Současné postavení milnacipranu mezi antidepresivy

Číslo: 6 / 2006 (Obsah)
Rubrika: Farmakoterapeutické postupy
Obor: Psychiatrie
Autoři: MUDr. Martin Anders, Ph.D.
1MUDr. Tomáš Doležal, Ph.D.
Autoři - působiště: Psychiatrická klinika 1. LF UK a VFN, Praha
1 Ústav farmakologie 3. LF UK, Praha

Souhrn

Milnacipran je antidepresivum ze skupiny selektivních inhibitorů zpětného vychytávání noradrenalinu a serotoninu (serotonin norepinephrine reuptake inhibitors – SNRI). Jeho poměr působení na oba transmiterové systémy je vyvážený a v intenzitě srovnatelný s imipraminem. Milnacipran ve studiích in vitro a in vivo neovlivňuje jiné receptorové systémy (dopaminergní, adrenergní, histaminový, cholinergní, GABAergní).

Farmakologické vlastnosti

Milnacipran je antidepresivum ze skupiny selektivních inhibitorů zpětného vychytávání noradrenalinu a serotoninu (serotonin norepinephrine reuptake inhibitors – SNRI). Jeho poměr působení na oba transmiterové systémy je vyvážený a v intenzitě srovnatelný s imipraminem. Milnacipran ve studiích in vitro a in vivo neovlivňuje jiné receptorové systémy (dopaminergní, adrenergní, histaminový, cholinergní, GABAergní).25 Z antidepresiv ze skupiny SNRI (milnacipran, venlafaxin, duloxetin) má milnacipran nejvyváženější zpětné vychytávání obou neurotransmiterů.32

Mechanismus účinku milnacipranu byl ověřen v preklinických studiích, ve kterých byla zjištěna významně vyšší koncentrace serotoninu a noradrenalinu v mozku metodou mikrodialýzy (o 906 až 3 094 % u noradrenalinu a o 635 až 2 437 % u serotoninu). V radiovazebných studiích byla potvrzena vazba milnacipranu v oblasti synaptického zakončení serotoninergních neuronů.5 Antidepresivní účinnost milnacipranu byla široce zkoumána v preklinických modelech u myší a potkanů.

Výsledkem receptorového profilu milnacipranu je, že ve studiích se zdravými dobrovolníky neovlivňoval kognitivní funkce, neměl sedativní účinek a nezvyšoval tělesnou hmotnost.14

Milnacipran se po perorálním podání dobře vstřebává, s biologickou dostupností 85 %. Maximální plazmatické koncentrace dosahuje za 2 hodiny od podání a má lineární farmakokinetiku v dávkovém rozmezí 25 až 200 mg. Při biotransformaci milnacipranu nevznikají žádné farmakologicky aktivní metabolity, 50 až 60 % léku je vyloučeno ledvinami v nezměněné podobě, 20 až 30 % jako konjugát s kyselinou glukuronovou a zbytek jako dealkylovaný metabolit. Milnacipran není biotransformován jaterním cytochromem P-450, a má proto nízké riziko klinicky významných lékových interakcí.27 Při dávkování dvakrát denně je dosahováno stabilních plazmatických koncentrací po 2 až 3 dnech terapie. Současný příjem potravy jen mírně zvyšuje hodnotu maximální plazmatické koncentrace, ostatní farmakokinetické parametry nejsou ovlivněny. Biologický poločas eliminace milnacipranu je v rozmezí 6,1 až 8,1 hodin a umožňuje dávkování dvakrát denně.29

Farmakokinetika milnacipranu není zasažena snížením jaterních funkcí, při renálním selhání je třeba upravit dávkování milnacipranu podle hodnoty clearance milnacipranu. U starších pacientů v rozmezí normálních renálních funkcí není třeba dávkování upravovat.28

Terapeutická účinnost milnacipranu

Vyčerpávající přehled a popis studií prokazujících účinnost milnacipranu ve srovnání s placebem, tricyklickými antidepresivy, tetracyklickými antidepresivy a selektivními inhibitory zpětného vychytávání serotoninu uvádí Švestka.34 Dále uvádíme pro úplnost stručný přehled.  

Milnacipran vs placebo v léčbě depresivních poruch

Ve třech kontrolovaných klinických studiích, u celkem 686 depresivních nemocných, byl milnacipran porovnán s placebem.23,20 Dávky 50, 100 a 200 mg/den byly podávány perorálně po dobu 4–8 týdnů. V souhrnu lze konstatovat, že milnacipran je účinný v dávkách 100 a 200 mg/den, zatímco dávka 50 mg/den není účinnější než placebo nebo vyšší dávkování aktivní látky. Dávka 200 mg/den milnacipranu nepřinesla zvýšení účinnosti léčby, a navíc byl zaznamenán vyšší výskyt nežádoucích účinků.26 Metaanalýza20 výše uvedených studií, která porovnávala milnacipran 100 mg/den s podáváním placeba, ukázala, že při léčbě milnacipranem, v porovnání s placebem, bylo dosaženo vyššího počtu responderů (redukce celkového skóre Hamiltonovy psychiatrické stupnice pro posuzování deprese [HAMD], stupnice Montgomeryho a Āsbergové pro posuzování deprese [MADRS] > 50 %), ale i plných remisí depresivní poruchy (HAMD < 7).

Milnacipran vs tricyklická antidepresiva

Porovnání s imipraminem

Celkem bylo provedeno 6 dvojitě zaslepených srovnávacích studií (n = 724), v nichž byla porovnávána účinnost milnacipranu (100 mg/den) a imipraminu (100–150 mg/den) při léčbě depresivní poruchy. Milnacipran prokázal srovnatelnou antidepresivní účinnost jako imipramin, hodnoceno počtem nemocných, u nichž bylo dosaženo odpovědi na léčbu nebo remise.6 V souboru nemocných starších 65 let prokázal milnacipran srovnatelnou účinnost a lepší snášenlivost než imipramin.36  

Porovnání s amitriptylinem

S amitriptylinem (150 mg/den) byl milnacipran (50–200 mg) srovnán dvakrát ve studiích trvajících 4 týdny.3,4,39  

Z publikovaných výsledků lze usoudit, že milnacipran vykazuje srovnatelnou účinnost jako amitriptylin v dávce 100 mg/den. Opět se ukázalo, že denní dávka 50 mg je méně účinná v porovnání se 100 nebo 200 mg/den, což potvrdili Von Frenckell se spolupracovníky39 v poolované analýze.  

Porovnání s clomipraminem

Porovnání s clomipraminem přineslo zjištění, že toto tricyklické antidepresivum bylo účinnější než milnacipran (hodnoceno počtem responderů dle HAMD a MADRS), avšak nemocní jej hůře snášeli.8,17,33 U pacientů (n = 62), kteří nedostatečně reagovali na předchozí antidepresivní léčbu, nebyla shledána účinnou ani jedna ze zkoumaných látek.33  

V roce 1996 zhodnotili Kasper se spolupracovníky19 v metaanalýze dostupné výsledky 7 kontrolovaných studií (n = 842) a porovnali účinnost a snášenlivost milnacipranu 100 mg/den s imipraminem a clomipraminem. Zjistili, že léčba milnacipranem vedla u 64 % pacientů k 50% snížení skóre HAMD, podobně reagovalo 67 % pacientů léčených tricyklickými antidepresivy. Plné remise bylo dosaženo v poměru 39 % vs 42 %. Zdůrazňována je nejen lepší snášenlivost léčby (přerušení léčby 7,6 % vs 14,8 %), ale také absence kardiotoxicity (parametry převodního systému – interval QT, délka komplexu QRS), a to i při předávkování.


Obrázek č. 1

ft

Milnacipran vs selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI)

K porovnání antidepresivního účinku a snášenlivosti milnacipranu se zástupci SSRI byly zvoleny fluvoxamin a fluoxetin. Zpočátku bylo zvoleno odlišné dávkovací schéma, než jaké je v současné době doporučováno, a léčba byla srovnatelně účinná jako komparátor, ale byla povětšinou zatížena vyšším výskytem nežádoucích účinků spojených s přerušením léčby.1,2,13 V dalších studiích bylo již zastoupeno současné doporučované dávkovací schéma 50 mg 2x denně. Ve studii označené č. 140 byl hodnocen milnacipran (100 mg/den) vs fluvoxamin (200 mg/den) po 6 týdnech podávání.17 Při hodnocení psychiatrickými stupnicemi (HAMD, MADRS) bylo zaznamenáno příznivé ovlivnění depresivní symptomatiky u 68 %, resp. 74 % léčených milnacipranem vs 52 %, resp. 57 % při léčbě fluvoxaminem. Ve druhé studii byl fluvoxamin nahrazen fluoxetinem (20 mg/den) a kromě 100 mg/den bylo zařazeno i podávání milnacipranu 200 mg/den a léčba byla vedena po dobu 12 týdnů.13 Snížení skóre na stupnici HAMD bylo zaznamenáno u 62 % léčených milnacipranem 100 mg a u 51 % při léčbě fluoxetinem, na stupnici MADRS u 64 %, resp. 49 % nemocných. Ze zpracování byla vyřazena skupina nemocných léčených dávkou 200 mg/den.

I v tomto případě byla provedena metaanalýza provedených studií22 optimálního dávkování (50 mg 2x denně) s fluvoxaminem (100 mg 2x denně) a fluoxetinem (20 mg 1x denně). Z analýzy vyplynulo, že léčba milnacipranem vede k výraznějšímu ovlivnění depresivních symptomů v porovnání se SSRI, odpovědi bylo dosaženo v 64 % vs 50 % a remise byla zaznamenána u 39 % vs 28 %. V jedné studii, v níž bylo podáváno 100 mg milnacipranu pouze v jedné denní dávce, byl shledán účinnějším fluoxetin.

Současně autoři konstatují, že z pohledu databáze farmakovigilance bylo registrováno celkem 5 732 pacientů léčených milnacipranem a v porovnání s pacienty léčenými SSRI je u těchto nemocných nižší výskyt gastrointestinálních nežádoucích účinků (nauzey) a anxiety. Oproti tomu byla zjištěna vyšší incidence bolestí hlavy, suchosti v ústech a dysurie. Autorský tým konstatuje, že milnacipram se oproti SSRI jeví jako účinnější při podobné snášenlivosti.

Nežádoucí účinky

Vzhledem ke skutečnosti, že účinnost antidepresivní léčby je srovnatelná jak mezi skupinami, tak v rámci jednotlivých skupin, je výběr antidepresiva velmi často prováděn s ohledem na profil nežádoucích účinků, na jeho bezpečnost a snášenlivost nemocnými, popřípadě s ohledem na preference pacienta (personalizovaná léčba). Současným trendem vyplývajícím z hodnocení řady studií je nález vyšší účinnosti duálních antidepresiv (SNRI, NaSSA) oproti SSRI. Řada autorů považuje nová antidepresiva nejen za účinnější, ale také za rychleji působící v porovnání s dominující skupinou SSRI. Výhodou oproti tricyklickým látkám je výrazně lepší snášenlivost.37

Švestka34 uvádí přehled nežádoucích účinků milnacipranu (tabulka 1) a konstatuje, že farmakodynamický profil definovaný selektivní blokádou zpětného vychytávání noradrenalinu a serotoninu zaručuje nízký výskyt nežádoucích příznaků jiných než plynoucích z mechanismu působení. Počet případů přerušení léčby vypovídá o velmi dobré snášenlivosti – nebyl vyšší než při podávání placeba nebo SSRI (7,6 % vs 6,1 % vs 7,8 %) a byl nižší než při léčbě tricyklickými antidepresivy (7,6 % vs 14,8 %).

Analýzy studií prokazují příznivější profil nežádoucích účinků duálně působícího milnacipranu oproti tricyklickým antidepresivům.11 Tabulka 2 porovnává výskyt nejtypičtějších nežádoucích účinků antidepresivní léčby zástupci antidepresiv. Podobně jako některá další duální antidepresiva lze považovat milnacipran za „šetrný“ k sexuálním funkcím léčených pacientů nebo za alternativu terapie při poruchách sexuálních funkcí v souvislosti s antidepresivní léčbou (nejčastěji indukovaných SSRI). Při terapii milnacipranem se oproti podávání placeba častěji vyskytly jen závratě (5,0 %), návaly horka a pocení (4,3 %), úzkost (4,1 %) a dysurie (2,1 %). Léčba placebem byla častěji provázena bolestí hlavy (17 %) a nespavostí (10,7 %).9,18,19,31


Obrázek č. 2

ft

Kardiovaskulární bezpečnost

Je velmi pravděpodobné, že míra ovlivnění jednotlivých neurotransmiterových systémů hraje zásadní úlohu při vzniku nežádoucích účinků. Inhibice zpětného vychytávání serotoninu a noradrenalinu významně odlišuje zástupce skupiny SNRI, přičemž přibližné poměry inhibice zpětného vychytávání jsou 1 : 1 pro milnacipran, 1 : 10 pro duloxetin a 1 : 30 pro venlafaxin. Katecholaminergní převaha se teoreticky odráží i v míře reaktivity kardiovaskulárního systému. Z klinických studií provedených s venlafaxinem vyplývá, že bychom zejména při dávkách vyšších než 200 mg/den měli u nemocných pravidelně kontrolovat krevní tlak. Obezřetnosti je třeba zejména při dávkách vyšších než 300 mg/den35 – u pacientů léčených dávkami 300–375 mg/den bylo zjištěno průměrné zvýšení diastolického tlaku o 7 mm Hg.12,32 Oproti tomu zvýšení krevního tlaku při léčbě milnacipranem je minimální, a při dávce 100 mg/den nebyly dokonce zaznamenány žádné změny krevního tlaku.

Tachykardie (tepová frekvence > 100/min) byla pozorována u 3 % léčených milnacipranem v dávce 100 mg/den a 6 % léčených dávkou 200 mg/den. Analýza údajů získaných od celkem 4 000 nemocných26 léčených milnacipranem ukázala, že průměrné zvýšení krevního tlaku bylo nižší než 1 mm Hg, tepová frekvence se zvýšila o 3,6 tepu za minutu. Při hodnocení 1 253 elektrokardiografických záznamů bylo zjištěno zkrácení intervalu QTc o 1,7 ms, na rozdíl od prodloužení o 3,9 ms u nemocných léčených tricyklickými antidepresivy. Kardiotoxicita nebyla zaznamenána ani při požití 28násobku doporučené denní dávky.24

Kognitivní funkce a sedace

Studie prováděné se zdravými dobrovolníky prokázaly, že milnacipran na rozdíl od tricyklických antidepresiv nenarušuje kognitivní funkce, což bylo hodnoceno souborem psychometrických testů, zahrnujícím 6 různých testů včetně subjektivního hodnocení kvality spánku.15 Podobně u zdravých dobrovolníků neovlivnil schopnost řízení30, přesto výrobce doporučuje opatrnost při vykonávání některých rizikových činností, jako je obsluha strojů nebo řízení motorových vozidel.

Účinnost u jiných skupin nemocných

Milnacipran je v současné době testován v klinických studiích III. fáze v léčbě fibromyalgie. Studie se zvířaty přinesly poznatky o účinnosti milnacipranu v léčbě bolestivých symptomů ovlivněním noradrenergní a serotoninergní neurotransmise bolesti supraspinální, spinální i periferní. Předběžné údaje ukazují na možné využití milnacipranu v léčbě bolesti a únavy spojené s fibromyalgií.7,21,38 Publikovány byly první studie popisující zmírnění bolesti u degenerativní spondylózy, glossodynie, osteoartritidy, postherpetické neuralgie a temporomandibulární bolesti.  

Závěr

Po zhodnocení farmakologického profilu milnacipranu a výsledků dosud provedených klinických studií lze milnacipran řadit mezi účinná a bezpečná antidepresiva. Jeho využití je možné doporučit zejména ve skupinách nemocných mladšího věku, s ohledem na dobrou účinnost, lehce aktivizující efekt, ale také absenci nežádoucích účinků včetně sexuálních dysfunkcí. Mezi antidepresivy ojedinělý způsob biotransformace a zanedbatelný interakční potenciál milnacipranu jej dále předurčuje k léčbě somaticky nemocných užívajících farmakologickou léčbu. Dalším perspektivním směrem využití milnacipranu se po zhodnocení probíhajících studií stane nepochybně také oblast léčby bolestivých stavů různé etiologie.

Literatura

     
  1. Ansseau M, Papart P, Troisfontaines B, et al. Controlled comparison of milnacipran and fluoxetine in major depression. Psychopharmacology 1994;114:131–7.
  2.  
  3. Ansseau M, Von Frenckell R, Gerard M-A, et al. Interest of a loading dose of milnacipran in endogenous depressive inpatients. Comparison with the standard regimen and with fluvoxamine. Eur Neuropsychopharmacol 1991;1:113–21.
  4.  
  5. Ansseau M, Von Frenckell R, Mertens C, et al. Controlled comparison of two doses of milnacipran (F 2207) and amitriptyline in major depressive inpatients. Psychopharmacology 1989;98:163–8.
  6.  
  7. Ansseau M, Von Frenckell R, Papart P, et al. Controlled comparison of milnacipran (F 2207) 200 mg and amitriptyline in endogenous depressive inpatients. Hum Psychopharmacol Clin Exp 1989;4:221–7.
  8.  
  9. Barone P, Moret C, Briley M, et al. Autoradiographic characterization of binding sites for [3H] milnacipran, a new antidepressant drug, and their relationship to the serotonin transporter in rat brain. Brain Res 1994;668:129–43.
  10.  
  11. Boyer P, Briley M. Milnacipran, a new specific serotonin and noradrenaline reuptake inhibitor. Drugs Today 1998;34:709–20.
  12.  
  13. Briley M. New hope in the treatment of painful symptoms in depression. Current Drugs 2003;4(1):42–5.
  14.  
  15. Clerc G, Pagot R, Bouchard JM, et al. Therapeutic value of milnacipran and of clomipramine during a three-month treatment period: Results of a comparative trial. Psychiat Psychobiol 1990;5:137–43.
  16.  
  17. Dardannes R, Berdeaux G, Lafuma A, et al. Comparison of the cost-effectiveness of milnacipran (a SNRI) with TCAs and SSRIs: A modeling approach. Eur Psychiatry 1999;14:152–62.
  18.  
  19. Davis R, Wilde MI. Mirtazapine. A review of its a pharmacological and therapeutic potential in the management of major depression. CNS Drug 1996;5:389–402.
  20.  
  21. Deakin B, Dursun S. Optimizing antidepressant treatment: efficacy and tolerability. Int Clin Psychopharmacol 2002;17: 13–24.
  22.  
  23. Feighner JP. Cardiovascular safety in depressed patients: focus on venlafaxine. J Clin Psychiatry 1995;56:574–9.
  24.  
  25. Guelfi JD, Ansseau M, Corruble E, et al. A double-blind comparison of the efficacy and safety of milnacipran and fluoxetine in depressed patients. Int Clin Psychopharmacol 1998;13:121–8.
  26.  
  27. Hindmarch I, Alford C, Barwell F, et al. Measuring the side effects of psychotropics: the behavioural toxicity of antidepressants. J Psychopharmacol 1992;6:198–203.
  28.  
  29. Hindmarch I, Rigney U, Stanley N, et al. Pharmacodynamics of milnacipran in young and elderly volunteers. J Clin Pharmacol 2000;49:118–25.
  30.  
  31. Holliday SM, Benfield P.Venlafaxine.A review of its pharmacology and therapeutic potential in depression. Drug 1995; 49:280–94.
  32.  
  33. Ixel (milnacipran) Scientific Monograph, Pierre Fabre Medicament C.N.S., Publicis Etoile, Lavaur 1997.
  34.  
  35. Kasper S, Aschauer H, Barnas C, et al. Wirkmechanismus von SNRIs bei Major Depression am Beispiel von Milnacipran (Experten-Statements). CliniCum Sonderausgabe 1998;3–8.
  36.  
  37. Kasper S, Pletan Y, Solles A, et al. Comparative studies with milnacipran and tricyclic antidepressants in the treatment of patients with major depression: A summary of clinical trial results. Int Clin Psychopharmacol 1996;11(Suppl 4):35–9.
  38.  
  39. Lecrubier Y, Pletan Y, Solles A, et al. Clinical efficacy of milnacipran: Placebo-controlled trials. Int Clin Psychopharmacol 1996;11(Suppl 4):29–33.
  40.  
  41. Leo RJ, Brooks VL. Clinical potential of milnacipran, a serotonin and norepinephrine reuptake inhibitor in pain. Current Opinion In Investigational Drugs 2006;7:637–42.
  42.  
  43. Lopez-Ibor J, Guelfi JD, Pletan Y, et al. Milnacipran and selective serotonin reuptake inhibitors in major depression. Int Clin Psychopharmacol 1996;11(Suppl 4):41–6.
  44.  
  45. Macher J-P, Sichel J-P, Serre C, et al. Double-blind study of milnacipran in hospitalized patients with major depressive disorders. Neuropsychobiology 1989;22:77–82.
  46.  
  47. Montgomery SA, Prost JF, Solles A, et al. Efficacy and tolerability of milnacipran: An overview. Int Clin Psychopharmacol 1996; 11(Suppl 4);47–51.
  48.  
  49. Moret C, Charveron M, Finberg JP, et al. Biochemical profile of midalcipran (F 2207), 1-phenyl-1-diethyl-aminocarbonyl-2-aminomethyl-cyclopropane (Z) hydrochloride, a potential fourth generation antidepressant drug. Neuropharmacology 1985;24:1211–9.
  50.  
  51. Puech A, Montgomery SA, Prost JF, et al. Milnacipran, a new serotonin and noradrenaline reuptake inhibitor; an overview of its antidepressants activity and clinical tolerability. Int Clin Psychopharmacol 1997;12:99–108.
  52.  
  53. Puozzo C, Leonard BE. Pharmacokinetics of milnacipran in comparison with other antidepressants. Int Clin Psychopharmacol 1996;11(Suppl 4):15–27.
  54.  
  55. Puozzo C, Pozet N, Depres D, et al. Pharmacokinetics of milnacipran in renal impairment (abstract). Eur J Drug Metab Pharmacokinet 1996;21(Suppl 2):78.
  56.  
  57. Retz W, Becker T, Schmidtke A, et al. Multiple and single dose pharmacokinetics of milnacipran in major depressive patients (abstract). Eur Neuropsychopharmacol 1995;5:296–7.
  58.  
  59. Richet F, Marias J, Serre C, et al. Effects of milnacipran on driving vigilance. Int J Psych Clin Pract 2004;8:109–15.
  60.  
  61. Spencer CM, Wilde MI. Milnacipran. A review of its use in depression. Drugs 1998;56:405–27.
  62.  
  63. Stahl SM, Grady MM, Moret C, et al. SNRIs: Their Pharmacology, Clinical Efficacy and Tolerability in Comparison eith Other Classes of Antidepressants. CNS Spectr 2005;10:732–47.
  64.  
  65. Steen A, Den Boer JA. A double-blind six months comparative study of milnacipran and clomipramine in major depressive disorder. Int Clin Psychopharmacol 1997;12:269–81.
  66.  
  67. Švestka J. Nová psychofarmaka: Milnacipran – antidepresivum s prvým označením příslušnosti ke čtvrté generaci. Psychiatrie 2000;4:http//www.tigis.cz/psychiat/psycho100/08svest.htm
  68.  
  69. Thase ME. Effects of venlafaxine on blood pressure: a meta-analysis of original data from 3744 depressed patients. J Clin Psychiatry 1998;59:502–8.
  70.  
  71. Tignol J, Pujol-Domenech J, Chartres JP, et al. Double-blind study of the efficacy and safety of milnacipran and imipramine in elderly patients with major depressive episode. Acta Psychiatr Scand 1998;97:157–65.
  72.  
  73. Tran PV, Bymaster FP, McNamara RK, et al. Dual Monoamine Modulation for Improved Treatment of Major Depressive Disorder. J Clin Psychopharmacol 2003;23:78–86.
  74.  
  75. Vitton O, Gendreau M, Gendreau J, et al. A double blind placebo controlled trial of milnacipran in the treatment of fibromyalgia. Hum Psychopharmacol Clin Exp 2004;19:27–35.
  76.  
  77. Von Frenckell R, Ansseau M, Serre C, et al. Pooling two controlled comparisons of milnacipran (F 2207) and amitriptyline in endogenous inpatients. Int Clin Psychopharmacol 1990; 5:49–56.  

Celý článek je dostupný jen pro předplatitele časopisu


Přihlášení

 

Předplatné

Více o předplatném

 
 
 
Jste odborný pracovník ve zdravotnictví?
Jsem odborníkem ve smyslu §2a Zákona č. 40/1995 Sb., o regulaci reklamy, ve znění pozdějších předpisů, čili jsem osobou oprávněnou předepisovat léčivé přípravky nebo osobou vydávat léčivé přípravky.

Potvrzuji, že jsem se seznámil/a s definicí odborník
dle zákona č. 40/1995 Sb.
Potvrzuji, že jsem se seznámil/a s riziky, jimž se jiná osoba než odborník vystavuje, vstoupí-li na stránky určené pro odborníky