Možnosti ovlivnění inzulinové rezistence

Číslo: 1 / 2007 (Obsah)
Rubrika: Farmakoterapeutické postupy
Obor: Diabetologie
Autoři: MUDr. Jindřich Olšovský
Autoři - působiště: Diabetologické centrum II. Interní kliniky MU a FN u sv. Anny, Brno

Souhrn

Inzulinová rezistence (IR) je definována jako subnormální odpověď tkání na účinek inzulinu. Vzniká na podkladě interakce genetických faktorů a faktorů zevního prostředí. Nejvýznamněji se IR uplatňuje jednak ve svalové a tukové tkáni, kde je účinkem inzulinu zprostředkováno využití glukózy jako zdroje energie, a jednak v jaterní tkáni.

Co je inzulinová rezistence

Inzulinová rezistence (IR) je definována jako subnormální odpověď tkání na účinek inzulinu. Vzniká na podkladě interakce genetických faktorů a faktorů zevního prostředí. Nejvýznamněji se IR uplatňuje jednak ve svalové a tukové tkáni, kde je účinkem inzulinu zprostředkováno využití glukózy jako zdroje energie, a jednak v jaterní tkáni, kde normální citlivost na inzulin blokuje jaterní produkci sacharidů.

Společný výskyt diabetu, obezity a hypertenze je znám velmi dávno. Pohled na souvislosti těchto jevů se však zcela změnil. V minulosti byly mezi ně kladeny vztahy příčiny a následku, dnes jsou hodnoceny jako projevy jednoho onemocnění – společného základu (inzulinové rezistence), které vede v komplikovaných patogenetických vztazích postupně v různém pořadí k manifestaci těchto jevů. Syndrom inzulinové rezistence sdružuje rizikové faktory aterogeneze, a představuje tak pro svého nositele vysoké kardiovaskulární riziko.

V roce 1988 postuloval Reaven syndrom X a IR v něm označil za základní symptom tohoto syndromu. V roce 1993 týž autor revidoval definici syndromu X takto: primárním nálezem je inzulinorezistence, pevně sdruženými nálezy jsou hypertenze, hypertriglyceridemie a diabetes, ve volnější vazbě jsou mikrovaskulární angina, poruchy koagulace a fibrinolýzy, ještě volněji je vázána ischemická choroba srdeční a androidní obezita.


Obrázek č. 1

ft

Genetika a faktory zevního prostředí jako příčiny inzulinové rezistence

Syndrom IR je onemocnění s velmi vysokým výskytem. Předmětem diskuse je, nakolik je determinován geneticky a nakolik jej ovlivňují faktory zevního prostředí. Pokud jde o genetiku, převládá dnes koncepce šetrného genu, kdy svalová IR představuje schopnost šetřit svalovou hmotu v energetickém nedostatku. Tato situace je odrazem skutečnosti, že jsme potomky těch, kteří byli schopni přežít a adaptovat se na hladomory, jež lidstvo v jeho vývoji provázely. Pokud jde o faktory zevního prostředí, starší představa přejídání a obezity jako příčiny IR je dnes spíše vytlačována koncepcí, že příčinou IR je nedostatek fyzické aktivity. Leeovy studie ukázaly, že je lepší být obézní a fyzicky zdatný (tedy „fit-fat“), než štíhlý a necvičící („unfit- -unfat“). Pravidelná fyzická aktivita dokáže IR významně prolomit. Na jedné straně je tedy syndrom IR onemocněním geneticky determinovaným, na druhé straně se však vyvíjí – hovoří se o IR indukované prostředím. Z hlediska prevence aterosklerózy i z hlediska snížení nákladů na kardiovaskulární komplikace je nezbytná časná detekce syndromu IR, a následně léčebné ovlivnění jednak samotné IR a jednak co největšího počtu rizikových faktorů, které jsou složkami syndromu IR. V časové ose se na základě IR nejdříve manifestuje obezita, potom dyslipidemie, následně hypertenze a teprve pak hyperglykemie, někdy současně s kardiovaskulárními komplikacemi a jindy i následně po nich. Obezita se na rozvoji IR podílí. Bylo totiž prokázáno, že adipocyty jsou sekreční tkání, která produkuje řadu působků, jež IR zhoršují.

Hyperglykemie v této souvislosti je projevem prediabetické poruchy, popřípadě diabetes mellitus (DM). Diabetes mellitus 2. typu představuje širší, velmi heterogenní skupinu onemocnění s velmi různě vyjádřenou poruchou sekrece inzulinu – inzulinodeficience (ID) – a poruchou citlivosti na inzulin – inzulinorezistence (IR). Mezi IR a inzulinovou sekrecí je vztah dynamické interakce. Na zvýšení IR reagují normální pankreatické B-buňky kompenzačním zvýšením sekrece inzulinu, což vede ke stavu trvalé hyperinzulinemie. Teprve selhání funkční rezervy B-buněk má klinický korelát v hyperglykemii. V poslední době převládá názor, že inzulinová rezistence významněji generuje inzulinodeficienci, a to nejen glukotoxicitou, ale významně i lipotoxicitou s následnou apoptózou B-buněk. Redukce masy B-buněk [1] je zřejmě přítomna u časných stadií DM, již při porušené glukózové toleranci. Na základě této skutečnosti je potřebná agresivní léčba hyperglykemie – tak, aby se předcházelo progresivnímu selhání sekrece inzulinu, které je zodpovědné za dynamiku DM, tedy postupné zhoršování diabetu, potřebu vícečetné medikace perorálními antidiabetiky (PAD) i potřebu a nakonec i nutnost inzulinové léčby.


Obrázek č. 2

ft

Co všechno může inzulinovou rezistenci ovlivnit

Předmětem tohoto článku jsou možnosti ovlivnění IR. Jisté je, že ji můžeme ovlivňovat již v prediabetickém stadiu, běžně je pak léčena při manifestaci DM 2. typu. Než se budeme věnovat příznivému ovlivnění IR, tedy zlepšení citlivosti na inzulin, musíme si uvědomit, že toto ovlivnění může být přímé – primární –, ale také druhotné – sekundární – tento účinek má jakákoliv léčba, která vede ke zlepšení kompenzace diabetu, ale i léčebné postupy, jež snižují hladinu volných mastných kyselin apod. Dále je zapotřebí si uvědomit i možnost nepříznivého ovlivnění IR prostřednictvím některých léků, které běžně používáme. Situaci v tomto ohledu tak můžeme zlepšit například používáním modernějších psychofarmak, ale i moderních přípravků perorální antikoncepce, nižším užitím perorálních kortikosteroidů, a také správnou volbou antihypertenziva, které bude spíše IR zlepšovat apod. Při vlastní terapii DM budeme upřednostňovat takovou léčbu, která nemocnému dovolí fyzickou aktivitu i snížení hmotnosti. Nejpodstatnější pro prevenci i léčebné ovlivnění IR je časná detekce potenciálních nemocných s metabolickým syndromem. V ní se zatím opíráme o anamnestické údaje (DM, hypertenze v rodinné anamnéze), somatické znaky (androidní obezita, obvod pasu) a laboratorní nálezy (dyslipidemie, hyperinzulinemie). Budoucnost časné detekce IR jistě patří molekulární genetice.

Jak můžeme inzulinovou rezistenci ovlivnit a léčit

Příznivého ovlivnění inzulinové rezistence lze dosáhnout pomocí fyzické aktivity i dietních opatření, spočívajících v racionální výživě. Také snížení hmotnosti u nemocných s nadváhou a obezitou má tento účinek, ať už se realizuje uvedenými cestami (úprava životního stylu – fyzická aktivita a redukční dieta) nebo i za pomoci antiobezitik. Někdy lze pozorovat také aditivní vliv těchto opatření. V prevenci diabetu byla zkoušena rovněž některá PAD. Přehled studií prevence diabetu podává tabulka 1, aditivní vliv úpravy životního stylu a podávání orlistatu byl zkoumán ve studii Xendos, znázorněné na obrázku 1.

Vedle těchto opatření přichází do úvahy farmakoterapie IR. Zde jsou k dispozici metformin, thiazolidindiony, ale také léky ovlivňující endokanabinoidní systém, tedy rimonabant, popřípadě i jejich kombinace. Metformin a thiazolidindiony jsou v praxi používány v terapii DM 2. typu, rimonabant je ověřen v léčbě nemocných se syndromem IR bez DM i s DM, přehled studií ukazuje tabulka 2.


Obrázek č. 3

ft

Jak je možné inzulinovou rezistenci, popřípadě její úpravu, změřit

Mezi možné metody měření inzulinové rezistence patří v první řadě euglykemický clamp, který je považován za zlatý standard, ale není vhodný pro běžné použití v rutinní praxi. Dalšími možnostmi, jak zhodnotit IR, jsou vyšetření pomocí intravenózního glukózového tolerančního testu nebo stanovení pomocí indexu HOMA (homeostasis model assesment), který je velmi často používán jako alternativa euglykemického clampu v klinických studiích. K jeho stanovení je zapotřebí znalosti glykemie a inzulinemie nalačno. V praxi s větší mírou zjednodušení můžeme IR také odhadnout podle triglyceridemie či podle hodnoty C-peptidu (při IR bývají obě hodnoty zvýšeny).

Metformin

Metformin je dnes jediné doporučované antidiabetikum ze skupiny biguanidů. Důvodem je menší riziko laktátové acidózy než u dalších dvou zástupců – phenforminu a buforminu. Riziko laktátové acidózy bylo příčinou, proč byl tento lék v minulosti zatracován. K renesanci metforminu došlo v roce 1995, kdy byl znovu uveden na americký trh díky novým poznatkům o mechanismu jeho účinku a příznivém působení na kardiovaskulární riziko u diabetiků 2. typu. Předností metforminu je skutečnost, že v monoterapii nevede k hypoglykemii a nesnižuje glykemii u nediabetiků, [2] proto je možné i jeho preventivní použití. Souhrnně jeho vztah k IR a ke kardiovaskulárnímu riziku popisuje prof. Perušičová. [3] V současnosti je z celosvětového hlediska metformin nejčastěji předepisovaným perorálním antidiabetikem v monoterapii i v kombinační léčbě. Vedle účinku na hyperglykemii byl prokázán také účinek na lipidový metabolismus s úpravou typické diabetické dyslipidemie, účinek na poruchy fibrinolýzy a také vliv na funkce ovarií u inzulinorezistentních žen – syndrom polycystických ovarií (PCOS). [2,4] U PCOS metformin ovlivňuje nejen metabolické poruchy spojené s IR, ale také anovulaci a hirsutismus, proto je podáván jak nemocným s DM a PCOS, tak nemocným s PCOS, které DM nemají. [5,6]


Obrázek č. 4

ft

Velmi pozitivní je možnost snížení tělesné hmotnosti při léčbě metforminem, [7] a to jak v monoterapii, tak i v kombinační léčbě. Může se na tom podílet mírný anorektický účinek i nepřítomnost hypoglykemií. Metformin zvyšuje citlivost tkání k inzulinu, proto je označován jako inzulinový senzitizér. [8] V játrech způsobuje snížení glukoneogeneze nalačno i postprandiálně. Ve svalech a tukové tkáni urychluje zpracování glukózy. Jednak působí na přestup glukózy buněčnou membránou, a to zvýšením aktivity glukózových transportérů GLUT-4, a jednak působí intracelulárně – normalizací inzulinové signální kaskády. Mírné zlepšení funkce B-buněk, které způsobuje, je sekundární – snížení glukotoxicity při úpravě hyperglykemie. Antidiabetický účinek je závislý na dávce, s rostoucí dávkou se zvyšuje. U pacientů s DM 2. typu metformin oddaluje sekundární selhání léčby PAD. V úvodu bylo již zmíněno možné preventivní použití metforminu, což prokázala studie DPP (Diabetes Prevention Program) u nemocných s porušenou glukózovou tolerancí, publikovaná v roce 2002. Snad nejvýznamnějším přínosem metforminu je prokázaný vliv na snížení kardiovaskulárního rizika podle studie UKPDS (UK Prospective Diabetes Study), [7] ale také studie PRESTO (Prevention Restenosis with Tranilast and its Outcomes Trial). [9]

Ovlivnění kardiovaskulárních komplikací je dáno jistě i protektivním účinkem metforminu na endotel, jenž souvisí s ovlivněním oxidačního stresu i mitochondriálních PTP (permeability transitor pore). Závěrem lze konstatovat, že metformin působí komplexně, ovlivňuje řadu rizikových faktorů a celkově vykazuje antiaterogenní účinky. Podle společného konsensu ADA a EASD z roku 2006 [10] by ho proto, pokud nejsou přítomny kontraindikace či nesnášenlivost léčby metforminem, měl užívat každý diabetik 2. typu, od zahájení monoterapie, přes dvoj- a trojkombinaci PAD až po kombinaci s inzulinovou terapií, jak ukazuje obrázek 2.


Obrázek č. 5

ft

Thiazolidindiony – glitazony

Antihyperglykemický účinek těchto léků je vázán na thiazolidindionové jádro, jednotlivé léky se liší strukturou postranního řetězce. Tyto rozdíly jsou také zodpovědné za rozdíly ve farmakokinetice, farmakodynamice i výskytu nežádoucích účinků. Tato léková skupina působí jako selektivní agonisté nukleárních receptorů PPAR-γ, které zprostředkovávají ovlivnění inzulinorezistence. Působí jako transkripční faktory tak, že aktivují nebo inhibují expresi genů zodpovědných za syntézu proteinů zapojených do regulace množství zásobního tuku, do metabolismu mastných kyselin a glukózy a do tvorby hormonů ovlivňujících tkáňovou senzitivitu k inzulinu. K těmto působkům patří acyl-CoA-syntetáza, lipoproteinová lipáza, adipocyte fatty acid binding protein, fatty acid transport protein, adiponectin, karnitinpalmitoyltransferáza, fosfoenolpyruvátkarboxykináza, glukózový transportér GLUT-4.

Naopak inhibují expresi genu pro rezistin, TNF-α, inhibována je produkce leptinu. V podkoží vlivem glitazonů dochází k výraznému zvýšení lipogeneze a k poklesu lipolýzy, ve viscerálním tuku se naopak obsah mastných kyselin i dalších lipidů snižuje. Thiazolidindiony vedou k úpravě hladin glykemie, mastných kyselin, inzulinu a C-peptidu jak nalačno, tak i postprandiálně. Ovlivňují také hypertenzi, dyslipidemii (vedou k vzestupu HDL-cholesterolu, poklesu triglyceridů a vzestupu LDL-cholesterolu, který je ale vyvážen poklesem malých denzních LDL-částic). Mají vliv na koagulaci (snižují PAI-1) a také vedou k poklesu markerů kardiovaskulárního rizika, jako C-reaktivního proteinu či metaloproteináz.


Obrázek č. 6

ft

K dispozici v klinické praxi je rosiglitazon (Avandia), používaný v dávkách 4–8 mg/den, a pioglitazon (Actos), používaný v dávkách 15–45 mg/den. Indikovány při DM 2. typu jsou jednak v monoterapii u pacientů s nedostatečnou kompenzací dietou a fyzickou aktivitou, kterým nelze podat metformin pro nesnášenlivost nebo kontraindikaci, v dvojkombinaci s metforminem u pacientů s nedostatečnou glykemickou kontrolou i přes maximální snášenou dávku metforminu v monoterapii nebo s deriváty sulfonylurey u pacientů s nedostatečnou glykemickou kontrolou i přes maximální snášenou dávku sulfonylurey, a to pouze u nemocných, kterým nelze podávat metformin pro nesnášenlivost nebo kontraindikaci, dále v trojkombinaci s metforminem a deriváty sulfonylurey u pacientů s nedostatečnou glykemickou kontrolou při této dvojkombinaci.


Obrázek č. 7

ft

Pioglitazon je také možno podávat v kombinaci s inzulinem u nemocných s DM 2. typu s nedostatečnou kontrolou glykemie inzulinem, u kterých není možné použít metformin z důvodů kontraindikace nebo nesnášenlivosti. Zcela recentně byly představeny na IDF 2006 výsledky studie ADOPT (A Diabetes Outcome Progression Trial), porovnávající monoterapii DM 2. typu metforminem, rosiglitazonem a glibenclamidem. I když se ukázalo, že rosiglitazon je v některých ohledech lepší než metformin (méně časté je například selhání v dosahování výsledků léčby podle cílového HbA1c v pětiletém sledování), jsou jeho přednosti před metforminem komplikovaně vyváženy nedostatky, z nichž nejvýznamnějším je cena. Proto i nadále zůstává lékem první volby u DM 2. typu metformin. Účinnost pioglitazonu na sekreci i inzulinovou rezistenci ukazují obrázky 3 a 4.


Obrázek č. 8

ft

Další možností ovlivnění IR je kombinace metforminu s thiazolidindionem. Účinnost této kombinace byla popsána i v tomto časopise, [11] je známa například ze studie EMPIRE, [12] ale i z observačních studií v Německu, [13] např. AOCS (Audites Observational Cohort Study). K dispozici je rovněž fixní kombinace rosiglitazon + metformin pod názvem Avandamet.


Obrázek č. 9

ft

Rimonabant

Ještě větší novinkou a nadějí v prevenci DM 2. typu je rimonabant. Tento lék působí jako blokátor CB1-receptorů endokanabinoidního systému, tedy psychoaktivního systému v regulaci energetické homeostázy, příjmu potravy, lipidového a sacharidového metabolismu. Místo, mechanismus účinku i konečný vliv blokády CB1-receptorů ukazuje tabulka 3. Rimonabant se stal lékem pro metabolický syndrom, který byl v červnu 2005 nově definován dle IDF [14] jako abdominální obezita charakterizovaná obvodem pasu pro muže ≥ 94 cm, pro ženy ≥ 80 cm a dále přítomností alespoň dvou z následujících faktorů: triglyceridy > 1,7 mmol/l, HDL-cholesterol < 1,03 mmol/l u mužů a < 1,29 m mol/l u žen, TK ≥ 130/85 mm Hg, glykemie nalačno ≥ 5,6 mmol/l, nebo dříve diagnostikovaný DM. Vliv rimonabantu na IR ukazují obrázky 5 a 6.

Závěr

V léčbě metabolického syndromu (IR) bez diabetu je zapotřebí v prevenci diabetes mellitus 2. typu využít jednak změn v životním stylu (fyzická aktivita + dieta), jednak antiobezitik – zejména orlistatu a v blízké budoucnosti také rimonabantu. Preventivně nejsou doporučovány ani metformin, ani thiazolidindiony – ty slouží k ovlivnění IR až při přítomnosti diabetes mellitus 2. typu.    

Literatura

     
  1. Butier AE, Janson J, Bonner-Weir S, et al. Mechanism of reduction of betacell. Diabetes 2003;52:102–10.  
  2.  
  3. Hermann LS, Melander A. Biguanides: basic aspects and clinical uses. In: Alberti KGMM, et al. International textbook of diabetes mellitus, 2 ed. London: John Wiley, 1997.  
  4.  
  5. Perušičová J. Metformin, inzulinová rezistence a kardiovaskulární riziko. Farmokoterapie 2006;2:55–60.  
  6.  
  7. Goodarzi MO, Bayer-Ash M. Metformin revisited: reevaluation of its properties and role in the pharmacopoeia of modern antidiabetic agents. Diabetes Obesity Metab 2005;7:654–62.  
  8.  
  9. Diamanti-Kandarakis E, Alexandraki K, Protogerou A, et al. Metformin administration improves endothelial function in women with polycystic ovary syndrome. Eur J Endocrinol 2005;152:749–56.  
  10.  
  11. Gerstein HC, Haynes RB (Eds). London: BC Decker, 2001.  
  12.  
  13. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Effect of intensive blood glucose control with metformin on complications in overweight patiens with type 2 diabetes (UKPDS 34). Lancet 1998;352:854–65.  
  14.  
  15. Rosenberg DE, Jabbouur SA, Goldstein BJ. Insulin resistance, diabetes and cardiovascular risk: approaches to treatment. Diabetes Obesity Metab 2005;7:642–53.  
  16.  
  17. Kao J, Tobis J, McClelland L, et al. Relation of metformin treatment to clinical events in diabetic patiens undergoing percutaneus intervention. Am J Cardiol 2004;93:1347–50.  
  18.  
  19. Nathan DM, Buse JB, Davidson MB, et al. Management of hyperglycaemia in type 2 diabetes: a consensus algorithm for the initiation and adjustment of therapy, a consensus steatement from the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes. Diabetologia 2006; 49:1711–21.  
  20.  
  21. Olšovský J. Kombinace rosiglitazon + metformin v léčbě diabetes mellitus 2. typu. Farmakoterapie 2006;2:29–34.  
  22.  
  23. Weissman P, Goldstein BJ, Rosenstock J, et al. Effect of rosiglitazon added to submaximal doses metformin compared with dose escalation of metformin in type 2 diabetes – the EMPIRE study. Curr Med Res Opin 2005;21:2029–35.  
  24.  
  25. Rosak C, Petzoldt R, Wolf R, et al. Rosiglitazon plus metformin is effective and well tolerated in clinical practice, results from large observational studies in people with type 2 diabetes. Int J Clin Pract 2005;59:1131–6.  
  26.  
  27. www.idf.org/webdata/docs/ IDF Metasyndrome definition, pdf Accessed 22 June 2005.

Celý článek je dostupný jen pro předplatitele časopisu


Přihlášení

 

Předplatné

Více o předplatném

 
 
 
Jste odborný pracovník ve zdravotnictví?
Jsem odborníkem ve smyslu §2a Zákona č. 40/1995 Sb., o regulaci reklamy, ve znění pozdějších předpisů, čili jsem osobou oprávněnou předepisovat léčivé přípravky nebo osobou vydávat léčivé přípravky.

Potvrzuji, že jsem se seznámil/a s definicí odborník
dle zákona č. 40/1995 Sb.
Potvrzuji, že jsem se seznámil/a s riziky, jimž se jiná osoba než odborník vystavuje, vstoupí-li na stránky určené pro odborníky