinu má být prováděna jednou za 1–2 měsíce.

Cílové hodnoty hemoglobinu jsou však stále (zřejmě zejména z důvodu podávání nedostatečné dávky erytropoezu stimulujících látek a nedostatečné péče věnované adekvátním zásobám železa) dosahovány jen u části dialyzovaných pacientů (v roce 2003 u 66 % v zemích západní Evropy). [6]

Po zavedení darbepoetinu-α do klinické praxe byla již v roce 2001 publikována doporučení pro jeho použití u pacientů s renální anemií, [4] způsob podávání a dávkování darbepoetinu jsou také popsány v revidovaných evropských doporučeních pro léčbu anemie u pacientů s chronickým onemocněním ledvin.

Doporučení vycházejí z klinických studií s darbepoetinem-α u renální anemie, které zahrnují jednak studie zaměřené na korekci anemie u pacientů dosud ESA neléčených, jednak studie zaměřené na převedení (konverzi) pacientů z rHuEpo na darbepoetin-α a dlouhodobou udržovací léčbu darbepoetinem-α. Nedávno publikované studie se soustřeďují zejména na možnost dalšího prodloužení dávkovacího intervalu darbepoetinu-α.

Darbepoetin-α u dosud erytropoetinem neléčených pacientů s renální anemií

Cílem prvních korekčních studií bylo nalézt optimální dávku darbepoetinu pro korekční fázi léčby. V britské studii10 byla u 75 hemodialyzovaných a 47 peritoneálně dialyzovaných dosud erytropoetinem neléčených pacientů (se vstupním hemoglobinem 84–87 g/l) zahájena léčba darbepoetinem v dávce 0,075–0,75 μg/kg/týden jednou týdně nebo třikrát týdně (u hemodialyzových pacientů i. v. a u peritoneálně dialyzovaných pacientů s. c.). Vzestup hemoglobinu byl úměrný podávané dávce darbepoetinu. Hemoglobin stoupl po čtyřech týdnech o více než 10–30 g/l u pacientů léčených 0,45 a 0,75 μg/kg/týden. U pacientů, kteří pokračovali v léčbě 52 týdnů, bylo možné těmito dávkami darbepoetinu udržet hemoglobin v rozmezí 100–130 g/l. Pro další studie pak byla vybrána dávka darbepoetinu 0,45 μg/kg/týden jednou týdně.

U 129 dosud nedialyzovaných a dosud erytropoetinem neléčených pacientů s chronickou renální insuficiencí a clearance kreatininu < 0,5 ml/s a hemoglobinem < 110 g/l bylo léčbou darbepoetinem-α (v průměrné týdenní dávce 0,46 mg/kg/týden subkutánně jednou týdně) dosaženo předem definované odpovědi (vzestupu hemoglobinu nad 110 g/l se současným vzestupem hemoglobinu alespoň o 10 g/l) u 93 % léčených pacientů. [11] Průměrný vzestup hemoglobinu během jednoho měsíce byl 13,8 g/l a průměrný čas do dosažení výše definované hematologické odpovědi byl 7 týdnů. Účinek darbepoetinu-α byl srovnatelný s podáváním rHuEpo (u 37 pacientů) v dávce 50 IU/kg dvakrát týdně (týdenní dávka 100 IU/kg, poměr podávaných dávek darbepoetinu-α a rHuEpo asi 1 μg darbepoetinu : 100 IU rHuEpo).

V jiné studii bylo (subkutánně nebo intravenózně podávaným) darbepoetinem-α (v dávce 0,45 μg/kg/týden jednou týdně) léčeno 91 dosud erytropoetinem neléčených hemodialyzovaných nebo peritoneálně dialyzovaných pacientů [12] s terapeutickou odpovědí definovanou stejně jako v předchozí studii. Léčba darbepoetinem-α byla srovnávána s podáváním rHuEpo v dávce 50 IU 3x týdně (týdenní dávka rHuEpo tedy byla 150 IU, ekvipotentní dávka pro 0,45 μg/kg/týden darbepoetinu je přitom jen 90 IU, v obou větvích bylo možné dávky upravit podle odpovědi). Po 4 týdnech léčby došlo k vzestupu hemoglobinu u pacientů léčených darbepoetinem o 11 g/l a u pacientů léčených rHuEpo o 13,3 g/l. Cílových hodnot hemoglobinu bylo dosaženo u pacientů léčených darbepoetinem-α za 10 týdnů a u pacientů léčených rHuEPO za 8 týdnů. Ve 20. týdnu léčby byla průměrná dávka darbepoetinu-α 0,56 μg/kg/týden a rHuEPO 156 IU/kg. Pomalejší nástup odpovědi u pacientů léčených darbepoetinem-α nepochybně souvisel s tím, že vstupní dávka darbepoetinu-α byla přibližně o 40 % nižší než dávka ekvipotentní podávané dávce rHuEpo.

V otevřené multicentrické studii byl darbepoetin-α podáván jednou za dva týdny s. c. 24 týdnů 76 dosud erytropoetinem neléčeným dosud nedialyzovaným pacientům s chronickým onemocněním ledvin a renální anemií. [13] Dávka byla titrována tak, aby bylo dosaženo cílového hemoglobinu 110–130 g/l. Střední doba do dosažení odpovědi byla v tomto režimu 5 týdnů a střední potřebná dávka darbepoetinu byla 60 μg (30–130 μg).

Je zřejmé, že možnost prodloužit dávkovací interval usnadňuje léčbu anemie u ambulantně sledovaných pacientů s chronickým onemocněním ledvin, v současné době se v korekční fázi renální anemie doporučuje podávat darbepoetin-α jednou týdně. [5,7]

Převedení dialyzovaných pacientů z rHuEpo na darbepoetin-α

Další studie se zabývaly možností převedení pacientů z léčby rHuEpo na léčbu darbepoetinem-α s cílem prokázat, že po převedení na darbepoetin lze udržet srovnatelnou hladinu hemoglobinu se současným prodloužením dávkovacího intervalu. [15,17-19,23] Design těchto studií byl podobný. Studie byly buď otevřené,18,19,23 nebo měly kontrolní skupinu léčenou dále rHuEpo. [15-17] Převodní poměr byl ve všech těchto studiích 1 μg darbepoetinu na 200 IU rHuEpo. V otevřených studiích [18,19] bylo možné prokázat vzestup hemoglobinu přes pokles spotřeby darbepoetinu-α proti původní převodní dávce. Celkem bylo v těchto studiích převedeno na darbepoetin 3 880 pacientů.

Do severoamerické [14,15] i evropskoaustralské [17] studie byli zařazeni klinicky stabilní pacienti s hemoglobinem 95–125 g/l během čtyřtýdenní screeningové doby. Pacienti byli randomizováni k léčbě ekvipotentní dávkou darbepoetinu-α nebo rHuEPO třikrát týdně. Po asi 20 týdnech byli pacienti léčení darbepoetinem-α třikrát týdně převedeni na podávání darbepoetinu-α ve stejné týdenní dávce jednou týdně a pacienti vstupně léčení rHuEPO byli převedeni na ekvipotentní dávku darbepoetinu-α 3x týdně a sledováni dalších 10 týdnů.

V severoamerické studii [14,15] bylo randomizováno k darbepoetinu-α (jednou týdně i. v.) či rHuEpo (třikrát týdně i. v.) v poměru 1 : 2 celkem 507 hemodialyzovaných pacientů již dříve léčených rHuEpo. Dávka rHuEpo i darbepoetinu-α byla individuálně titrována tak, aby hemoglobin neklesl o více než 10 g/l a nestoupl o více než 15 g/l a současně se udržel v rozmezí 90–130 g/l. Po dvacetitýdenní titrační periodě následovala osmitýdenní hodnotící perioda. Na konci hodnotící periody byl hemoglobin v definovaném rozmezí v obou skupinách, u pacientů léčených darbepoetinem-α byl hemoglobin o 1,3 g/l vyšší (rozdíl nebyl statisticky významný). Podávání darbepoetinu-α jednou týdně bylo tedy stejně účinné jako podávání rHuEpo třikrát týdně.

Do evropskoaustralské studie bylo randomizováno celkem 522 hemodialyzovaných nebo peritoneálně dialyzovaných pacientů léčených intravenózně nebo subkutánně podávaným rHuEpo. [17] Pacienti léčení rHuEpo 2x nebo 3x týdně byli převedeni na darbepoetin jednou týdně, pacienti léčení rHuEpo jednou týdně byli převedeni na darbepoetin jednou za dva týdny a srovnáváni s nemocnými léčenými dále stejnou dávkou rHuEpo (randomizace v poměru 2 : 1) s cílem udržet během léčby vstupní hladinu hemoglobinu. Hemoglobin se na konci doby sledování (25.–32. týden) významně nezměnil ani u pacientů léčených darbepoetinem-α (–0,3 g/l), ani rHuEPO (–0,6 g/l). Dávky darbepoetinu-α při subkutánním či intravenózním podávání byly srovnatelné a týdenní dávka darbepoetinu-α nezávisela ani na frekvenci jeho podávání (jednou týdně, či jednou za 2 týdny). Na konci hodnotící periody byl hemoglobin uspokojivě kontrolován u více než 95 % pacientů jak na darbepoetinu-α (jednou týdně, nebo jednou za dva týdny), tak na rHuEpo (jednou, dvakrát, nebo třikrát týdně). Naproti tomu u rHuEPO byla dávka při subkutánním podávání o 22 % nižší než při podávání intravenózním. I v této studii bylo tedy možné udržet léčbou darbepoetinem-α přes prodloužení intervalů mezi podávanými dávkami srovnatelnou hladinu hemoglobinu.

Locatelli a spol. [18] převedli 341 dialyzovaných pacientů léčených epoetinem-α či b i. v. nebo s. c. na darbepoetin-α jednou týdně při zachování stejného způsobu podávání (i. v. nebo s. c.). Pacienti léčení epoetinem-α či b dvakrát nebo třikrát týdně byli převedeni na darbepoetin-α jednou týdně, pacienti léčení epoetinem-α nebo b jednou týdně byli převedeni na darbepoetin-α jednou za 14 dní. Dávka darbepoetinu-α (10–150 μg) byla titrována tak, aby koncentrace hemoglobinu neklesly ve srovnání se vstupní hladinou hemoglobinu o více než 10 g/l a nestouply o více než 15 g/l a zůstaly v rozmezí 100–130 g/l po dobu 24 týdnů. U pacientů léčených intravenózním darbepoetinem-α hladina hemoglobinu mírně (o 5,8 g/l), ale statisticky významně stoupla, u pacientů léčených subkutánním darbepoetinem-α se hladina hemoglobinu významně nezměnila. Poměr mezi intravenózní a subkutánní dávkou byl 0,95, což potvrdilo starší údaje o tom, že se ekvipotentní subkutánní a intravenózní dávka darbepoetinu významně neliší. Podáváním darbepoetinu-α jednou za jeden nebo dva týdny bylo tedy možné udržet srovnatelnou kontrolu hemoglobinu jako podáváním epoetinu-α či b dvakrát až třikrát týdně.

V podobné multicentrické otevřené studii Brunkhorst a spol. [19] převedli celkem 1 502 dialyzovaných pacientů stabilizovaných na léčbě rHuEpo (i. v. nebo s. c.) na darbepoetin-α (i. v. nebo s. c. podle původní cesty podávání). Pacienti léčení rHuEpo dvakrát (408 pacientů) nebo třikrát (884 pacientů) týdně byli převedeni na darbepoetin-α jednou týdně a pacienti léčení rHuEpo jednou týdně (210 pacientů) byli převedeni na darbepoetin-α jednou týdně. Dávka darbepoetinu-α (10–150 μg) byla titrována tak, aby hladina hemoglobinu zůstala během 24 týdnů v rozmezí 100–130 g/l. Podáváním darbepoetinu jednou nebo dvakrát týdně subkutánně i intravenózně bylo možné udržet původní hladinu hemoglobinu, průměrná týdenní dávka darbepoetinu-α byla 19,9 μg i. v. a 21,6 μg s. c.

Ve francouzské studii [23] bylo 1 008 hemodialyzovaných nebo peritoneálně dialyzovaných pacientů stabilizovaných na rHuEpo podávaném dvakrát nebo třikrát týdně (75 %), resp. jednou týdně (25 %) převedeno na darbepoetin-α podávaný jednou týdně, resp. jednou za dva týdny stejnou cestou jako v předchozím období (s. c. u 791 pacientů a i. v. u 217 pacientů). Dávka darbepoetinu-α byla titrována tak, aby se hemoglobin udržel v rozmezí 100 až 130 g/l po dobu 24 týdnů. Hladina hemoglobinu se po převedení na darbepoetin významně nezměnila, poměr mezi dávkou darbepoetinu podávanou i. v. a s. c. byl 0,96 (statisticky nevýznamný rozdíl v dávce podávané i. v. a s. c.). Hladinu hemoglobinu se podařilo udržet při dodržení stanovené frekvence podávaných dávek u 98 % pacientů.

Nedávno publikovaná studie [20] srovnávala léčbu darbepoetinem-α jednou týdně s léčbou darbepoetinem-α jednou za dva týdny. Stabilizovaní hemodialyzovaní pacienti (105 pacientů) léčení 6 měsíců darbepoetinem jednou týdně i. v. byli převedeni na dalších 6 měsíců (90 pacientů) na darbepoetin podávaný jednou za dva týdny i. v. Dávka darbepoetinu-α byla titrována tak, aby byl cílový hemoglobin 110–130 g/l po celou jednoroční dobu léčby darbepoetinem-α. Po převedení na darbepoetin-α jednou za dva týdny se hladina hemoglobinu (0,4 ± 11 g/l) ani dávka podávaného darbepoetinu-α (34,0 ± 17,1 vs 32,1 ± 17,3 μg/týden) významně nezměnila.

Jiná studie srovnávala léčbu darbepoetinem-α a epoetinem-β podávaným subkutánně jednou týdně. [21] Do studie bylo zařazeno celkem 81 neselektovaných hemodialyzovaných pacientů. Po převedení na jednotýdenní režim (opět v poměru 1 μg darbepoetinu na 200 IU epoetinu-β) byla během devítiměsíční léčby dávka darbepoetinu snížena z 0,59 μg/kg/týden na 0,46 μg/kg/týden (p = 0,002), dávku epoetinu-β bylo po převedení na podávání jednou týdně naopak nutné zvýšit ze 107,5 na 133,2 IU/kg/týden (p = 0,002). Kontrolu hemoglobinu tedy bylo možné udržet dlouhodobě týdenním podáváním darbepoetinu-α i epoetinu-β, potřebná dávka epoetinu-β však byla (ve srovnání s původně nastaveným převodem) o 44 % vyšší, a léčba epoetinem-β byla tedy také v tomto režimu ve srovnání s ekvipotentní léčbou darbepoetinem nákladnější.

Převedení pacientů z rHuEpo na darbepoetin-α může znamenat snížení nákladů i podle další nedávno publikované studie, ve které bylo 95 hemodialyzovaných pacientů léčených rHuEpo převedeno podle obvyklého převodního schématu (1 μg darbepoetinu na 200 IU rHuEpo, který je v Evropě ekvivalentní i z hlediska úhrady) na darbepoetin. Vzhledem k tomu, že dávka rHuEpo a darbepoetinu potřebná k udržení stejné hladiny hemoglobinu (asi 120 g/l) byla v případě rHuEpo 9 000 IU/týden a v případě darbepoetinu 30 μg/týden, byla roční léčba darbepoetinem spojena v tomto centru s celkovou úsporou 212 tis. USD. [22]

Interval podávání darbepoetinu lze zřejmě dále úspěšně prodloužit. V otevřené multicentrické studii bylo 97 dosud nedialyzovaných pacientů s chronickým onemocněním ledvin a renální anemií léčených darbepoetinem jednou za 2 týdny převedeno na léčbu darbepoetinem jednou měsíčně a sledováno 29 týdnů [24] s cílem udržet hladinu hemoglobinu v rozmezí 100–120 g/l. Tohoto cíle se podařilo dosáhnout u 85 % pacientů, kteří dokončili studii s průměrnou dávkou darbepoetinu zhruba 87 μg.

Vzhledem k tomu, že pro rHuEpo prokázala většina studií lepší účinnost subkutánního než intravenózního podávání a u darbepoetinu-α většina studií svědčí pro ekvivalenci subkutánního a intravenózního podávání, byla tato otázka specificky studována v nedávno publikované studii. [25] Během 12měsíčního sledování bylo 24 hemodialyzovaných pacientů randomizováno k šestiměsíční léčbě darbepoetinem i. v. nebo s. c. a po 6 měsících převedeno na druhou cestu podávání. Pacienti léčení i. v. darbepoetinem měli nesignifikantně vyšší hemoglobin (123,6 ± 3,76 vs 120,9 ± 4,42 g/l, p = 0,11) při nesignifikantně nižší dávce darbepoetinu (40,8 ± 10,7 vs 42,5 ± 11,0 μg/týden, p = 0,23). Autoři ale varují před rozdíly v intraindividuální odpovědi na i. v. a s. c. podávání darbepoetinu, které zaznamenali i v této studii.

Souhrnně tedy tyto studie prokázaly srovnatelný účinek ekvipotentní týdenní dávky darbepoetinu-α podávaného jednou týdně s rHuEpo podávaným dvakrát až třikrát týdně a možnost prodloužení intervalu mezi dvěma dávkami darbepoetinu až na jeden měsíc. Nebyl prokázán rozdíl v účinnosti mezi darbepoetinem-α podávaným i. v. a s. c.

Darbepoetin-α a doporučení léčby renální anemie

Podle evropských doporučení pro léčbu renální anemie5 je možné podávat darbepoetin-α u anemických pacientů s chronickým onemocněním ledvin jak i. v., tak s. c. bez nutnosti upravovat dávku. Zatímco u hemodialyzovaných pacientů může být výhodné podávat darbepoetin-α intravenózně, u ostatních pacientů s chronickým onemocněním ledvin (dosud nedialyzovaných pacientů s chronickou renální insuficiencí, pacientů s chronickým selháním ledvin léčených peritoneální dialýzou či pacientů po transplantaci ledvin) je obvykle preferováno podávání subkutánní. Během korekční fáze anemie by měl být darbepoetin podáván jednou týdně, během udržovací fáze je možné darbepoetin podávat jen jednou za 2–4 týdny. Při převedení pacienta z epoetinu-α nebo β na darbepoetin-α se doporučuje využít převodní faktor 1 μg darbepoetinu-α = 200 IU rHuEpo.

Anemie u pacientů s nádorovým onemocněním a její léčba

Anemie (hemoglobin < 120 g/l) je u nádorových onemocnění častá a dále se prohlubuje chemoterapií. Pokles hemoglobinu pod 110 g/l se u pacientů s nádorovými onemocněními léčenými chemoterapií vyskytuje až u 100 % nemocných, těžká anemie (pokles hemoglobinu pod 80 g/l) až u 80 % nemocných. [29] Ve velké studii (více než 15 000 pacientů s nádory) z 24 evropských zemí bylo 39 % pacientů anemických (hemoglobin < 120 g/l) před zahájením chemoterapie, 63 % pacientů vyvinulo anemii po zahájení chemoterapie. [30] Incidence anemie se obvykle zvyšuje s dalšími cykly chemoterapie. Důsledkem anemie je únava (60–100 % pacientů léčených chemoterapií), deprese, dušnost, tachykardie, anorexie a pokles kvality života. Krevní převody jsou jen přechodným řešením, které s sebou nese riziko přenosu (zejména dosud nepoznaných) infekcí a imunomodulačních účinků (stimulace nádorového růstu). V současné době je podávání krevních převodů doporučováno až při poklesu hemoglobinu pod 80 g/l.

Anemie je i u pacientů s nádorovým onemocněním nezávislým negativním prognostickým faktorem. [34] Na druhé straně byla nedávno otevřena možnost stimulace nádorového růstu podáváním erytropoezu stimulujících léků. [35] Metaanalýza 4 randomizovaných, dvojitě slepých studií (celkový počet pacientů 1 129) ale neukázala žádný nepříznivý vliv léčby darbepoetinem-α na celkové přežití pacientů a na jejich přežití bez progrese onemocnění. [36]

Studie ECAS [31] odhalila vysokou prevalenci a incidenci anemie spjaté se zhoubnými nádory v Evropě; 39 % pacientů bylo anemických při zařazení do studie, 67 % za 6 měsíců sledování. Anemie se prohlubovala s narůstajícícm počtem cyklů chemoterapie. Nemocní s anemií nádorových chorob nebyli adekvátně léčeni, 61 % pacientů nebylo léčeno vůbec. Frekvence použití transfuzí (14,8 %) byla stejná jako použití erytropoetinu (17,4 %). Léčba anemie byla obecně zahajována až při poklesu hemoglobinu pod 90 g/l.

Podle současných doporučení [32,33] je u pacientů s nádorovými onemocněními léčba léky stimulujícími erytropoezu indikována u všech symptomatických pacientů s hemoglobinem nižším než 100 g/l a měla by být zvážena i u symptomatických pacientů s hemoglobinem 100–110 g/l (event. 100–120 g/l). Cílem léčby je dosáhnout hemoglobinu 110–120 g/l. [32,33] U anemických pacientů s nádorovým onemocněním je doporučováno podávání ESA ve vyšších dávkách a delších intervalech, např. epoetin-α či b je obvykle podáván jednou týdně. Velkou výhodou darbepoetinu-α je možnost podávání jen jednou za 3 týdny a synchronizace jeho podávání s cykly chemoterapie. Cílem léčby anemie chronických chorob erytropoetinem je podle doporučení EORTC především zlepšení kvality života nemocných, nikoliv ovlivnění prognózy jejich základního onemocnění.

Darbepoetin u pacientů s nádory léčených chemoterapií

Účinnost darbepoetinu-α v léčbě anemie u zhoubných onemocnění byla testována v několika studiích s různými dávkovacími režimy. [37] Do studií byli zařazeni anemičtí (s hemoglobinem < 110 g/l) pacienti starší 18 let léčení chemoterapií, tedy s anemií vyvolanou jak jejich nádorovým onemocněním, tak chemoterapií, obvykle s předpokládaným dožitím delším než 4 nebo 6 měsíců a Karnofského indexem > 50. Mezi vylučovací kritéria naopak patřila primární hematologická onemocnění, transplantace kostní dřeně méně než 16 týdnů před randomizací, známky deficitu železa, více než 2 krevní převody v posledních 4 týdnech nebo jakýkoli počet krevních převodů v posledních 14 dnech a postižení CNS, srdce, plic či současné zánětlivé onemocnění.

Dávkování bylo obvykle titrováno podle léčebné odpovědi. Dávka byla obvykle zvyšována v případě nedostatečné odpovědi na léčbu, která byla v různých studiích definována různě (např. vzestup hemogloginu o < 10 g/l a/nebo hemoglobin < 90 g/l na konci 4. týdne léčby, nebo < 100 g/l na konci 7. týdne léčby). Naopak léčba byla přechodně vysazována, pokud hemoglobin stoupl příliš rychle (o > 10 g/l během 2 týdnů) nebo dosáhl prahových hodnot (> 130 g/l, nebo > 150 g/l u mužů nebo > 140 g/l u žen). Trvání léčby kolísalo mezi 7 až 23 týdny. Léčba byla hodnocena podle množství podaných krevních převodů, počtu pacientů, kteří vyžadovali krevní převody nebo u nichž hemoglobin klesl na hranici krevních převodů (hemoglobin < 80 g/l), procenta hematologické odpovědi (vzestupu hemoglobinu o 20 g/l nebo dosažení hemoglobinu alespoň 120 g/l bez krevních převodů v posledních 28 dnech). V některých studiích byla hodnocena i kvalita života a funkční hodnocení (stupeň únavy).

V dávku hledajících studiích byly testovány dávky darbepoetinu-α v rozmezí 1,0–4,5 μg/kg, [36] resp. 0,5–8,0 μg/kg. [38]

Dvě randomizované, dvojitě slepé, placebem kontrolované randomizované studie fáze III testovaly účinnost darbepoetinu-α v dávce 2,25 μg/kg jednou týdně (s možností zvýšit dávku na 4,5 μg/kg v případě nedostatečné odpovědi) v léčbě pacientů s rakovinou plic (297 pacientů) [40] nebo lymfoproliferativními malignitami (344 pacientů) [39] léčených chemoterapií. Pacienti byli léčeni 12 týdnů a dále sledováni 4 týdny. Léčba darbepoetinem-α v dávce 2,25 μg/kg jednou týdně byla významně účinnější než placebo. U pacientů s lymfoproliferativními malignitami [39] dosáhlo hematopoetické odpovědi (vzestup hemoglobinu nad 120 g/l bez potřeby krevních převodů během posledních 28 dnů) 60 % pacientů léčených darbepoetinem-α a jen 18 % pacientů léčených placebem, průměrný vzestup hemoglobinu byl u pacientů léčených darbepoetinem-α 18 g/l vs 1,9 g/l u pacientů léčených placebem (vše signifikantní, nezávisle na tom, zda základní malignitou byl lymfom nebo myelom). Krevní převody bylo nutné podat 31 % pacientů léčených darbepoetinem-α a 48 % pacientů léčených placebem. Odpověď na léčbu darbepoetinem-α byla velmi podobná i u pacientů s karcinomem plic (potřeba krevních převodů 27 % vs 52 %, počet převedených jednotek krve 0,67 vs 1,92, hematopoetická odpověď 66 % vs 24 %, vše signifikantní). Léčba darbepoetinem-α měla hraniční vliv na únavu spojenou s anemií a neovlivnila u karcinomu prsu délku intervalu bez progrese onemocnění. [40]

V několika studiích bylo také hodnoceno u anemických pacientů s nádorovým onemocněním podávání darbepoetinu-α jednou za 3 týdny v dávce 6,75 μg/kg, nebo 300 μg, resp. 500 μg, a to jak v randomizovaných, dvojitě slepých studiích (Kotasek a spol., [41] Canon a spol. – 672 pacientů, [42] Taylor a spol. – 366 pacientů [43]), tak ve studiích otevřených44 – 1 464 pacientů. Ve srovnání s placebem [43] vyžadovalo krevní převody během 16 týdnů sledování 24 % pacientů léčených darbepoetinem-α v dávce 300 μg jednou za 3 týdny a 41 % pacientů, kteří dostávali placebo. Hemoglobin > 110 g/l byl na konci sledování u 82 % pacientů léčených darbepoetinem-α a jen u 48 % pacientů, kteří dostávali placebo (oba rozdíly byly statisticky významné). Podávání darbepoetinu-α v dávce 500 mμg jednou za 3 týdny bylo srovnatelně účinné jako léčba darbepoetinem-α v dávce 2,25 μg/kg jednou týdně. [42] Krevní převody bylo nutné podat 23 % pacientů léčených darbepoetinem-α jednou za 3 týdny a 30 % pacientů léčených jednou týdně, hemoglobin > 110 g/l mělo na konci 16týdenního sledování 84 % pacientů léčených darbepoetinem-α jednou za 3 týdny a 77 % pacientů léčených jednou týdně.

Darbepoetin-α v dávce 6,75 μg/kg jednou za 3 týdny byl srovnatelně účinný, pokud byl podáván ve vztahu k chemoterapii synchronně (1. den chemoterapie) nebo asynchronně (15. den chemoterapie). U obou způsobů podávání stoupl hemoglobin v průměru o 10 g/l a hematopoetickou odpověď vyvinulo 81 %, resp. 69 % pacientů. [45]

Ve velké otevřené, multicentrické studii [44] dosáhlo 79 % pacientů (86 % solidní nádory, 14 % hematologické malignity) léčených 300 mg darbepoetinu jednou za 3 týdny 13 týdnů na konci 16. týdne sledování hemoglobinu > 110 g/l (v průměru za 4 týdny), u 73 % z nich byl hemoglobin v rozmezí 110–130 g/l. Krevní převody bylo nutné podat jen 18 % léčených pacientů. Ke zmírnění únavy došlo u 55 % pacientů. Léčba byla srovnatelně účinná u starších (nad 65 let) i mladších pacientů.

Časná léčba darbepoetinem (léčba zahájena u pacientů s hemoglobinem 105–120 g/l) byla u pacientů s chemoterapií indukovanou anemií účinnější než pozdní léčba (zahájení léčby až po poklesu hemoglobinu pod 100 g/l [46]). Po 12týdenní léčbě mělo hemoglobin < 100 g/l 29 % pacientů s časně a 66 % pacientů s později zahájenou léčbou.

V současné době je v léčbě anemie u pacientů s nádorovým onemocněním doporučeno podávání epoetinu-α nebo b v dávce 150 IU/kg 3x týdně. Epoetin-β je srovnatelně účinný při podávání stejné týdenní dávky jednou týdně. [47,49] Darbepoetin je možné rovněž podávat jednou týdně v dávce 2,25 μg/kg. K dosažení hematopoetického účinku je nutné u části nemocných zvýšit dávku epoetinu-β až na 60 000 IU/týdně a u darbepoetinu na 4,5 μg/kg týdně. Optimální dávka darbepoetinu pro podávání jednou za 3 týdny není u anemie nádorových onemocnění zcela jasně definována, odpověď na darbepoetin stoupala se zvyšováním dávky až na 12 μg/kg. [41] Dávka 6,75 μg/kg jednou za 3 týdny může být o něco méně účinná než dávka 2,25 μg/kg jednou týdně. [48] Z farmakoekonomického hlediska může být i podávání vyšší dávky méně často více než kompenzováno snížením personálních nákladů léčby. [50]

V letošním roce byla publikována evropská studie (705 pacientů sledovaných 15 týdnů) srovnávající u anemických pacientů s nemyeloidními malignitami léčbu darbepoetinem jednou za 3 týdny, v dávce 500 mg s podáváním dávky 2,25 mg/kg jednou týdně. [42] Během sledování vyžadovalo krevní převody méně pacientů, kteří byli léčeni darbepoetinem jednou za 3 týdny než jednou týdně (23 % vs 30 %). Hematopoetická odpověď (dosažení cílového hemoglobinu > 110 g/l) byla v obou větvích srovnatelná (84 % vs 77 %).

Darbepoetin-α je tedy možné podávat v léčbě anemie nádorových onemocnění jak jednou týdně, tak jednou za tři týdny, což umožňuje synchronizovat podávání darbepoetinu-α s chemoterapií a potenciálně snižuje náklady na léčbu ESA.

U anemických pacientů s nádorovým onemocněním je doporučovaná vstupní dávka darbepoetinu-α 2,25 μg/kg jednou týdně. Alternativou je podání 6,75 μg/kg, resp. 500 μg jednou za 3 týdny. Dávku je nutné upravit podle odpovědi tak, abychom dosáhli a udrželi cílový hemoglobin 120 g/l. Vzestup hemoglobinu o méně než 10 g/l za 6 týdnů je důvodem ke zvýšení dávky z 2,25 μg/kg na 4,5 μg/kg, při vzestupu hemoglobinu o více než 10 g/l během 2 týdnů nebo při vzestupu na 110 g/l je třeba zvážit snížení dávky, při vzestupu hemoglobinu nad 130 g/l se doporučuje přechodné vysazení se znovuzahájením léčby při poklesu hemoglobinu pod 120 g/l s redukcí dávky o asi 40 %.

Bezpečnost a snášenlivost

Nejvýznamnějšími nežádoucími účinky, které mohou souviset s léčbou darbepoetinem-α, jsou hypertenze a trombóza cévního přístupu. Na základě dostupných dat ale nebylo možné prokázat souvislost těchto nežádoucích účinků ani s dosaženou koncentrací hemoglobinu, ani se vzestupem hemoglobinu. Někteří pacienti také popisovali po subkutánní aplikaci darbepoetinu-α bolest v místě vpichu, bolest byla obvykle mírná a vyskytovala se zejména po první aplikaci léku. Celková incidence nežádoucích účinků byla v různých studiích 1–10 %, počet pacientů, kteří přerušili léčbu kvůli nežádoucím účinkům, byl ve studiích srovnávajích darbepoetin-α a rekombinantní lidský erytropoetin 2 % u pacientů léčených darbepoetinem-α a 4 % u pacientů léčených rekombinantním lidským erytropoetinem. [37]

Přestože se darbepoetin-α liší od rHuEpo, nebyla u pacientů s chronickým onemocněním ledvin léčených darbepoetinem-α zjištěna přítomnost protilátek proti darbepoetinu-α. [15,17] Nízká imunogenita darbepoetinu-α je zřejmě způsobena překrytím potenciálních antigenních determinant na polypeptidovém řetězci navázanými oligosacharidy, které samy obvykle snižují imunogenitu, a jsou navíc identické s oligosacharidy navázanými na endogenní erytropoetin. Potenciální antigennní místa jsou navíc vzdálená od míst důležitých pro vazbu darbepoetinu-α na erytropoetinový receptor, eventuální vzniklé protilátky proti darbepoetinu-α by tedy neměly být neutralizující a neměly by snižovat biologický účinek darbepoetinu-α. Nicméně možnost výskytu čisté aplazie červené krevní řady nelze při léčbě darbepoetinem-α zcela vyloučit.

Po vysazení darbepoetinu-α dochází u pacientů s chronickým selháním ledvin s hemoglobinem vyšším než 140 g/l k poklesu hemoglobinu pod 120 g/l do 6 týdnů.

Snášenlivost darbepoetinu-α byla rovněž velmi dobrá u anemických pacientů s nádorovým onemocněním léčených až darbepoetinem-α až 6 měsíců. [42,44] Nežádoucí účinky pozorované v průběhu léčby se významně nelišily od jiných pacientů léčených chemoterapií. Snášenlivost byla srovnatelná při podávání darbepoetinu v dávce 2,25 μg/kg jednou týdně a 500 μg jednou za 3 týdny. [42] Hypertenze (3,7 % vs 3,2 %), křeče (0,6 % vs 0,5 %), trombózy (6,2 % vs 4,1 %) se vyskytovaly srovnatelně často u pacientů léčených darbepoetinem nebo placebem. [54] i u pacientů, kterým byl darbepoetin podáván jednou týdně, resp. jednou za 3 týdny. [42]

Z 1 159 pacientů s nádorovým onemocněním, kteří byli zařazeni do studí s darbepoetinem-α, se u 3 % již vstupně vyskytovaly protilátky proti darbepoetinu, dalších 8 pacientů vyvinulo protilátky proti darbepoetinu během 22–177 týdnů léčby. [54] Protilátky nebyly ani v jednom případě neutralizující a nesnižovaly ani aktivitu darbepoetinu, ani endogenního erytropoetinu.

Bezpečnost a účinnost darbepoetinu-α u dětí není dosud dobře definována.

Závěr

Rekombinantní lidský erytropoetin výrazně zlepšil kvalitu života pacientů s chronickým onemocněním ledvin a renální anemie a v posledních letech je s úspěchem používán i v léčbě anemie spojené se solidními tumory. Darbepoetin-α je prvním představitelem druhé generace erytropoezu stimulujících léků. Modifikací molekuly erytropoetinu bylo u darbepoetinu-α dosaženo prodloužení biologického poločasu, které umožňuje výrazně prodloužit dávkovací intervaly podávání.

Do budoucna lze očekávat klinické využití dalších erytropoezu stimulujících molekul, vznikajících jak další modifikací molekuly erytropoetinu (navázáním polymeru na molekulu erytropoetinu s dalším prodloužením biologického poločasu a změnou vazby na receptor – CERA – continuous erythropoietin receptor activator), [51,53] tak např. inhibicí degradace faktoru indukovaného hypoxií (hypoxia inducing factor, inhibitory prolyl hydroxylázy) [52] a s tím spojenou stimulací tvorby erytropoetinu. Tyto nové léky by měly umožnit další prodloužení dávkovacích intervalů, [51,53] event. by mělo být možné je užívat perorálně (inhibitory prolyl hydroxylázy).

Darbepoetin-α lze podávat u pacientů s renální anemií v korekční fázi jednou týdně a v udržovací fázi až jednou za 4 týdny. U pacientů s anemií u nádorových chorob léčených chemoterapií lze interval mezi podávanými dávkami prodloužit až na 3 týdny.

Prodloužení dávkovacího intervalu zlepšuje compliance pacienta, usnadňuje podávání léku (aplikaci je možné spojit s ambulantními kontrolami) a zlevňuje léčbu ESA, pokud si pacient není schopen aplikovat lék sám. Tyto vlastnosti darbepoetinu-α by mohly přispět ke zlepšení dosud neuspokojivých výsledků léčby renální anemie a ke zlepšení kvality života anemických pacientů s nádorovým onemocněním.

Literatura

     
  1. Egrie JC, Browne JK. Development and characterization of novel erythropoiesis stimulating protein (NESP). Nephrol Dial Transplant 2001;16(Suppl 3):3–13.  
  2.  
  3. Macdougall IC, Gray SJ, Elson O, et al. Pharmacokinetics of novel erythropoiesis stimulating protein compared with epoetin-α in dialysis patients. J Am Soc Nephrol 1999;10:2392–5.  
  4.  
  5. K/DOQI Clinical Practice Guidelines and Clinical Practice Recommendations for Anemia in Chronic Kidney Disease. Am J Kidney Dis 2006;47(Suppl 3):1–145.  
  6.  
  7. Aljama P, Bommer J, Canaud B, et al. Practical guidelines for the use of NESP in treating renal anaemia. Nephrol Dial Transplant 2001;16(Suppl 3):22–8.  
  8.  
  9. Locatelli F, Aljama P, Barany P, et al. Revised European best practice guidelines for the management of anaemia in patients with chronic renal failure. Nephrol Dial Transplant 2004; 19(Suppl 2):1–47.  
  10.  
  11. Jacobs C, Frei D, Perkins AC. Results of the European Survey on Anaemia Management 2003 (ESAM 2003): Current status of anaemia management in dialysis patients, factors affecting epoetin dosage and changes in anaemia management over the last 5 years. Nephrol Dial Transplant 2005;20(Suppl 3):3–24.  
  12.  
  13. Locatelli F, Pisoni RL, Combe C, et al. Anaemia in haemodialysis patients of five European countries: association with morbidity and mortality in the Dialysis Outcomes and Practice Patterns Study (DOPPS). Nephrol Dial Transplant 2004;19: 121–32.  
  14.  
  15. Macdougall IC. An overview of the efficacy and safety of novel erythropoiesis stimulating protein. Nephrol Dial Transplant 2001;16(Suppl 3):14–21.  
  16.  
  17. Graf H, Lacombe JL, Braun J, et al. and European/Australian NESP 980140/194 Study Group: Novel erythropoiesis stimulating protein (NESP) effectively maintains hemoglobin (Hgb) when administered at a reduced dose frequency compared with recombinant human erythropoietin (r-HuEPO) in ESRD patients. J Am Soc Nephrol 2000;11:A1317.  
  18.  
  19. Macdougall IC, Matcham J, Gray SJ, et al. Correction of anaemia with darbepoetin-α in patients with chronic kidney disease receiving dialysis. Nephrol Dial Transplant 2003;18: 576–81.  
  20.  
  21. Locatelli F, Olivares J, Walker R, et al. and the European/ Australian NESP 980202 Study Group: Novel erythropoiesis stimulating protein (NESP) administered subcutaneously corrects anemia in subjects with chronic renal insufficiency (CRI) when administered at a reduced frequency compared with recombinant human erythropoietin (r-HuEPO). J Am Soc Nephrol 2000;11:A1486.  
  22.  
  23. Coyne D, Ling BN, Toto R, et al. Novel erythropoiesis stimulating protein (NESP) corrects anemia in dialysis patients when administered at reduced dose frequency compared with recombinant human erythropoietin (r-HuEPO). J Am Soc Nephrol 2000,11:A1380.  
  24.  
  25. Suranyi MG, Lindberg JS, Navarro J, et al. Treatment of anemia with darbepoetin-α administered de novo once every other week in chronic kidney disease. Am J Nephrol 2003; 23:106–11.  
  26.  
  27. Nissenson AR, Swan SK, Lindberg JS, et al. Novel erythropoiesis stimulating protein (NESP) safely maintains hemoglobin concentration levels in hemodialysis patients as effectively as r-HuEPO when administered once weekly. J Am Soc Nephrol 2000;11:A1326.  
  28.  
  29. Nissenson AR, Swan SK, Lindberg JS, et al. Randomized, controlled trial of darbepoetin-α for the treatment of anemia in hemodialysis patients. Am J Kidney Dis 2002;40:110–8.  
  30.  
  31. Vanrenterghem Y, Barany P, Mann JF, et al. Novel erythropoiesis stimulating protein (NESP) maintains hemoglobin in ESRD patients when administered once weekly or once every other week. J Am Soc Nephrol 1999;10:270.  
  32.  
  33. Vanrenterghem Y, Barany P, Mann JF, et al. Randomized trial of darbepoetin-α for treatment of renal anemia at a reduced dose frequency compared with rHuEpo in dialysis patients. Kidney Int 2002;62:2167–75.  
  34.  
  35. Locatelli F, Canaud B, Giacardy F, et al. Treatment of anaemia in dialysis patients with unit dosing of darbepoetin-α at a reduced frequency relative to recombinant human erythropoietin (rHuEpo). Nephrol Dial Transplant 2003;18:362–9.  
  36.  
  37. Brunkhorst R, Bommer J, Braun J, et al. Darbepoetin-α effectively maintains haemoglobin concentrations at extended dose intervals relative to intravenous or subcutaneous recombinant human erythropoietin in dialysis patients. Nephrol Dial Transplant 2004;19:1224–30.  
  38.  
  39. Carrera F, Oliveira L, Maia P, et al. The efficacy of intravenous darbepoetin-α administered once every 2 weeks in chronic kidney disease patients on haemodialysis. Nephrol Dial Transplant 2006;21:2846–50.  
  40.  
  41. Tolman C, Richardson D, Bartlett C, et al. Structured conversion from thrice weekly to weekly erythropoietic regimens using a computerized decision-support system: a randomized clinical study. J Am Soc Nephrol 2005;16:1463–70.  
  42.  
  43. Shalansky K, Jastrzebski J. Complete switch to darbepoetin in a hemodialysis unit. Clin Nephrol 2005;64:55–63.  
  44.  
  45. Kessler M, Hannedouche T, Fitte H, et al. Darbepoetin-α treatment of anemia secondary to chronic renal failure in dialysis patients: results of a French multicenter study. Nephrol Ther 2006;2:191–9.  
  46.  
  47. Ling B, Walczyk M, Agarwal A, et al. Darbepoetin-α administered once monthly maintains hemoglobin concentrations in patients with chronic kidney disease. Clin Nephrol 2005;63: 327–34.  
  48.  
  49. Cervelli MJ, Gray N, McDonald S, et al. Randomized cross- -over comparison of intravenous and subcutaneous darbepoetin dosing efficiency in haemodialysis patients. Nephrology (Carlton) 2005;10:129–35.  
  50.  
  51. Nissenson AR. Novel erythropoiesis stimulating protein for managing the anemia of chronic kidney disease. Am J Kidney Dis 2001;38:1390–7.  
  52.  
  53. The NESP Usage Guidelines Group: Practical guidelines for the use of NESP in treating renal anemia. Nephrol Dial Transplant 2001;16(Suppl 3):22–8.  
  54.  
  55. Mix TC, Brenner RM, Cooper ME, et al. Rationale – Trial to Reduce Cardiovascular Events with Aranesp Therapy (TREAT): evolving the management of cardiovascular risk in patients with chronic kidney disease. Am Heart J 2005;149:408–13.  
  56.  
  57. Groopman JE, Itri LM. Chemotherapy-induced anemia in adults: incidence and treatment. J Natl Cancer Inst 1999; 91:1616–34.  
  58.  
  59. Birgegard G, Aapro MS, Bokemeyer C, et al. Cancer-related anemia: pathogenesis, prevalence and treatment. Oncology 2005;68(Suppl 1):3–11.  
  60.  
  61. Ludwig H, Van Belle S, Barrett-Lee P, et al. The European Cancer Anaemia Survey (ECAS): a large, multinational, prospective survey defining the prevalence, incidence, and treatment of anaemia in cancer patients. Eur J Cancer 2004; 40:2293–306.  
  62.  
  63. Rizzo JD, Lichtin AE, Woolf SH, et al. Use of epoetin in patients with cancer: evidence-based clinical practice guidelines of the American Society of Clinical Oncology and the American Society of Hematology. Blood 2002;100:2303–20.  
  64.  
  65. Bokemeyer C, Aapro MS, Courdi A. EORTC guidelines for the use of erythropoietic proteins in anaemic patients with cancer. Eur J Cancer 2004;40:2201–16.  
  66.  
  67. Caro JJ, Salas M, Ward A, et al. Anemia as an independent prognostic factor for survival in patients with cancer: a systemic, quantitative review. Cancer 2001;91:2214–21.  
  68.  
  69. Leyland-Jones B, Semiglazov V, Pawlicki M, et al. Maintaining normal hemoglobin levels with epoetin-α in mainly nonanemic patients with metastatic breast cancer receiving first-line chemoterapy: a survival study. J Clin Oncol 2005; 23:5960–72.  
  70.  
  71. Hedenus M, Vansteenkiste J, Kotasek D, et al. Darbepoetin-α for the treatment of chemotherapy-induced anemia: disease progression and survival analysis from four randomized, double-blind, placebo-controlled trials. J Clin Oncol 2005;23: 6941–8.  
  72.  
  73. Siddiqui MAA, Keating GM. Darbepoetin-α. A review of its use in the treatment of anaemia in patients with cancer receiving chemotherapy. Drugs 2006;66:997–1012.  
  74.  
  75. Glaspy JA, Jadeja JS, Justice T, et al. Darbepoetin-α given every 1 or 2 weeks alleviates anaemia associated with cancer chemotherapy. Br J Cancer 2002;87:268–76.  
  76.  
  77. Hedenus M, Adriansson M, San Miguel J, et al. Efficacy and safety of darbepoetin-α in anaemic patient with lymphoproliferative malignancies: a randomized, double-blind, placebo- -controlled study. Br J Haematol 2003;122:394–403.  
  78.  
  79. Vansteenkiste J, Pirker R, Massuti B, et al. Double-blind, placebo-controlled, randomized phase III trial of every-3-week darbepoetin-α for the treatment of chemotherapy-induced anemia. J Natl Cancer Inst 2002;94:1211–20.  
  80.  
  81. Kotasek D, Steger G, Faught W, et al. Darbepoetin-α administered every 3 weeks alleviates anemia in patients with solid tumor receiving chemotherapy: results of a double-blind, placebo-controlled, randomized study. Eur J Cancer 2003;39: 2026–34.  
  82.  
  83. Canon JL, Vansteenkiste J, Bodoky G, et al. Randomized, double-blind, active-controlled trial of every-3-week darbepoetin-α for the treatment of chemotherapy-induced anemia. J Natl Cancer Inst 2006;98:273–84.  
  84.  
  85. Taylor K, Ganly P, Charu V, et al. Randomized, double-blind, placebo-controlled study of darbepoetin-α every 3 weeks for the treatment of chemotherapy-induced anemia (abstract No. 3556, 47th Annual Meeting of the American Society of Hematology, December 10–13, 2005).  
  86.  
  87. Boccia R, Malik IA, Raja V, et al. Darbepoetin-α administered every three weeks is effective for the treatment of chemotherapy-induced anemia. Oncologist 2006;11:409–17.  
  88.  
  89. Glaspy J, Henry D, Patel R, et al. Effects of chemotherapy on endogenous erythropoietin levels and the pharmacokinetics and erythropoietic response of darbepoetin-α: a randomized clinical trial of synchronous versus asynchronous dosing of darbepoetin-α. Eur J Cancer 2005;41:1140–9.  
  90.  
  91. Rearden TP, Charu V, Saidman B, et al. Results of a randomized study of every three-week dosing (Q3W) of darbepoetin-α for chemotherapy-induced anemia (CIA). J Clin Oncol 2004; 22(Suppl 14):741.  
  92.  
  93. Cazzola M, Beguin Y, Kloczko J, et al. Once-weekly epoetin-β is highly effective in treating anemic patients with lymphoproliferative malignancy and defective endogenous erythropoietin production. Br J Haematol 2003;122:386–93.  
  94.  
  95. Smith RE, Jr, Tchekmedyian NS, Chan D, et al. A dose- and schedule-finding study of darbepoetin alpha for the treatment of chronic anemia of cancer. Br J Cancer 2003;88:1851–8.  
  96.  
  97. Pujade-Lauraine E, Topham C. Once-weekly treatment of anemia in patients with cancer: a comparative review of epoetins. Oncology 2005;68:122–9.  
  98.  
  99. Cersosimo RJ, Jacobson DR. Epoetin-α versus darbepoetin-α in chemotherapy-related anemia. Ann Pharmacother 2006; 40:58–65.  
  100.  
  101. Macdougall IC. CERA (Continuous Erythropoietin Receptor Activator): a new erythropoiesis – stimulating agent for the treatment of anemia. Curr Hematol Rep 2005;4:436–40.  
  102.  
  103. Macdougall IC. Recent advances in erythropoietic agents in renal anemia. Semin Nephrol 2006;26:313–8.  
  104.  
  105. Fan Q, Leuther K, Holmes CP. Preclinical evaluation of Hematide, a novel erythropoiesis stimulating agent, for the treatment of anemia. Exp Hematol 2006;34:1303–11.  
  106.  
  107. Amgen Inc. Product Information. URL: http://www.aranesp.com.  

Celý článek je dostupný jen pro předplatitele časopisu


Přihlášení

 

Předplatné

Více o předplatném

 
 
 
Jste odborný pracovník ve zdravotnictví?
Jsem odborníkem ve smyslu §2a Zákona č. 40/1995 Sb., o regulaci reklamy, ve znění pozdějších předpisů, čili jsem osobou oprávněnou předepisovat léčivé přípravky nebo osobou vydávat léčivé přípravky.

Potvrzuji, že jsem se seznámil/a s definicí odborník
dle zákona č. 40/1995 Sb.
Potvrzuji, že jsem se seznámil/a s riziky, jimž se jiná osoba než odborník vystavuje, vstoupí-li na stránky určené pro odborníky