Risperidon – injekční forma s prodlouženým účinkem

Číslo: 6 / 2006 (Obsah)
Rubrika: Profily léčiv
Obor: Psychiatrie
Autoři: Prof. MUDr. Jaromír Švestka, DrSc.,1MUDr. Tomáš Doležal, Ph.D.
Autoři - působiště: Psychiatrická klinika FN, Brno
1 Ústav farmakologie 3. LF UK, Praha

Souhrn

Risperidon je atypické antipsychotikum, které je dlouhodobě používáno v perorální lékové formě. V roce 2003 byla v ČR registrována nová léková forma – injekční risperidon s prodlouženým účinkem, připravený farmaceutickou technologií degradabilních mikrosfér. K dispozici je pod obchodním názvem Risperdal Consta.

Charakteristika

Risperidon je atypické antipsychotikum, které je dlouhodobě používáno v perorální lékové formě. V roce 2003 byla v ČR registrována nová léková forma – injekční risperidon s prodlouženým účinkem, připravený farmaceutickou technologií degradabilních mikrosfér. K dispozici je pod obchodním názvem Risperdal Consta.

Mechanismus účinku

Risperidon je antagonista dopaminových D2 a serotoninových 5-HT2A-receptorů a má také poměrně vysokou afinitu k α1-adrenergním a dopaminovým D4-receptorům. [1] V receptorových studiích byla zjištěna ještě mírná afinita k histaminovým H1, α2-adrenergním a serotoninovým 5-HT1A-receptorům.

Risperidon podobně jako ostatní atypická antipsychotika ovlivňuje pozitivní i negativní příznaky schizofrenie a ve srovnání s klasickými antipsychotiky má významně nižší výskyt extrapyramidových nežádoucích účinků. [2]


Obrázek č. 1

ft

Farmakologické vlastnosti

Farmakodynamika

Pokud se týče farmakodynamických vlastností injekčního risperidonu s prodlouženým účinkem, je možno se odvolat na poznatky, které máme s perorálním risperidonem. Upraveny byly farmakokinetické vlastnosti s cílem zlepšit adherenci k léčbě a snížit variabilitu účinku.

S dlouhodobě účinným injekčním risperidonem byla provedena studie s využitím pozitronové emisní tomografie (PET), s jejíž pomocí byla sledována obsazenost dopaminových D2-receptorů u 8 pacientů se schizofrenií. Obsazenost byla měřena v ustáleném stavu po 5 injekcích (25, 50 a 75 mg) v rozmezí dvou týdnů. Studie ukázala, že při maximální plazmatické koncentraci (cmax) 30 ng/ml je zajištěna dostatečná obsazenost D2-receptorů v rozsahu 75 % (obrázek 1). [3] Na základě podobných prací s PET a značeným raclopridem je známo, že antipsychotický účinek zaručuje obsazenost vyšší než 60 % receptorů, a při obsazenosti nad 80 % dochází k nežádoucím motorickým projevům antipsychotické terapie. [4]


Obrázek č. 2

ft

Farmakokinetika

Dlouhodobě účinný injekční risperidon je vodný roztok částic, tzv. mikrosfér o velikosti 25–150 mm. Každá z těchto partikulí má matrix obsahující vlastní risperidon a sacharidový biodegradabilní polymer poly-(d,l-laktid-co-glykolid). [2]

Farmakokinetické vlastnosti injekční formy risperidonu s prodlouženým účinkem se od perorálně aplikovaného risperidonu liší zejména ve fázi absorpce, tedy uvolňování z lékové formy a průniku do centrálního kompartmentu – krevního oběhu.

Ze studií in vitro víme, že malé množství risperidonu je přítomno na povrchu částic (< 3 %) a je uvolněno během prvních 24 hodin po aplikaci. Následuje tzv. latentní perioda, kdy se neuvolňuje téměř žádná účinná látka a polymer začíná erodovat tak, jak do něj proniká voda. Ve 4.–6. týdnu od aplikace postoupí eroze do takového stadia, že se uvolňuje maximum risperidonu. Polymer je v lidském těle biotransformován za vzniku oxidu uhličitého a vody. [5]


Obrázek č. 3

ft

Z farmakokinetických studií je známo, že po latentní periodě (2–3 týdny) plazmatická koncentrace risperidonu postupně roste v závislosti na dávce a maximálních hodnot dosahuje za 3–4 týdny po aplikaci. Tato hladina je udržena ještě 5. týden od aplikace a od 6. týdne začíná klesat s tím, že ještě 7. týden po jednorázové aplikaci je v plazmě přítomno detekovatelné množství risperidonu (obrázek 2). [5]

Risperidon je v játrech biotransformován cestou cytochromu P-450 2D6 za vzniku farmakologicky ekvipotentního metabolitu 9-hydroxyrisperidonu (9-OH risperidonu). Záleží na individuální míře rychlosti biotransformace (tzv. pomalí a rychlí metabolizátoři), jaké množství aktivního metabolitu vzniká, celkový součet účinných molekul ale není tímto parametrem ovlivněn.

Ustálené plazmatické koncentrace je při aplikaci každé 2 týdny dosaženo po čtvrté injekci. [6] V dávkovacím rozmezí 25–75 mg má injekční risperidon lineární farmakokinetiku, když dochází k proporcionálnímu zvyšování plochy pod křivkou plazmatické koncentrace (AUC). Ve srovnání s perorálními dávkami 2, 4 a 6 mg denně jsou tyto hodnoty pro intramuskulární dávky 25, 50 a 75 mg zcela srovnatelné. Také minimální (tzv. trough) koncentrace se při p. o. a i. m. aplikaci neliší, zatímco maximální (tzv. peak) koncentrace jsou u injekčního risperidonu asi o 25–32 % nižší. Plazmatické koncentrace dlouhodobého injekčního risperidonu tedy při terapii kolísají mnohem méně než u perorálního risperidonu. [7]

V ostatních fázích farmakokinetiky (distribuce, metabolismus, exkrece) jsou vlastnosti risperidonu pro všechny lékové formy identické. Risperidon je rychle distribuován do periferních tkání (distribuční objem 1–2 l/kg), v plazmě se váže z 90 % a 9-OH risperidon ze 77 %. Aktivní metabolit i zbytkový risperidon jsou vyloučeny převážně ledvinami.

Biologický poločas eliminace risperidonu je 3 hodiny a jeho aktivního metabolitu 24 hodin. Oproti tomu biologický poločas eliminace injekčního risperidonu s prodlouženým účinkem je 4–6 dnů a zcela je z organismu eliminován za 6 až 7 týdnů. [8]


Obrázek č. 4

ft

Klinické studie

Risperidon v lékové formě dlouhodobě účinkujících injekcí (risperidone long-acting injections – RLAI) je první antipsychotikum 2. generace s prodlouženým působením pro intramuskulární aplikaci. Prvotní výsledky léčby RLAI byly shrnuty jedním z autorů již v roce 2002.50 Terapeutická a profylaktická účinnost RLAI byla ověřena v celkem 13 studiích, z nichž některé se překrývají, neboť titíž nemocní pokračovali v následující prodloužené fázi sledování a hodnocení. Výsledky tříměsíční terapie byly prezentovány ve čtyřech publikacích s celkem 1 313 nemocnými, z šestiměsíčních studií ve dvou publikacích s celkem 1 313 nemocnými a závěry dvanáctiměsíčních studií v sedmi publikacích s 2 809 pacienty léčenými RLAI. Ve všech dosud publikovaných studiích činil interval mezi injekcemi dlouhodobě působícího risperidonu 14 dnů.


Obrázek č. 5

ft

Tříměsíční studie

Z čtyř tříměsíčních studií byly dvě dvojitě slepé a randomizované a porovnávaly RLAI buď s placebem, nebo s risperidonem v tabletové formě, zatímco další dvě studie byly otevřené (tabulka 2). Krátkodobé tříměsíční studie byly zaměřeny především na prokázání terapeutické účinnosti injekčního risperidonu, a také jeho snášenlivosti.

Do první z těchto studií bylo zařazeno 370 schizofrenních nemocných (dle DSM-IV), ambulantních i hospitalizovaných, jejichž celkové skóre ve stupnici PANSS (Positive and Negative Syndrome Scale) se pohybovalo v rozmezí 60–120 bodů. [24] Studie byla dvojitě zaslepená a randomizovaná a RLAI v jednorázových dávkách 25, 50 a 75 mg, aplikovaných v rozmezí 14 dnů, byl srovnán s placebem. Všichni nemocní byli v prvním týdnu léčeni perorálně risperidonem, který byl podáván ještě první tři týdny po aplikaci injekce risperidonu. RLAI byl významně účinnější než placebo, měřeno podle snížení skóre ve stupnici PANSS, a to ve všech použitých dávkách (obrázek 3). Významně byly ovlivněny jak pozitivní, tak negativní schizofrenní příznaky (obrázek 4), ale faktor anxieta/deprese byl redukován jen dávkami 25 a 50 mg. Počty responderů (pokles celkového skóre PANSS ≥ 20 %) závisely na použité dávce risperidonu: 47 % při 25 mg, 48 % při 50 mg a 39 % při 75 mg, zatímco při podávání placeba bylo zaznamenáno zlepšení jen u 17 % pacientů. U těžších forem schizofrenní poruchy (PANSS ≥ 81) byla úspěšná jen dávka 50 mg i. m. Podíl nemocných s remisí podle stupnice CGI-1 (Clinical Global Impression) stupeň 1–3 byl 28–31 % při léčbě RLAI a 17,5 % při podávání placeba. Zároveň došlo k významnému zlepšení kvality života dle dotazníku HRQL (Health-Related Quality of Life). [42] Studii nedokončilo 51 % léčených RLAI a 68 % při aplikaci placeba.

V subanalýze byly prezentovány výsledky jen u 214 hospitalizovaných psychotiků. [32] RLAI byl významně terapeuticky úspěšnější i u této podskupiny pacientů. Aktivní léčbou bylo dosaženo zlepšení stavu (PANSS ≥ 20 %) u 50 % pacientů léčených RLAI a jen u 27 % při podávání placeba. Obdobně remise poruchy (dle CGI-1) dosáhlo po 12 týdnech 32 % po léčbě RLAI a jen 5 % po placebu a studii nedokončilo 60 % při aktivní terapii a 83 % při placebu.

Ve druhé kontrolované studii byly porovnány v účinnosti a snášenlivosti tabletové formy a dlouhodobě účinkující injekce risperidonu u 640 pacientů se schizofrenií splňujících kritéria DSM-IV a skóre PANSS 50 bodů nebo více. [6] Všichni nemocní byli nejprve léčeni risperidonem perorálně v denní dávce 2–4 mg po dobu 8 týdnů. Následně ve druhé 12týdenní fázi byli úspěšně léčení nemocní randomizovaně zařazeni buď do skupiny s RLAI (25, 50, 75 mg), nebo k pokračování v terapii risperidonem perorálně (1–6 mg/den). V obou skupinách bylo zaznamenáno signifikantní snížení celkového skóre PANSS (obrázek 5) a také zmírnění příznaků pozitivních, negativních, kognitivních, faktoru hostilita/excitovanost a anxieta/deprese. V obou souborech nemocných bylo dosaženo obdobného podílu remisí (CGI-1), a to u 58 % léčených. Studii nedokončilo 20 % nemocných léčených RLAI a 26 % užívajících risperidon perorálně. Výskyt nežádoucích účinků byl obdobný, včetně manifestace extrapyramidové symptomatologie při obou aplikačních formách. [50]


Obrázek č. 7

ft

Do třetí otevřené studie bylo zařazeno 162 stabilizovaných schizofreniků (PANSS ≤ 80 bodů) předléčených dekanoáty haloperidolu, fluphenazinu, flupentixolu a zuclopenthixolu po dobu 4 měsíců nebo déle. [52] RLAI byl podáván v dávkách 25–50 mg každých 14 dnů; jen u 27 % nemocných byl v prvních třech týdnech přidán risperidon p. o., v průměru 2 mg pro die. Po léčbě RLAI došlo k signifikantnímu poklesu celkového skóre na stupnici PANSS, a to v podstupnici pozitivních, negativních a kognitivních příznaků i ve faktoru anxieta/deprese. 40 % léčených bylo označeno za respondery (pokles PANSS ≥ 20 %) a 64 % za remitery (CGI-1 stupeň 1–3). Jen 8 % léčených studii nedokončilo. Nežádoucí příznaky se vyskytly u 58 % léčených; extrapyramidové reakce se nezměnily, nebo snížily oproti iniciálním hodnotám.

Do čtvrté studie bylo začleněno 141 pacientů, kteří byli předléčeni antipsychotiky v perorální formě – haloperidolem, quetiapinem a olanzapinem. [35] Risperidon v podobě dlouhodobě působících injekcí byl podáván v jednorázových dávkách 25–50 mg ve dvoutýdenních intervalech. V souboru nemocných došlo k významnému poklesu celkového skóre PANSS. Pozitivní schizofrenní příznaky byly úspěšně redukovány ve všech třech skupinách bez závislosti na druhu předléčení, zatímco negativní příznaky byly úspěšně ovlivněny jen po převodu z quetiapinu a z olanzapinu. Bylo dosaženo 37 % responderů (PANSS ≥ 20 %) a 61 % remiterů (CGI-1 1–3). Studii nedokončilo 19 % léčených, a to pro neúčinnost 4 %, nežádoucí příznaky 4 %, odvolání informovaného souhlasu 4 % a nonadherenci 2 %.


Obrázek č. 8

ft

Šestiměsíční studie

Obě šestiměsíční studie byly otevřené a risperidon ve formě dlouhodobě působících injekcí byl podáván v jednorázových dávkách 25–50 mg v intervalu 14 dnů (tabulka 3).

První z nich, studie StoRMi (Switch to Risperidone Microspheres), zahrnovala 1 876 nemocných se schizofrenní a jinou psychotickou poruchou. Byla uskutečněna ve 324 centrech ve 22 evropských zemích. [41] Nemocní byli ve 40 % předléčeni antipsychotiky 2. generace a ve 30 % klasickými depotními antipsychotiky. Po terapii RLAI byl zaznamenán signifikantní pokles celkového skóre na stupnici PANSS, všech jejích podškálách a ve všech faktorech. 38 % léčených bylo označeno za respondery (pokles skóre PANSS ≥ 20 %) a 28 % za remitery (CGI-1 stupeň 1 a 2). Zároveň došlo ke zlepšení sociálních funkcí pacientů (dle signifikantního vzrůstu průměrného skóre škály GAF z 56,3 na 63,2 bodů). Podle dalšího dotazníku vzrostla spokojenost nemocných s terapií ze 6 % na 31 % léčených. Z iniciálně hospitalizovaných pacientů bylo v průběhu terapie 65 % propuštěno. Zastoupení hospitalizovaných nemocných v celém souboru pokleslo z počátečních 35 % na konečných 16 %. Studii nedokončilo 26,5 % léčených, a to pro odvolání souhlasu 8,7 %, pro nežádoucí účinky 5,7 %, pro neúčinnost 4,4 %, pro nonadherenci 2,9 %, a 0,6 % nemocných zemřelo.


Obrázek č. 9

ft

Studie StoRMi byla dodatečně analyzována z hlediska terapeutických výsledků v časných fázích schizofrenní a schizoafektivní poruchy, dále z hlediska počtu remiterů podle nových kritérií Andreasonové a spol., [1] a konečně u zvláště vyčleněných nemocných se schizoafektivní poruchou.

Do první subanalýzy bylo zařazeno 382 nemocných, u nichž psychotická porucha netrvala déle než tři roky. [44] Léčbou RLAI byl výrazně zlepšen psychický stav nemocných podle stupnice PANSS a všech jejích podstupnic. Terapie byla úspěšná u 40 % léčených (PANSS ≥ 20 %) a plné remise bylo dosaženo u 26 % pacientů (CGI-1 1–3). Z významného vzrůstu skóre GAF lze usuzovat na zlepšení sociálních funkcí nemocných (průměrné skóre z 57,6 na 65,3 bodů). V průběhu 6 měsíců terapie bylo rehospitalizováno jen 5 % léčených. Studii nedokončilo 27 % léčených, z nich 6 % pro nežádoucí účinky, 4 % pro neúčinnost a 3 % pro nonadherenci.

Ve druhé subanalýze byla použita nová kritéria remise dle Andreasonové a spol. [1] u 1 751 léčených. [26,27] Nemocní, kteří na počátku studie byli v remisi psychotické poruchy, si udrželi remisi v 84 % po 6 měsících terapie RLAI. Pacienti, kteří nebyli na počátku studie stabilizováni na úrovni remise, dosáhli po 6 měsících remise jen v 39 %. Celkové skóre PANSS pokleslo významně v obou těchto skupinách, ale významně více u nemocných, kteří při započetí léčby nebyli v remisi a měli výraznější intenzitu příznaků.


Obrázek č. 10

ft

V poslední subanalýze byla zjišťována účinnost RLAI u 249 nemocných trpících pouze schizoafektivní poruchou. [40] Opět došlo ke zlepšení psychického stavu, pozitivních, negativních a kognitivních symptomů, a také afektivních příznaků – anxiety a deprese. Na konci studie bylo 78 % léčených adherentních s léčbou. Z 87 iniciálně hospitalizovaných nemocných bylo 67 % v průběhu 6 měsíců léčby propuštěno. Studii předčasně přerušilo 26 % léčených.

V další samostatné studii bylo léčeno 100 nemocných se schizofrenní a schizoafektivní poruchou, při hospitalizaci i ambulantně. [51] Risperidon byl podáván v jednorázových dávkách 25–50 mg každých 14 dnů. U 67 % léčených bylo zaznamenáno zlepšení nejméně o 1 bod ve škále CGI-1. Z celého souboru 44 % nemocných zůstalo hospitalizováno, 35 % bylo propuštěno z psychiatrického zařízení, 18 % zůstalo v ambulantní péči a 3 % byla rehospitalizována. Studii předčasně přerušilo 51 % pacientů, a to 47 % pro neúčinnost léčby, 35 % odvolalo souhlas a 18 % pro nežádoucí příznaky.


Obrázek č. 11

ft

Dvanáctiměsíční studie

Jednoletých studií bylo 7, všechny byly otevřené a jen některé randomizované (tabulka 4). Ve všech dvanáctiměsíčních studiích byl podáván dlouhodobě působící risperidon v dávkách 25 až 50 mg a většinou již nebyla používána jednotlivá dávka 75 mg i. m.; byl přitom jednotně zachován interval 14 dnů mezi aplikacemi injekcí. Ve většině studií byly použity jako kritéria dlouhodobé účinnosti relapsy psychózy, rehospitalizace a počet přetrvávajících remisí, stejně jako počty nemocných s přerušením léčby z jakýchkoliv důvodů.

V první z dlouhodobých otevřených studií bylo léčeno risperidonem v dlouhodobě působících injekcích (jednotlivá dávka 25–75 mg i. m. v intervalech 14 dnů) celkem 615 nemocných se schizofrenní a schizoafektivní poruchou. [14,15]

78 % zařazených pacientů bylo předléčeno perorálně podávaným antipsychotikem a zbývající pacienti depotními přípravky. Po 12 měsících došlo ke zlepšení psychického stavu nemocných; celkové skóre na stupnici PANSS pokleslo v průměru o 6,1 bodu (p < 0,01 proti iniciálním hodnotám). Větší zlepšení stavu bylo pozorováno po RLAI v dávkách 25 a 50 mg než po 75 mg i. m. Pokles celkového skóre PANSS ≥ 20 % byl pozorován u 49 % léčených (obrázek 6a), které lze proto označit za respondery. Rovněž v tomto kritériu bylo dosaženo lepších terapeutických výsledků po dávkách 25 a 50 mg než po 75 mg (56 % vs 41 % responderů). Po léčbě RLAI bylo zaznamenáno zmírnění jak pozitivních, tak zejména negativních schizofrenních příznaků (obrázek 6b). V průběhu jednoroční studie bylo opakovaně hospitalizováno 18 % léčených. Kromě příznivého ovlivnění psychopatologie došlo rovněž ke zlepšení sociálních funkcí a pocitu vitality u nemocných (podle stupnice SF-36). Jednoroční studii nedokončilo 35 % nemocných, z toho 15 % pro odvolání informovaného souhlasu, 7 % pro neúčinnost léčby, 5 % pro nežádoucí příznaky a 2 % pro nonadherenci.

Fleischhackerova studie byla poté analyzována z mnoha dalších aspektů. Jedna z analýz se zabývala výlučně počtem rehospitalizací, které byly zaznamenány 3 měsíce před léčbou a pak při léčbě RLAI. [5] Podmínky pro analýzu splňovalo 369 nemocných se schizofrenní a schizoafektivní poruchou. Na počátku jednoroční studie bylo 96 (24 %) pacientů hospitalizováno a 301 (76 %) léčeno ambulantně. Studii dokončilo 71 % léčených. Ze skupiny iniciálně hospitalizovaných nemocných bylo v průběhu jednoho roku rehospitalizováno 36 % léčených a ze skupiny od počátku ambulantně léčených bylo rehospitalizováno jen 15,9 % pacientů, celkem tedy 17,6 % nemocných. Rozdíl oproti tříměsíčnímu období před léčbou RLAI byl významný v obou skupinách. Dle Kaplanovy-Meierovy analýzy přežití se vyskytly psychiatrické rehospitalizace u 18,1 % nemocných z celého souboru v průběhu 1 roku terapie. Z 96 nemocných hospitalizovaných na počátku léčby bylo 71 % propuštěno do ambulantní péče.

Další subanalýza se zabývala počtem dosažených remisí, protože někteří nemocní při vstupu do studie nedosahovali remise. [29] Remise byla definována podle nových kritérií Andreasonové a spol. [1] Před započetím léčby RLAI bylo v remisi schizofrenní poruchy jen 31,8 % nemocných, zatímco po jednom roce léčby dosáhlo remise již 84,8 % léčených. I podle dalšího kritéria remise (CGI-1 1–3 body) došlo k zvýšení podílu nemocných bez příznaků psychózy či s jen mírnými příznaky z 39 % na 88 % léčených. Podle další subanalýzy se zlepšil i náhled psychické poruchy (PANSS item G12); před léčbou nemělo náhled psychické poruchy 51 % nemocných a po terapii RLAI jen 37,6 %. [18]

Další aspekt následné subanalýzy se týkal druhu předléčení, tj. zda nemocní před aplikací RLAI dostávali klasická antipsychotika perorálně či v depotních injekcích nebo zda byli předléčeni risperidonem v tabletách. Klasickými antipsychotiky v perorální formě (haloperidol, thioridazin, chlorpromazin, perazin, zuclopenthixol) bylo předléčeno 46 nemocných. [53] U léčených došlo k významné redukci celkového skóre PANSS (obrázek 7) a k úspěšnému ovlivnění 3 z 5 faktorů: pozitivní příznaky, negativní symptomy a myšlenková dezorganizace. K poklesu celkového skóre PANSS ≥ 20 % došlo u 49 % responderů. Počet nemocných v remisi podle stupně CGI-1 1–3 činil na počátku studie 27 % a po 1 roce 52 %. Studii nedokončilo 39 % léčených: hlavními příčinami přerušení léčby byly nežádoucí účinky (13 % nemocných), odvolání informovaného souhlasu (4,9 %), úmrtí (2,4 %), neúčinnost (1,2 %) a nonadherence (1,2 %).


Obrázek č. 12

ft

Druhá subanalýza se týkala 188 nemocných, kteří před započetím léčby RLAI byli léčeni klasickými depotními antipsychotiky v průměru 766 dnů. [30] Po jednoročním podávání RLAI došlo k další stabilizaci stavu (měřeno podle poklesu skóre na stupnici PANSS) a poklesu celkového skóre ≥ 20 % dosáhlo 52 % léčených (obrázek 8, 9). Zároveň poklesla závažnost schizofrenní poruchy a počet nemocných bez známek či s malými známkami psychické poruchy vzrostl z 47,4 % na 67 % pacientů. Studii nedokončilo 31 % léčených; příčinou přerušení studie bylo odvolání informovaného souhlasu u 15,4 % pacientů, nežádoucí účinky u 5,6 %, neúčinnost u 5,3 % a nonadherence jen u 1 % léčených.

Do třetí subanalýzy bylo začleněno 336 nemocných, kteří před RLAI dostávali risperidon perorálně. [28] V průběhu jednoho roku se celkové skóre PANSS dále snížilo (z 64,5 na 58,8 bodů) a zlepšení psychického stavu bylo zřejmé zejména v oblasti negativních symptomů. Na konci jednoroční aplikace injekčního risperidonu bylo 50 % nemocných označeno za respondery (PANSS ≥ 20 % ). Rovněž bylo zaznamenáno snížení intenzity schizofrenních projevů dle stupnice CGI a zvýšení počtu nemocných bez symptomů či s jen mírně vyjádřenými symptomy z 13,8 % na 32,9 %. Studii nedokončilo 37 % nemocných, hlavně pro odvolání informovaného souhlasu (14,6 %), neúčinnost léčby (8 %), nežádoucí reakce (3,9 %) či nonadherenci (3,3 %). V průběhu léčby poklesl výskyt extrapyramidových symptomů o 33 %.

Studie StoRMi byla prodloužena na 12 měsíců. [26] 715 psychotiků dostávalo injekční dlouhodobě působící risperidon v dávkách 25–50 mg i. m. každé dva týdny. Při léčbě došlo k další stabilizaci psychického stavu, měřeno poklesem celkového skóre PANSS (průměrně z 74,9 na 67,6 bodu; p < 0,001). 47 % nemocných bylo označeno za respondery (pokles celkového skóre PANSS ≥ 20 %). Úspěšně byly ovlivněny pozitivní i negativní příznaky, dezorganizace myšlení, hostilita/excitovanost a anxieta/deprese. Dalším kritériem účinnosti léčby byl počet nemocných s dosažením remise. [1] Před léčbou RLAI bylo v remisi psychické poruchy 29 % pacientů a po 12 měsících terapie se počet zvýšil na 60 % léčených. Studii nedokončilo 29 % pacientů. Nejčastějšími příčinami přerušení léčby bylo odvolání informovaného souhlasu (8,8 %), výroba RLAI komerčního (8,4 %) nebo nedostupnost RLAI pro praxi, nežádoucí příznaky léčby (2,8 %), neúčinnost (2,7 %) a nonadherence (3 %). Výskyt nežádoucích symptomů byl nízký.


Obrázek č. 13

ft

Cílem další mezinárodní studie bylo upřesnit účinnost RLAI v prevenci relapsů schizofrenie, měřeno počtem rehospitalizací (studie E-star). Zatím byly zveřejněny výsledky této studie v Německu. [21] 781 nemocných bylo léčeno po dobu jednoho roku a účinnost léčby byla hodnocena zrcadlovým uspořádáním. Po jednom roce léčby RLAI došlo ke snížení intenzity příznaků schizofrenie, měřeno dle CGI-1 stupeň 1–3 (ze 45 % na 80 % léčených). Zlepšily se rovněž sociální funkce pacientů (zvýšení skóre GAF z průměrných 47 na 61,8 bodu). Po aplikaci RLAI výrazně poklesl počet rehospitalizovaných pacientů (43 % vs 25,6 %, p < 0,001) a zkrátila se doba hospitalizace (z průměrných 26,8 na 14,9 dnů, p < 0,001).

Následující studie [17] ověřila účinnost RLAI u 192 nemocných se schizofrenií dosud léčených olanzapinem. Po jednoroční terapii bylo zaznamenáno další zlepšení psychického stavu; podle stupnice CGI-1 (stupeň 1 + 2 – bez známek psychické poruchy či jen s hraničními známkami) se zvýšil počet nemocných v remisi z 10 % na 21 %. Současně došlo ke zlepšení sociálních funkcí podle GAF (Global Assessment of Function), subjektivního pocitu spokojenosti s léčbou a kvality života (SF-36). Extrapyramidová symptomatologie se dále snížila (Extrapyramidal Symptom Rating Scale). Léčbu nedokončilo 30 % léčených; v 8 % bylo důvodem odvolání informovaného souhlasu, v 6 % nežádoucí projevy léčby, v 5 % neúčinnost a ve 4 % nonadherence.

Cílem další studie (VISN-10) bylo opět vyhodnocení počtu rehospitalizací při jednoroční léčbě RLAI u 106 nemocných se schizofrenní poruchou. [16] Do analýzy byli zařazeni nemocní z nemocnic Veterans Affairs ve státě Ohio, kteří dostali nejméně čtyři po sobě následující injekce. Účinnost RLAI byla zrcadlově srovnána se stejným obdobím před započetím studie. Při zrcadlovém srovnání poklesl počet hospitalizací (z průměrně 2,1 na 1,3 hospitalizace, p < 0,001, snížení o 38 %), zkrátila se délka hospitalizací (z průměrně 46 na 21 dní, zkrácení o 54 %) a vzrostl počet ambulantních kontrol (z průměrně 3,9 na 5,0, zvýšení o 28 %).

Do menší otevřené, nerandomizované studie provedené v Koreji bylo zařazeno 40 nemocných se schizofrenií. [33] RLAI byl podáván ve dvoutýdenních intervalech po dobu 48 týdnů. Studii dokončilo 60 % léčených. Skóre stupnice PANSS a CGI signifikantně pokleslo. Na konci sledování bylo 36 % pacientů označeno za respondery (pokles celkového skóre PANSS ≥ 20 %).

V mezinárodní jednoroční studii, jejíž výsledky byly publikovány v září 2006, byly za dvojitě slepých podmínek porovnávány dvě dávky (25 mg a 50 mg) RLAI u 324 nemocných se schizofrenní nebo schizoafektivní poruchou. [47] Výskyt relapsů byl nesignifikantně vyšší při aplikaci 25 mg oproti 50 mg RLAI (21,6 % vs 14,9 %), stejně jako počet rehospitalizací (10 % vs 6 %). Také doba do relapsu byla nevýznamně kratší při nižší dávce RLAI. Podle stupnice CGI-1 (stupeň 1–3) dosáhlo remise nevýznamně více nemocných léčených vyšší dávkou RLAI (63,2 % vs 60,7 %). Pro nežádoucí účinky nedokončilo studii 5,9 % léčených (při 25 mg 5,5 % a při 50 mg 6,2 %). Extrapyramidové reakce byly pozorovány u méně než 10 % pacientů (bez klinického rozdílu mezi dávkami).

Výsledky dvou retrospektivních studií z téhož pracoviště (Londýn, Velká Británie) byly méně příznivé. [45,54] Základní studie zrcadlově srovnávala období před léčbou a při terapii RLAI. Do prvního zpracování bylo zařazeno 250 psychotických nemocných, kteří byli léčeni RLAI po dobu jednoho roku. [54] Studii dokončilo 32 % pacientů. Průměrný počet dnů hospitalizace ročně ve sledovaných obdobích vzrostl z 90 na 141 dnů a zároveň vzrostly přímé finanční náklady. Výsledky terapie RLAI byly obdobné u léčených po dobu jednoho roku a u pacientů, kteří léčbu přerušili. Ve druhém zpracování bylo analyzováno obdobnou metodikou 142 psychotických nemocných z původního souboru (n = 250) léčených po dobu jednoho roku. [45] Relaps psychózy byl pozorován u 68 % léčených a terapii přerušilo 72 % pacientů. Nemocní, kteří před začátkem léčby nebyli dostatečně stabilizováni, relabovali signifikantně častěji než ti, kteří iniciálně byli v kompenzovaném stavu (81 % vs 40 %). Pacienti, kteří injekční léčbu předčasně přerušili, měli významně vyšší pravděpodobnost relapsu psychózy oproti pacientům, jimž byl dále podáván risperidon i. m. (75 % vs 50 %).


Obrázek č. 15

ft

Bezpečnost a snášenlivost

Snášenlivost risperidonu ve formě dlouhodobých injekcí je obdobná jako u perorálně užívaného risperidonu. Mezi nežádoucí účinky, které se vyskytly častěji než po aplikaci placeba, patřily somnolence, akatizie, parkinsonoid, dyspepsie, obstipace, suchost v ústech, únava a zvýšená hmotnost. Výskyt nežádoucích příznaků přímo koreloval s výší aplikované dávky. V jednoroční studii byly z nežádoucích účinků nejčastěji pozorovány extrapyramidová symptomatologie (25,7 % léčených), anxieta (25 %), insomnie (23 %), deprese (16 %), únava (16 %), cefalgie (13 %) a závratě (11 %). Jen 5 % léčených přerušilo studii pro nežádoucí příznaky. Podle výrobce patří mezi nežádoucí účinky vyskytující se u více než 5 % léčených a dvakrát častěji než po placebu somnolence, akatizie, parkinsonoid, dyspepsie, obstipace, suchost v ústech, únava a zvýšení hmotnosti. Výrobce z dalších častých nežádoucích příznaků (u více než 1/100 léčených) uvádí jiné gastrointestinální obtíže, hypotenzi, tachykardii, amenoreu, kožní exantém, anemii, močovou inkontinenci, artralgii a dyspnoi.

Extrapyramidová symptomatologie

Extrapyramidová symptomatologie byla pozorována u 25,7 % léčených RLAI po jednom roce léčby a 25–30 % nemocných současně užívalo anticholinergní antiparkinsonika. [8,14,15] Výskyt extrapyramidových reakcí závisel na dávce a byl vyšší po 50 mg než po 25 mg RLAI. Výskyt extrapyramidových nežádoucích příznaků se přitom snižoval v čase; skóre na stupnici ESRS (Extrapyramidal Symptom Rating Scale) kleslo v průběhu 12měsíční terapie RLAI v průměru o 2,5 bodu (obrázek 10). [15,4] V další roční studii byl pozorován výskyt extrapyramidových reakcí jen u 10 % léčených po jednom roce léčby. [26] K významnému poklesu výskytu extrapyramidové symptomatologie došlo po převodu z depotních klasických antipsychotik, perorálně podávaných klasických antipsychotik i z tabletového risperidonu. [30,39,53] Po převodu z perorálního na injekční risperidon se výskyt extrapyramidových reakcí snížil o 33 %. [28]

Při léčbě RLAI byl pozorován jen nízký výskyt tardivní dyskineze. Po jednom roce terapie byla nová tardivní dyskineze pozorována u 0,94 % léčených RLAI. [19] Ze skupiny 109 nemocných s iniciální tardivní dyskinezí došlo k jejímu vymizení u 26,6 % léčených RLAI. [4]


Obrázek č. 16

ft

Prolaktinemie

Při léčbě RLAI dochází ke zvýšení prolaktinemie do patologických hodnot; po 4 týdnech terapie bylo pozorováno trojnásobné zvýšení po RLAI (na průměrných 51,1 ng/ml), a ještě vyšší hodnoty byly zjišťovány po perorálně podaném risperidonu (na průměrných 61,3 ng/ml). [38] V průběhu času bylo zaznamenáno určité snížení hyperprolaktinemie, která však stále zůstávala v patologických hodnotách – tzv. částečná tolerance k hyperprolaktinemii. Po 12 týdnech aplikace RLAI došlo ke snížení hyperprolaktinemie z iniciálních průměrných hodnot 37,4 ng/ml na konečných 32,6 ng/ml; po perorálně podávaném risperidonu se sérová koncentrace prolaktinu nezměnila (38,0 ng/ml vs 38,9 ng/ml). [6,7] Ve skupině léčené perorálním risperidonem byly zjištěny patologické hodnoty prolaktinemie u 74,1 % léčených a při aplikaci RLAI u 70,8 % nemocných. Obdobný trend k určitému poklesu hyperprolaktinemie v průběhu léčby RLAI byl pozorován i řeckými psychiatry u 46 nemocných; průměrná prolaktinemie poklesla z iniciálních 77,3 ng/ml na 61,1 ng/ml; norma < 25 ng/ml). [23] Výše prolaktinemie při léčbě RLAI byla závislá na použité dávce: po 25 mg dosáhla průměrně 26,6 ng/ml, po 50 mg 33,4 ng/ml a po 75 mg 36,02 ng/ml. [24]

Klinické projevy hyperprolaktinemie byly pozorovány jen u velmi malé části léčených, v průměru u 1–7 % nemocných. V původní studii Kanea a spol. se klinické symptomy vyskytly jen u 2,9–3,7 % léčených,24 ve studii Chua a spol. u 3,5–4 % a v práci Lindenmayera a spol. [35] u 7 % nemocných.6 Vyšší zastoupení nemocných s klinickými symptomy hyperprolaktinemie popsali jen Kalkavoury a spol. [23] u 46 léčenými RLAI; po léčbě kleslo zastoupení nemocných s těmito příznaky z 65 % na 41 %.

Tělesná hmotnost

Risperidon v dlouhodobě působící formě mírně zvyšuje tělesnou hmotnost. Po 12 týdnech terapie se tělesná hmotnost zvýšila u léčených injekcemi i tabletami risperidonu v průměru o 0,5 kg a 0,3 kg. [6] Zvýšení hmotnosti o 7 a více procent bylo pozorováno u 9 % léčených RLAI a u 6 % při podávání placeba. Při delší léčbě docházelo k dalšímu mírnému zvýšení hmotnosti. Po 6 měsících vzrostla hmotnost průměrně o 0,9–1,8 kg. [40-44] Po jednom roce terapie se hmotnost zvýšila v průměru o 2,3 kg; průměrné zvýšení hmotnosti bylo závislé na dávce – po 25 mg o 1,7 kg, po 50 mg o 2,6 kg a po 75 mg o 1,9 kg. Ve druhé jednoroční studii rovněž došlo jen k mírnému zvýšení hmotnosti v průměru o 1,4 kg; zvýšení hmotnosti o 7 a více procent bylo zjištěno u 20 % léčených. [26]

Kardiovaskulární nežádoucí účinky

U části léčených může dojít k ortostatické hypotenzi, zvláště u pacientů s kardiovaskulárními chorobami nebo při kombinaci s antihypertenzivy; synkopy však byly pozorovány u méně než 1 % léčených. Při terapii RLAI nebylo zjištěno žádné klinicky významné prodloužení intervalu QT. [11]

Nonadherence

Hlavní indikací RLAI je podávání u schizofrenních nemocných nonadherentních k léčbě perorálně podávanými antipsychotiky. Skutečně po 3-, 6- a 12měsíční terapii injekčním risperidonem byl výskyt nonadherence jen velmi nízký, a to u 2–4 % léčených. [14,17,35,41,44] Ve studii Schreinera a spol. [46] se signifikantně snížil počet nonadherentních nemocných z 44,3 % na 16,3 % po 6 měsících podávání RLAI. Rovněž při hodnocení podle dotazníku DAI-10 se adherence k léčbě významně zlepšila v krátkodobých i dlouhodobých studiích s RLAI. [34]

Bolest v místě vpichu

Klasická dlouhodobě působící antipsychotika v injekční formě jsou olejovými depoty, a mohou proto vyvolávat lokální iritaci tkáně a bolest. Naproti tomu RLAI je vodným roztokem, a dráždí proto okolní tkáň v místě vpichu jen minimálně. Na základě analýzy 12týdenní dvojitě zaslepené studie a 50týdenní otevřené aplikace RLAI byla bolest v místě vpichu udávána jen u 5–5,7 % léčených po první injekci, a v průběhu terapie její výskyt klesal. [3] Rovněž podle subjektivního hodnocení pacienty se skóre na 100bodové vizuální analogové škále snížilo z 18 na 10 bodů po 50 týdnech terapie. [15]

Lékové interakce

Risperidon potencuje účinek látek tlumících CNS včetně alkoholu a eliminuje účinek levodopy a dopaminomimetik. Blokuje α1-adrenoceptory, a proto potencuje účinek antihypertenziv. Ve vyšších dávkách může potencovat účinek látek prodlužujících interval QT. [36]

Risperidon je metabolickým substrátem P-450 2D6 a 9-hydroxyrisperidon 3A4. Proto inhibitory 2D6, jako např. paroxetin či fluoxetin, zvyšují jeho plazmatické koncentrace až o polovinu, [9,36,49] stejně jako inhibitory 3A4, jako např. itraconazol či cimetidin. [22] Naopak induktory 2D6 a 3A4, např. carbamazepin, phenobarbital, phenytoin, rifampicin, snižují plazmatické koncentrace risperidonu až o polovinu. [43,48] Oxcarbazepin proti carbamazepinu metabolismus risperidonu neovlivňuje. Risperidon sám je tak slabým inhibitorem 2D6, že neovlivňuje metabolismus jiných substrátů tohoto izoenzymu.

Dávkování a způsob podání

Risperidon s prodlouženým účinkem se aplikuje jednou za dva týdny hlubokou intramuskulární injekcí intragluteálně za použití přiložené bezpečnostní injekční jehly.

Injekce se podává střídavě do obou hýždí. Doporučená dávka činí 25 mg 1x za dva týdny intramuskulárně u stabilizovaných nemocných se schizofrenní poruchou; delší interval mezi injekcemi se neosvědčil. Pro pacienty, kteří dosud nedosáhli remise nebo u nichž jsou dosud přítomny akutní schizofrenní příznaky, jsou vhodné vyšší dávky, 37,5 mg nebo 50 mg. Nejvyšší dávka, která by neměla být překročena, činí 50 mg 1x za dva týdny. Převod na injekční risperidon s dlouhodobým účinkem je možný jak nejprve iniciálním převodem na perorální risperidon, tak přímým převodem z jiného antipsychotika (a to i depotního) na injekční risperidon s prodlouženým působením. Iniciální testovací dávka činí 12,5 až 25 mg i. m. S injekcemi dlouhodobě působícího risperidonu je možno kombinovat risperidon tablety per os.

Závěr

Risperidon je první antipsychotikum 2. generace ve formě dlouhodobě působících injekcí s novou technologií vodného roztoku mikrosfér. Klinicky významné je vytvoření ustálené plazmatické koncentrace risperidonu až po čtvrté injekci při aplikaci každé 2 týdny.

Hlavní indikací RLAI je prevence relapsů schizofrenie především u nonadherentních nemocných. Ve 3- a 6měsíčních studiích byla potvrzena terapeutická účinnost RLAI a jeho dobrá snášenlivost. RLAI významně redukoval pozitivní, negativní a kognitivní schizofrenní příznaky, excitovanost/hostilitu a anxietu/depresi. Léčba RLAI u hospitalizovaných nemocných vedla k 65 % propuštěných pacientů po 6 měsících terapie. U léčených došlo rovněž ke zlepšení sociálních funkcí a kvality života. V 6- a 12měsíčních studiích byla prokázána účinnost RLAI v prevenci relapsů schizofrenní poruchy. Důkazy se opíraly zejména o nízký výskyt rehospitalizací a vysoký počet nemocných s dosažením nebo udržením remise poruchy. Po 6 měsících terapie RLAI bylo rehospitalizováno 3–5 % léčených [44,51] a v průběhu jednoroční léčby 18–25,6 % pacientů. [14,21] Remise (dle nové definice Andreasonové [1]) bylo dosaženo u 60–85 % léčených po 12 měsících aplikace RLAI [26,29,47] a udržení remise u 81 a 84 % nemocných. [26,45] V obou posledně citovaných studiích bylo dosaženo vyššího počtu nemocných s udržením remise u pacientů, kteří byli v remisi již před zahájením aplikace RLAI.

Stanovená indikace RLAI předpokládá nejen jeho preventivní účinnost pro zábranu relapsů schizofrenie, ale i jeho účinnost u nemocných nonadherentních k léčbě. Při dlouhodobém podávání RLAI nonadherence k terapii významně poklesla na 2–16 % léčených, což bylo potvrzeno i zlepšením skóre DAI-10. [14,17,34,35,41,46] Vyšší adherence k léčbě bylo dosaženo i zlepšením náhledu psychické poruchy u schizofrenních nemocných. [29]

RLAI byl snášen obdobně jako perorálně podávaný risperidon. Z nežádoucích příznaků se extrapyramidové reakce vyskytovaly u 26 % léčených a byly při terapii RLAI méně časté než po aplikaci perorálních i depotních klasických antipsychotik. RLAI zvyšoval prolaktinemii s nižším výskytem klinických příznaků z toho vyplývajících a mírně zvyšoval tělesnou hmotnost. Lokální snášenlivost RLAI byla velmi dobrá, s bolestí v místě vpichu u 5–6 % léčených.

Risperidon ve formě dlouhodobě působících injekcí je první volbou pro prevenci relapsů schizofrenie u nemocných nonadherentních k léčbě antipsychotiky a při nedostatečné účinnosti či nesnášenlivosti depotních injekcí klasických antipsychotik.  

Literatura

     
  1. Andreasen NC, Carpenter WT, Jr, Kane JM, et al. Remission in schizophrenia: proposed criteria and rationale for consensus. Am J Psychiatry 2005;162:441–9.  
  2. Bhana N, Spencer CM. Risperidone: a review of its use in the management of the behavioral and psychological symptoms of dementia. Drugs Aging 2000;16:451–71.  
  3. Bossie C, Lasser R, Gharabawi G. Low or absent pain and injection side effects with long-acting risperidone. APA Annual Meeting, San Francisco; Abstracts NR 2003:69–70.  
  4. Chouinard G, Lasser R, Bossie C, et al. Does a long-acting atypical antipsychotic offer a low risk of tardive dyskinesia in patients with schizophrenia? (Abstract). Schizophr Res 2003; 60(Suppl):277.  
  5. Chue P, Llorca P-M, Duchesne I, et al. Hospitalization rates in patients during long-term treatment with long-acting risperidone injection. J Appl Res 2005;5:266–74.  
  6. Chue P, Eerdekens M, Augustyns I, et al. Comparative efficacy and safety of long-acting risperidone and risperidone oral tablets. Eur Neuropsychopharmacol 2005;15:111–7.  
  7. Canuso CM, Bossie C, Lasser R, et al. Reduced serum prolactin levels following long-acting treatment with risperidone. APA Annual Meeting, San Francisco; Abstracts NR 2000:103.  
  8. Curran MP, Keating GM. Management of schizophrenia: Defining the role of long-acting injectable risperidone. Dis Manage Health Outcomes 2006;14:107–26.  
  9. DeVane CL, Nemeroff CB. An evaluation of risperidone drug interactions. J Clin Psychopharmacol 2001;21:408–16.  
  10. Eerdekens M, Van Hove I, Remmerie B, et al. Pharmacokinetics and tolerability of long-acting risperidone in schizophrenia. Schizophr Res 2004;70:91–100.  
  11. Eerdekens M, Fleischhacker WW, Xie Y, et al. Long-term safety of long-acting risperidone microspheres (Abstract). Biol Psychiat 2002;51(Suppl):56.  
  12. Ereshefsky L, Mannaert E. Pharmacokinetic profile and clinical efficacy of long-acting risperidone: potential benefits of combining an atypical antipsychotic and a new delivery system. Drugs RD 2005;6:129–37.  
  13. Ereshefsky L, Mascarenas CA. Comparison of the effects of different routes of antipsychotic administration on pharmacokinetics and pharmacodynamics. J Clin Psychiatry 2003; 64(Suppl 16):18–23.  
  14. Fleischhacker WW, Rabinowitz J, Kemmler G, et al. Perceived functioning, well-being, and psychiatric symptoms in patients with stable schizophrenia treated with long-acting risperidone for 1 year. Br J Psychiatry 2005;187:131–4.  
  15. Fleischhacker WW, Eerdekens M, Karcher K, et al. Treatment of schizophrenia with long-acting injectable risperidone. A 12-month open-label trial of the first long-acting second-generation antipsychotic. J Clin Psychiatry 2003;64:1250–7.  
  16. Fuller M, Shermock K, Secic M, et al. Rehospitalization and resource utilization in schizophrenia following initiation of risperidone long-acting injection in the Veterans Affairs healthcare system (Abstract). Int J Neuropsychopharmacol 2006;9(Suppl 1):225.  
  17. Gastpar M, Masdiak M, Latif MA, et al. Sustained improvement of clinical outcome with risperidone long-acting injectable in psychotic patients previously treated with olanzapine. J Psychopharmacol 2005;19(Suppl 5):32–8.  
  18. Gharabawi GM, Lasser RA, Bossie CA, et al. Insight and its relationship to clinical outcomes in patients with schizophrenia or schizoaffective disorder receiving long-acting risperidone. Int Clin Psychopharmacol 2006;21:233–40.  
  19. Gharabawi GM, Bossie CA, Zhu Y, et al. An assessment of emergent tardive dyskinesia and existing dyskinesia in patients receiving long-acting, injectable risperidone: results from a long-term study. Schizophr Res 2005;77:129–39.  
  20. Harrison TS, Goa KL. Long-acting risperidone: a review of its use in schizophrenia. CNS Drugs 2004;18:113–32.  
  21. Jacobs A, Naber D, Povey M, et al. One year follow-up data from the E-star database on hospitalization and functioning in patients with schizophrenia who started with risperidone long-acting injectable (RLAI) in Germany (Abstract). Schizophr Res 2006;81(Suppl):53.  
  22. Jung SM, Kim KA, Cho HK, et al. Cytochrome P450 3A inhibitor itraconazole affects plasma concentrations of risperidone and 9-hydroxyrisperidone in schizophrenic patients. Clin Pharmacol Ther 2005;78: 520–8.  
  23. Kalkavoura C, Theodorou A, Theodoropoulou P, et al. Variations in prolactin levels and related symptoms in schizophrenia patients treated with long-acting injectable risperidone (Abstract). Int J Neuropsychopharmacol 2006;9(Suppl 1):252.  
  24. Kane JM, Eerdekens M, Lindenmayer J-P, et al. Long-acting injectable risperidone: Efficacy and safety of the first long-acting atypical antipsychotic. Am J Psychiatry 2003;160: 1125–1132.  
  25. Kapur S, Zipursky RB, Remington G. Clinical and theoretical implications of 5-HT2 and D2 receptor occupancy of clozapine, risperidone, and olanzapine in schizophrenia. Am J Psychiatry 1999;156:286–293.  
  26. Kissling W, Heres S, Lloyd K, et al. Direct transition to long- -acting risperidone – analysis of long-term efficacy. J Psychopharmacol 2005;19(Suppl 1):15–21.  
  27. Kissling W, Turner MSJ, Medori R. Schizophrenia remission criteria and risperidone long-acting (Abstract). World J Biol Psychiatry 2005;6(Suppl 1):241.  
  28. Lasser RA, Bossie CA, Gharabawi GM, et al. Clinical improvement in 336 stable chronically psychotic patients changed from oral to long-acting risperidone: a 12-month open trial. Int J Neuropsychopharmacol 2005;8:427–38.  
  29. Lasser RA, Bossie CA, Gharabawi GM, et al. Remission in schizophrenia: Results from a 1-year study of long-acting risperidone injection. Schizophr Res 2005;77:215–27.  
  30. Lasser RA, Bossie CA, Gharabawi GM, et al. Patients with schizophrenia previously stabilized on conventional depot antipsychotics experience significant clinical improvements following treatment with long-acting risperidone. Eur Psychiatry 2004;19:219–25.  
  31. Lasser R, Bossie CA, Gharabawi G, et al. Efficacy and safety of long-acting risperidone in stable patients with schizoaffective disorder. J Affect Dis 2004;83:263–75.  
  32. Lauriello J, McEvoy JP, Rodriguez S, et al. Long-acting risperidone vs. placebo in the treatment of hospital inpatients with schizophrenia. Schizophr Res 2005;72:249–58.  
  33. Lee MS, Ko YH, Lee SH, et al. Long-term treatment with long- -acting risperidone in Korean patients with schizophrenia. Hum Psychopharmacol 2006;21:399–407.  
  34. Lindenmayer JP, Jarboe K, Bossie CA, et al. Minimal injection site pain and high patients satisfaction during treatment with long-acting risperidone. Int Clin Psychopharmacol 2005;20: 213–21.  
  35. Lindenmayer J-P, Eerdekens E, Berry SA, et al. Safety and efficacy of long-acting risperidone in schizophrenia: A 12-week, multicenter, open-label study in stable patients switched from typical and atypical oral antipsychotics. J Clin Psychiatry 2004; 65:1084–89.  
  36. Llerena A, Berecz R, Dorado P, et al. QTc interval, CYP2D6 and CYP2C9 genotypes and risperidone plasma concentrations. J Psychopharmacol 2004;18:189–93.  
  37. Love RC, Conley RJ. Long-acting risperidone injection. Am J Health Syst Pharm 2004;61:1792–800.  
  38. Loza B, Bartyzel M, Matysiewicz W, et al. Hyperprolactinemia during schizophrenia treatment with atypical antipsychotics: oral risperidone, depot risperidone, and oral olanzapine (Abstract). Eur Neuropsychopharmacol 2005;15(Suppl 3):522.  
  39. Medori R, Schreiner A. Switching schizophrenic patients from conventional depot neuroleptics to long-acting injectable risperidone reduces extrapyramidal symptoms (Abstract). Int J Neuropsychopharmacol 2004;7(Suppl 1):401.  
  40. Mohl A, Westlye K, Opjordsmoen S, et al. Long-acting risperidone in stable patients with schizoaffective disorder. J Psychopharmacol 2005;19(Suppl 1):22–31.  
  41. Möller H-J, Llorca P-M, Sacchetti E, et al. for the StoRMi Study Group. Efficacy and safety of direct transition to risperidone long-acting injectable in patients treated with various antipsychotic therapies. Int Clin Psychopharmacol 2005;20:121–30.  
  42. Nasrallah H, Duchesne I, Mehnert A, et al. Long-acting risperidone injection improves quality of life (Abstract). Int J Neuropsychopharmacol 2002;5(Suppl 1):189.  
  43. Ono S, Mihara K, Suzuki A, et al. Significant pharmacokinetic interaction between risperidone and carbamazepine: its relationship with CYP2D6 genotypes. Psychopharmacology 2002;162:50–4.  
  44. Parellada E, Andrezina R, Milanova M, et al. Patients in the early phases of schizophrenia and schizoaffective disorders effectively treated with risperidone long-acting injectable. J Psychopharmacol 2005;19(Suppl 1):5–14.  
  45. Patel MX, Young C, David AS, et al. Risperidone long-acting injection? Predictors of relapse at one year (Abstract). Schizophr Res 2006;81 (Suppl):79.  
  46. Schreiner A, Pajonk F-G. Compliance and patient satisfaction with long-acting risperidone (Abstract). World J Biol Psychiat 2005;6(Suppl 1):315.  
  47. Simpson GM, Mahmoud RA, Laser RA, et al. A 1-year double-blind study of 2 doses of long-acting risperidone in stable patients with schizophrenia or schizoaffective disorder. J Clin Psychiatry 2006;67:1194–203.  
  48. Spina E, Avenoso A, Facciola G, et al. Plasma concentrations of risperidone and 9-hydroxyrisperidone: effect of comedication with carbamazepine or valproate. Ther Drug Monit 2000;22: 481–5.  
  49. Spina E, Avenoso A, Facciola G, et al. Plasma concentrations of risperidone and 9-hydroxyrisperidone during combined treatment with paroxetine. Ther Drug Monit 2001;23:223–7.  
  50. Švestka J. Prvé antipsychotikum 2. generace v depotní formě: risperidon mikrosféry v intramuskulárních injekcích. Psychiatrie 2002;6:261–67.  
  51. Taylor DM, Young CL, Mace S, et al. Early clinical experience with risperidone long-acting injection: A prospective, 6-month follow-up of 100 patients. J Clin Psychiatry 2004;65:1076–83.  
  52. Turner M, Eerdekens E, Jacko M, et al. Long-acting injectable risperidone: safety and efficacy in stable patients switched from conventional depot antipsychotics. Int Clin Psychopharmacol 2004;19:241–9.  
  53. van Os J, Bossie CA, Lasser RA. Improvements in stable patients with psychotic disorders switched from oral conventional antipsychotics therapy to long-acting risperidone. Int Clin Psychopharmacol 2004;19:229–32.  
  54. Young CL, Taylor DM. Health resource utilization associated with switching to risperidone long-acting injection. Acta Psychiat Scand 2006;114:14–20.

Celý článek je dostupný jen pro předplatitele časopisu


Přihlášení

 

Předplatné

Více o předplatném

 
 
 
Jste odborný pracovník ve zdravotnictví?
Jsem odborníkem ve smyslu §2a Zákona č. 40/1995 Sb., o regulaci reklamy, ve znění pozdějších předpisů, čili jsem osobou oprávněnou předepisovat léčivé přípravky nebo osobou vydávat léčivé přípravky.

Potvrzuji, že jsem se seznámil/a s definicí odborník
dle zákona č. 40/1995 Sb.
Potvrzuji, že jsem se seznámil/a s riziky, jimž se jiná osoba než odborník vystavuje, vstoupí-li na stránky určené pro odborníky