Využití selektivních inhibitorů COX-2 (koxibů) v gastroenterologii

Číslo: 1 / 2007 (Obsah)
Rubrika: Farmakoterapeutické postupy
Obor: Vnitřní lékařství
Autoři: Doc. MUDr. Milan Lukáš, CSc.
Autoři - působiště: Gastroenterologické centrum VFN, IV. interní klinika VFN a 1. LF UK, Praha

Souhrn

Mechanismus protizánětlivého účinku nesteroidních antirevmatik (NSA) spočívá v inhibici enzymatického komplexu cyklooxygenázy (COX), který katalyzuje tvorbu eikosanoidů (prostaglandinů a leukotrienů) z kyseliny arachidonové.

Úvod

Mechanismus protizánětlivého účinku nesteroidních antirevmatik (NSA) spočívá v inhibici enzymatického komplexu cyklooxygenázy (COX), který katalyzuje tvorbu eikosanoidů (prostaglandinů a leukotrienů) z kyseliny arachidonové. COX se vyskytuje v několika podobách (izoformách), které vytvářejí různé eikosanoidy s naprosto odlišnými účinky. COX-1 je konstitutivní enzym přítomný ve všech buňkách, a produkty této metabolické cesty jsou mimo jiné také odpovědné za udržení integrity a obranyschopnosti sliznice gastroduodena před toxickým působením kyselé žaludeční šťávy a pepsinu. COX-2 je indukovatelná izoforma enzymu, jejíž aktivita je regulována zánětlivými cytokiny. Produkty této metabolické cesty mají částečně podíl na udržení fyziologických vlastností žaludeční sliznice, avšak jejich hlavní uplatnění je při vzniku bolesti a amplifikaci zánětu. Cílem terapie nesteroidními antirevmatiky je přerušit tvorbu látek, k níž dochází účinkem COX-2, a eliminovat tak klinické projevy zánětu (bolest, otok a teplotu). Podle rozsahu ovlivnění jednotlivých izoenzymů cyklooxygenázy se tato léčiva rozdělují do čtyř skupin (tabulka 1). Neselektivní nesteroidní antirevmatika inhibují oba izoenzymy, tedy i tvorbu ochranných prostaglandinů (PGE1, PGE2, PGF) a prostacyklinu (PGI2). Důsledkem je vychýlení rovnováhy agresivních a cytoprotektivních působků ve sliznici gastroduodena a převaha agresivních nox. Výsledkem mohou být účinky vedoucí ke vzniku vředů a k následným komplikacím.

Zvláště vysoké riziko vzniku tzv. NSA-gastropatie a závažných komplikací při léčbě NSA mají pacienti:

     
  • s anamnézou NSA-gastropatie;  
  •  
  • s anamnézou vředové choroby;  
  •  
  • s anamnézou krvácení do horní části trávicí trubice.

U těchto skupin pacientů je naprosto nutné důsledně provádět preventivní opatření s cílem minimalizovat riziko gastrointestinálních komplikací. Zvýšené riziko vzniku NSA-gastropatie mají pacienti:

     
  • léčení několika druhy NSA současně;  
  •  
  • léčení současně kortikosteroidy a (nebo) antikoagulancii;  
  •  
  • všichni polymorbidní pacienti starší 75 let.


Obrázek č. 1

ft

NSA-gastropatie

Tramer shrnul údaje z randomizovaných a observačních studií a zjistil, že u jednoho z pěti pacientů léčených neselektivními nesteroidními antirevmatiky nebo kyselinou acetylsalicylovou je endoskopicky prokazatelný vřed na sliznici žaludku a dvanáctníku. U jednoho ze 68 léčených se objeví klinicky symptomatický peptický vřed a u jednoho ze 145 pacientů dojde k závažné komplikaci v podobě masivního krvácení do trávicí trubice. Bohužel u jednoho nemocného z 1 200 léčených lze očekávat úmrtí v důsledku masivního krvácení do gastrointestinálního traktu (GIT). [1]

Mortalita na komplikace léčby nesteroidními antirevmatiky byla sledována v řadě epidemiologických studií a aproximována na populace některých zemí. Odhaduje se, že v USA zemře v průběhu jednoho roku 16 500 nemocných v důsledku komplikací léčby NSA, ve Velké Británii je počet zemřelých odhadován kolem 2 300 ročně a v České republice se může pohybovat minimálně kolem 300 za rok. [2,3] Asi 80 % závažných komplikací NSA-gastropatie (masivní krvácení do gastrointestinálního traktu, perforace vředu) vzniká bez předcházející symptomatologie, proto jsou zásadní preventivní opatření. Jejich podstatou je pečlivá anamnéza a určení míry rizika. U vysoce rizikových osob je jediným akceptovaným postupem aplikace selektivních inhibitorů COX-2 (koxibů), popřípadě ještě v kombinaci s inhibitorem protonové pumpy. Ve studii CLASS byl výskyt vředů u nemocných léčených celecoxibem v dávce 800 mg denně pouze 0,44 %, kdežto ve skupině nemocných léčených naproxenem 1,27 %. [4] Podobně příznivé zprávy přinesla studie SUCCESS-1, ve které se ukázalo, že nemocní léčení celecoxibem měli významně snížený výskyt vředových komplikací (0,1 %) oproti nemocným, kteří užívali neselektivní NSA (0,8 %) (OR: 7,0; 95 % CI: 1,5–33,8). [5]

Současným podáváním selektivního inhibitoru COX-1 (kyseliny acetylsalicylové) společně s koxiby se však tento příznivý účinek významně omezuje. U pacientů, jimž se musí podávat antiagregační léčba, je vhodné přidat inhibitory protonové pumpy. Nevýhodou selektivních inhibitorů COX-2 je, že nemají vlastní antiagregační vliv na trombocyty, a nechrání proto před vznikem kardiovaskulárních komplikací. V dlouhodobé studii APROVE, zaměřené na účinek rofecoxibu na snížení počtu recidiv adenomových polypů tlustého střeva po provedené endoskopické polypektomii, bylo zjištěno významné zvýšení rizika kardiovaskulárních komplikací v porovnání s nemocnými, kteří dostávali placebo. To byl také hlavní důvod, proč byl rofecoxib celosvětově stažen z trhu.

Souhrnné údaje ze tří randomizovaných studií, v nichž byl porovnáván celecoxib s placebem a diclofenakem, prokázaly o 37 % nižší frekvenci nežádoucích gastrointestinálních příznaků v průběhů léčby inhibitorem COX-2 v porovnání s diclofenakem. [6] Podobné výsledky byly publikovány také při porovnání celecoxibu s meloxicamem, nabumetonem a naproxenem. McDonald v kohortové studii v letech 1988–2001 ukázal, že terapie inhibitory COX-2 snižuje riziko masivního krvácení o 64 %. Nebyl zjištěn rozdíl v riziku krvácení u nemocných léčených meloxicamem a neselektivními nesteroidními antirevmatiky. [7] Relativní riziko masivního krvácení z vředu v porovnání s celecoxibem bylo stanoveno pro diclofenac 2,9, pro ibuprofen 4,0, pro naproxen 7,7, pro meloxicam 7,9 a pro ketorolac 11,0. [8] Preferenční nesteroidní antirevmatika (nimesulid, meloxicam) nepředstavují alternativu u vysoce rizikových skupin, neboť nebylo prokázáno, že by významně snižovala riziko závažných komplikací u těchto nemocných.

NSA-enteropatie a NSA-kolopatie

S rozvojem nových diagnostických metod (kapslová endoskopie, enteroskopie), které umožňují podrobné endoskopické vyšetření celého tenkého střeva, se ukázalo, že 61–75 % pacientů, kteří jsou léčeni standardními neselektivními NSA, má klinicky asymptomatické mnohočetné eroze nebo vředy na tenkém střevě. Ve skupině nemocných léčených selektivními inhibitory COX-2 (celecoxib) je výskyt těchto ložisek srovnatelný jako u zdravých dobrovolníků a pohybuje se kolem 8–15 %. Velmi významné je, že terapie inhibitory protonové pumpy nepředstavuje žádnou ochranu před postižením tenkého nebo tlustého střeva. Jediným řešením je léčba selektivními inhibitory COX-2, a jako perspektivní se jeví podávání metronidazolu současně s neselektivními NSA.

Klinické projevy enteropatie indukované nesteroidními antirevmatiky můžeme rozdělit do tří skupin. Nejčastějším projevem je vznik „nevysvětlitelné“ sideropenní anemie, většinou mírného stupně. V určitých případech může být hluboká a je příčinou opakovaného a bezvýsledného provádění základních endoskopických vyšetření (gastroskopie a koloskopie). Zdrojem krvácení jsou v těchto případech drobné eroze na sliznici tenkého střeva. Bjarnason provedl analýzu devíti studií, ve kterých hodnotil přítomnost ztráty červených krvinek pomocí radioizotopových metod u nemocných, kteří užívali selektivní inhibitory COX-2 (celecoxib 100–400 mg 2x denně nebo valdecoxib 10–40 mg 1x denně), a pacienty, kteří dostávali neselektivní NSA (diclofenac 75 mg 2x denně). Ztráty krve byly izotopicky detekovatelné u 1,3 % pacientů léčených inhibitory COX-2, kdežto u nemocných léčených diclofenakem byly krevní ztráty prokazatelné ve 4,3 % (OR: 0,30; 95% CI: 0,24–0,38). Ve druhé analýze sledovali titíž autoři frekvenci klinicky významné anemie, kterou definovali snížením koncentrace hemoglobinu o více než 20 g/l. Ze čtrnácti provedených studií hodnotili výsledky nemocných léčených selektivními inhibitory COX-2 (celecoxib 50–400 mg 2x denně) proti pacientům, kteří dostávali různá neselektivní nesteroidní antirevmatika. Klinicky významná anemie se vyskytla u 0,13 % nemocných léčených celecoxibem oproti 0,30 % pacientů léčených neselektivními NSA (OR: 0,43; 95% CI: 0,23–1,15). Výsledky této retrospektivní metaanalýzy zřetelně dokládají, že výskyt klinicky významné sideropenní anemie je nejméně třikrát až čtyřikrát častější u nemocných léčených neselektivními nesteroidními antirevmatiky. [9]

Druhou klinickou symptomatologií NSA-enteropatie a kolopatie mohou být průjmy a střevní dyspeptické obtíže. Objevují se u nemocných s postižením terminální části tenkého střeva a pravé poloviny tlustého střeva. Charakteristickým nálezem jsou drobné izolované vředy, obvykle do 10–20 mm v průměru, v jinak intaktní sliznici. Diagnóza je založena také na histologickém nálezu, který prokazuje přítomnost vředu, granulační tkáně, nekrózy povrchového epitelu a minimální zánětlivé reakce v okolí. Tak se histologický nález významně odlišuje od infekčních zánětů tenkého nebo tlustého střeva a také od zánětů idiopatických. Třetí a nejméně častou klinickou symptomatologií enteropatie a kolopatie indukované NSA je vznik dramatické příhody, jako je perforace tenkého střeva a vznik sterkorální peritonitidy, masivní enteroragie nebo mechanický ileus při těsné striktuře tenkého střeva.

Goldstein před časem publikoval velmi elegantní studii provedenou na zdravých dobrovolnících, jež monitorovala vznik NSA-enteropatie pomocí kapslové endoskopie. Do randomizované, placebem kontrolované a dvojitě zaslepené studie bylo zařazeno 413 jedinců. Všichni pacienti se podrobili vyšetření endoskopickou kapslí M2A (Given Diagnostic System). Zajímavé je, že celkem 57 nemocných (13,6 %) muselo být ze studie ještě před randomizací vyřazeno pro pozitivní nález vředových lézí na tenkém střevě, aniž kdy předtím užívali NSA nebo jiné léky. Zbývající nemocní vstoupili do studie a po dobu tří měsíců užívali buď celecoxib 200 mg 2x denně, nebo naproxen 500 mg 2x denně a omeprazol 20 mg denně, nebo byli zařazeni do třetí skupiny, v níž bylo podáváno pouze placebo.

Na konci sledování bylo u všech nemocných provedeno nové vyšetření tenkého střeva endoskopickou kapslí. Ve skupině nemocných léčených celecoxibem (celkem 115) byl zjištěn průměrný počet slizničních lézí na jednoho pacienta 0,32, ve skupině zdravých dobrovolníků užívajících neselektivní nesteroidní antirevmatikum (celkem 111) byl průměrný počet slizničních defektů na tenkém střevě na jednoho pacienta 2,97 a u osob, které dostávaly placebo, byl průměrný počet vředovitých lézí na tenkém střevě 0,11 na jednoho pacienta. Výskyt slizničních defektů na tenkém střevě byl několikanásobně vyšší ve skupině nemocných, kteří dostávali naproxen a omeprazol. Výsledky této studie byly do značné míry překvapující a ukázaly tři nové poznatky:

     
  • poměrně vysoké procento zdravých lidí má na tenkém střevě přítomny drobné vředy, aniž by tyto defekty způsobovaly nějaké klinické obtíže;  
  •  
  • užívání neselektivního nesteroidního antirevmatika vede k významně většímu výskytu drobných slizničních vředů na tenkém střevě;  
  •  
  • terapie inhibitory protonové pumpy, účinnými v prevenci vředů na žaludku a duodenu, nechrání před vznikem vředových změn na tenkém střevě. [10]

Terapie revmatické bolesti u idiopatických střevních zánětů

Výhodné je také využití koxibů v terapii artralgií u idiopatických střevních zánětů. Asi 20–30 % nemocných s ulcerózní kolitidou a Crohnovou nemocí trpí vleklými kloubními nebo svalovými bolestmi jako součástí jedné ze dvou typů enteropatické artritidy, které se s idiopatickými střevními záněty sdružují (II. typ) nebo je komplikují (I. typ). Používání klasických nesteroidních antirevmatik je spojeno s poměrně velkým rizikem navození relapsu střevního zánětu, zvláště ulcerózní kolitidy. Kontrolované klinické studie i klinická praxe potvrdily, že užívání koxibů je v této indikaci velmi účinné a není zatíženo větším rizikem relapsu střevního zánětu (vlastní pozorování).

Chemoprofylaxe nádorů gastrointestinálního traktu

Chemoprevence (chemoprofylaxe) znamená dlouhodobé podávání léčiv, jež zamezí vzniku nádoru de novo nebo zastaví maligní transformaci předrakovinných stavů. Jako dlouhodobá terapie je vhodná u vysoce rizikové podskupiny obyvatelstva. V případě kolorektálního karcinomu je chemoprofylaxe potenciálním a velmi slibným přístupem, protože většina nádorů tlustého střeva a konečníku se vyvíjí velmi pomalu z benigních adenomů. Průměrná doba maligního zvratu adenomu v karcinom se pohybuje od 8 do 10 let. Významné postavení v chemoprofylaxi nádorů tlustého střeva mají nesteroidní antirevmatika. [11] Trujillo se pokusil vypočítat chemopreventivní účinnost a rizika léčby kyselinou acetylsalicylovou. Ze 100 osob starších padesáti let se u 40 objeví adenomatózní polypy tlustého střeva a u pěti z nich dojde ke vzniku kolorektálního karcinomu. Jestliže těchto 40 pacientů s adenomovými polypy bude léčeno kyselinou acetylsalicylovou, pak se u 6 z nich vyskytnou v průběhu pětileté chemopreventivní terapie závažné gas-trointestinální komplikace. Ačkoliv by terapie kyselinou acetylsalicylovou mohla zabránit 2,5 úmrtím na kolorektální karcinom, je riziko indukovaných závažných komplikací z horní části GIT vyšší než potenciální přínos takto koncipované chemopreventivní léčby. [12]

COX-2 je exprimována u 45–50 % adenomů tlustého střeva a u 80–85 % karcinomů tlustého střeva, proto je v centru pozornosti aplikace látek ze skupiny selektivních inhibitorů COX-2. Představu podporují také experimentální práce, které ukázaly, že delece genu pro COX-2 u APCmin/+ myší vede k významnému snížení počtu polypů ve střevě v porovnání s myšmi APC+/+, které stále exprimují COX-2. Vedle přímého vlivu na expresi COX-2 působí NSA také mechanismem nezávislým na aktivitě tohoto enzymu. Jde o přímé ovlivnění dějů, které vedou k aktivaci jaderného faktoru (NF-κB). Druhým mechanismem nezávislým na COX-2 je interakce s TCF-4 (T-cell faktor 4). Jak TCF-4, tak NF-κB ovlivňují geny odpovědné za regulaci buněčné diferenciace, proliferace a apoptózy. Třetím mechanismem na COX-2 nezávislým je snížení aktivity antiapoptotických proteinů patřících do rodiny Bcl-2. Důležitým objevem je také to, že vliv NSA nezávislý na COX-2 se dostavuje až po podání několikanásobně vyšších dávek, než jaké jsou nutné k potlačení aktivity COX-2.

V oblasti kardiovaskulární bezpečnosti existují zřetelné rozdíly mezi jednotlivými koxiby. Nedávno publikované výsledky observační studie, v níž bylo monitorováno celkem 54 475 nemocných starších 65 let, ukázaly signifikantně vyšší riziko vzniku infarktů myokardu u rofecoxibu v dávce vyšší než 25 mg denně v porovnání s celecoxibem (OR 1,24, 95 % CI: 1,05–1,46), a to v prvních devadesáti dnech po začátku léčby.

Familiární adenomatóza

Familiární adenomatóza tlustého střeva je autosomálně dominantně dědičná choroba charakterizovaná vznikem mnohočetných adenomových polypů v tlustém střevě, duodenu a četnými mimostřevními projevy, jako jsou osteomy čelistí, desmoplazie v dutině břišní a změny na sítnici. Hlavním rizikem je vznik kolorektálního karcinomu mezi 35. a 40. rokem života. Jedná se o stoprocentní prekancerózu. Příčinou je mutace APC genu, který je lokalizován na dlouhém raménku pátého chromosomu. Nejčastější příčinou mutace genu bývá delece v typickém exonu APC genu. Mutovaný gen dává vznik funkčně defektnímu a zkrácenému APC proteinu (truncated APC protein), který nemůže plnit svou základní funkci. Hlavní úloha APC proteinu spočívá ve vazbě na β-katenin. β-katenin je transkripční faktor, který je v buněčné membráně vázán na E-cadherin nebo je volný v cytoplazmě. Za normálních okolností je volný cytoplazmatický β-katenin degradován účinkem APC-proteinového komplexu. Je-li přítomna mutace APC a je-li vytvořen zkrácený „truncated protein“, který není schopen inaktivovat cytosolicky β-katenin, dochází k tomu, že volný β-katenin se dostává do jádra buňky a prostřednictvím TCF-4 (lymfoid enhancer factor) ovlivňuje transkripci genů, které řídí proliferaci buňky a přechod adenomu v karcinom.

Pro klinickou praxi byla klíčová Steinbachova studie, která probíhala ve dvou centrech v Houstonu a v Londýně v letech 1996–1998. Celkem 77 nemocných s familiární adenomatózní polypózou (FAP) bylo randomizováno do tří větví, v nichž po dobu 6 měsíců užívali celecoxib 100 mg 2x denně, celecoxib 400 mg 2x denně, nebo placebo.

Endoskopické vyšetření bylo provedeno v úvodu studie a po šesti měsících. Ve skupině nemocných, kteří užívali celecoxib v dávce 400 mg 2x denně, byl pozorován významně větší účinek na snížení počtu adenomových polypů (28 %) oproti placebu (4,5 %; p = 0,003). Ve skupině nemocných léčených celecoxibem v dávce 100 mg 2x denně bylo snížení počtu polypů zaznamenáno pouze u 11,9 % nemocných, což nebylo v porovnání s placebem (4,5 %; p = 0,33) statisticky významné. Lineární regresní analýza potvrdila, že dávka celecoxibu 400 mg 2x denně významně snižuje počet polypů po korekci na věk, pohlaví, chirurgický výkon a počet polypů při úvodním vyšetření. Redukce počtu polypů o 25 % nebo více byla zjištěna u 53 % nemocných, kteří dostávali celecoxib v dávce 400 mg 2x denně, a u 31 % nemocných v dávkovacím schématu 100 mg 2x denně. Ve skupině placeba bylo potvrzeno snížení počtu adenomů pouze u 7 % pacientů. Regrese adenomů nebyla závislá na jejich lokalizaci v tlustém střevě, byla podobná ve všech oddílech tračníku. Výsledky této studie se staly podkladem pro to, aby v roce 2000 FDA schválila celecoxib jako lék pro chemoprofylaxi u nemocných s familiární adenomatózou. [13]


Obrázek č. 2

ft

Duodenální polypóza u familiární adenomatózní polypózy

Duodenální adenomy se vyskytují u FAP často a postihují asi 50–70 % nemocných s familiární adenomatózou. Relativní riziko vzniku karcinomu duodena je u nemocných s FAP třistanásobně zvýšené oproti běžné populaci. Nádorová transformace adenomů duodena a vznik invazivního karcinomu je po kolorektálním karcinomu druhou nejčastější příčinou smrti těchto pacientů. Absolutní riziko vzniku karcinomu duodena se u těchto nemocných pohybuje kolem 5 %. Podrobné studie, v nichž bylo hodnoceno spojení genotypu a fenotypu, neprokázaly jednotnou a silnou vazbu. Přesto je mutace v oblasti 3’genu v exonu 15 patrně zvýšeně spojena s výskytem duodenální adenomatózy. Vznik adenomů v duodenu nebo v periampulární oblasti, stejně jako ampulomu, adenomu vycházejícího z oblasti Vaterovy papily, je v porovnání s genotypickými projevy adenomu v tlustém střevě o 10 až 15 let posunut do vyšších věkových kategorií. Proto NCCN (National Comprehensive Cancer Network) doporučuje, aby se první screening na přítomnost komplikujících adenomů v této oblasti zahájil kolem 25.–30. roku života. Z klinického hlediska je přítomnost duodenální polypózy téměř vždy asymptomatická. Dojde-li ke vzniku klinických projevů, jako je krvácení, mechanická střevní obstrukce, k recidivám pankreatitidy nebo obstrukčního ikteru, jedná se téměř vždy o velmi pokročilou a obvykle již inkurabilní fázi onemocnění. Podle Spiegelmana lze podle počtu, velikosti, histologické struktury a přítomnosti dysplazie v adenomech duodena duodenální polypózu rozdělit do čtyř kategorií (tabulka 2). Na základě této klasifikace pak přicházejí v úvahu i určité terapeutické konsekvence. [14]

Endoskopická léčba těchto adenomů je obvykle velmi problematická, a to z několika důvodů. V případech mnohočetných polypů není vždy možné zcela odstranit úplně všechny polypy – řada z nich je plošných a ne vždy se daří je excidovat, resp. resekovat ložisko zcela. To jsou příčiny, které vysvětlují vysokou frekvenci recidiv duodenálních adenomů po endoskopické léčbě. Frekvence recidiv dosahuje v některých sestavách až 100 %. Výhodnějším postupem se může zdát léčba chirurgická, jež spočívá buď v provedení duodenotomie a lokální excizi polypů, nebo pankreas a žlučové cesty šetřící resekci duodena, provedení hemipankreato-duodenoektomie. Z hlediska radikality je tento výkon nejlepší, nicméně vysoká pooperační nemocnost, která dosahuje kolem 60 %, a relativně vysoká pooperační mortalita kolem 5–6 % značně handicapuje tento typ chirurgického výkonu.

Ve světle výše uvedeného se ukazuje, že chemoprofylaxe duodenální polypózy v rámci FAP může být velmi nadějnou léčebnou modalitou. Nugent zkoumal účinnost sulindaku v porovnání s placebem na regresi počtu duodenálních polypů. Sulindac byl podáván v dávce 400 mg denně po dobu 6 měsíců. V této studii se ukázalo, že sulindac je účinný u drobných polypů menších než 2 mm, kdežto adenomy větší než 3 mm nebyly léčbou významně ovlivněny. [15] Richard léčil celkem 8 nemocných, kteří měli reziduální periampulární adenomy, aplikací sulindaku v dávce 300 mg denně po dobu 10 měsíců. Účinek léčby byl malý a u žádného nemocného nedošlo k jednoznačné regresi nálezu. Naopak u dvou z nich byla zjištěna progrese, neboť došlo ke zvětšení polypů, a u jednoho se vyvinul karcinom duodena. [16] Studie Phillipova hodnotila účinnost inhibitoru COX-2 celecoxibu na duodenální polypózu. Celecoxib byl podáván v dávce 800 mg denně a četnost polypů se zmenšila o 14 %. V porovnání s placebem nedošlo k signifikantním rozdílům. Retrospektivní zhodnocení endoskopických nálezů z videokazet však ukázalo, že rozdíl byl přece jen signifikantní (p = 0,033), ačkoliv celková velikost plochy postižené sliznice duodena nebyla celkově léčbou zmenšena. [17] V současné době se zdá, že v porovnání s účinností NSA na adenomy v rektu u FAP je jejich účinnost na regresi duodenální polypózy u tohoto syndromu omezená.

Literatura

     
  1. Tramèr MR, Moore RA, Reynolds JM, et al. Quantitative estimation of rare adverse events which follow a biological progression: a new model applied to chronic NSAID use. Pain 2000;85:169–82.  
  2.  
  3. Singh G, Triadafilopoulos G. Epidemiology of NSAID induced gastrointestinal complications. J Rheumatol 1999;26(Suppl 56): 18–24.  
  4.  
  5. Blower AL, Brooks A, Fenn GC, et al. Emergency admissions for upper gastrointestinal disease and their relation to NSAID use. Aliment Pharmacol Ther 1997;11:283–91.  
  6.  
  7. Silverstein FE, Faich G, Goldstein JL, et al. Gastrointestinal toxicity with celecoxib vs nonsteroidal anti-inflammatory drugs for osteoarthritis and rheumatoid arthritis: the CLASS study: a randomized controlled trial. JAMA 2000;284:1247–55.  
  8.  
  9. Singh G, Fort JG, Goldstein JL, et al. for the SUCCESS-I Investigators. Celecoxib versus naproxen and diclofenac in osteoarthritis patients: SUCCESS-I study. Am J Med 2006;119: 255–66.  
  10.  
  11. McKenna F, Arguelles L, Burke T, et al.: Upper gastrointestinal tolerability of celecoxib compared with diclofenac in the treatment of osteoarthritis and rheumatoid arthritis. Clin Exp Rheumatol 2002;20:35–43.  
  12.  
  13. MacDonald TM, Morant SV, Goldstein JL, et al. Channelling bias and the incidence of GI haemorrhage in users of meloxicam, coxibs, and older, non-specific non-steroidal anti-inflammatory drugs. Gut 2003;52:1265–70.  
  14.  
  15. Lanas A, Garcia-Rodriguez LA, Arroyo M-T, et al. Coxibs, NSAIDs, aspirin, PPIs and the risks of upper GI bleeding in common clinical practice. Presented at: Digestive Disease Week 2005; May 14–19, 2005; Chicago, Ill. Abstract 629.  
  16.  
  17. Gustavsson A, Johansson U, Bergsson J, et al. Capsule endoscopy in the diagnosis of reccurent obscure gastrointestinal bleeding. Gut 2005;54(Suppl VII):A286.  
  18.  
  19. Goldstein JL, Eisen MG, Lewis B, et al. Video capsule endoscopy to prospectively assess small bowel injury with celecoxib, naproxen plus omeprazole, and placebo. Clin Gastroenterol Hepatol 2005;3:133–41.  
  20.  
  21. Brown JR, Dubios RN. Cox-2: a molecular target for colorectal cancer prevention. J Clin Oncol 2005;23:2840–55.  
  22.  
  23. Trujillo MA, Garewal HS, Sampliner RE. Nonsteroidal antiinflammatory agents in chemoprevention of colorectal cancer. At what cost? Dig Dis Sci 1994;39:2260–6.  
  24.  
  25. Steinbach G, Lunch PM, Philips RKS, et al. The effect of celecoxib, a cyclooxygenase-2 inhibitor, in familial adenomatous polyposis. N Engl J Med 2000;342:1946–52.  
  26.  
  27. Groves CJ, Saunders BP, Spigelman AD, et al. Duodena cancer in patients with familial adenomatous polyposis (FAP): results of a 10 year prospective study. Gut 2002;50:636–41.  
  28.  
  29. Nugent KP, Farmer KC, Spigelman AD, et al. Randomized controlled trial of the effect of sulindac on duodenal and rectal polyposis and cells proliferation in patients with familial adenomatous polyposis. Br J Surg 1993;80:1618–9.  
  30.  
  31. Richard CS, Berk T, Bapat BV, et al. Sulindac for perimapulary polyps in FAP patients. Int J Colorectal Dis 1997;12:14–8.  
  32.  
  33. Philips RK, Wallace MH, Lunch PM, et al. A randomised, double blind, placebo controlled study of celecoxib, a selective cyklooxygenase 2 inhibitor, on duodenal polyposis in familial adenomatous polyposis. Gut 2002;50:857–60.  

Celý článek je dostupný jen pro předplatitele časopisu


Přihlášení

 

Předplatné

Více o předplatném

 
 
 
Jste odborný pracovník ve zdravotnictví?
Jsem odborníkem ve smyslu §2a Zákona č. 40/1995 Sb., o regulaci reklamy, ve znění pozdějších předpisů, čili jsem osobou oprávněnou předepisovat léčivé přípravky nebo osobou vydávat léčivé přípravky.

Potvrzuji, že jsem se seznámil/a s definicí odborník
dle zákona č. 40/1995 Sb.
Potvrzuji, že jsem se seznámil/a s riziky, jimž se jiná osoba než odborník vystavuje, vstoupí-li na stránky určené pro odborníky