Inzulinoterapie u pacientů s diabetem 2. typu

Číslo: 1 / 2007 (Obsah)
Rubrika: Farmakoterapeutické postupy
Obor: Diabetologie
Autoři: Doc. MUDr. Alena Šmahelová, Ph.D.
Autoři - působiště: Diabetologické centrum, Klinika gerontologická a metabolická FN a LF UK, Hradec Králové

Souhrn

Korekce hyperglykemie u diabetiků 2. typu je poměrně složitá. Důvodem je heterogenita tohoto onemocnění a individuálně různě vyjádřené základní patofyziologické poruchy glukózové homeostázy. Diabetes mellitus 2. typu je klinicky charakterizován třemi patofyziologickými jevy, které se typicky postupně vyvíjejí a reprezentují odlišné fáze onemocnění.

Úvod

Korekce hyperglykemie u diabetiků 2. typu je poměrně složitá. Důvodem je heterogenita tohoto onemocnění a individuálně různě vyjádřené základní patofyziologické poruchy glukózové homeostázy. Diabetes mellitus 2. typu je klinicky charakterizován třemi patofyziologickými jevy, které se typicky postupně vyvíjejí a reprezentují odlišné fáze onemocnění:

     
  • snížená inzulinová senzitivita – resp. zvýšená inzulinová rezistence;  
  • dysfunkce B-buněk v pankreatu s relativní inzulinovou deficiencí;  
  • zvýšená tvorba jaterní glukózy. [1]
 

Kritéria správné kompenzace diabetu jsou u diabetika 2. typu stejná jako u diabetika 1. typu. Ve společném doporučení České diabetologické společnosti a České společnosti klinické biochemie [2] je hodnota glykovaného hemoglobinu HbA1c nezávisle na typu diabetu i způsobu jeho léčby stanovena pro dobrou kompenzaci pod 4,5 %, pro uspokojivou 4,5–6 % a pro špatnou kompenzaci nad 6 % podle nové kalibrace IFCC (International Federation of Clinical Chemistry and Laboratory Medicine).  

Řada diabetiků 2. typu je kompenzována neuspokojivě a ke zlepšení kompenzace je léčba inzulinem u nich nezbytná. Americká studie NHANES III (National Health and Nutrition Examination Survey) v letech 1988–1994 a 1999–20003 ukázala, že od devadesátých let minulého století se za deset let průměrná kompenzace diabetiků 2. typu zhoršila. I když se po deseti letech zvýšil počet diabetiků léčených kombinací perorálních antidiabetik a inzulinu, celkový počet inzulinem léčených diabetiků 2. typu zůstal stejný. Epidemiologická studie z roku 2002 v České republice ukázala, že ani u nás není situace optimální [4] (tabulka 1) a průměrný glykovaný hemoglobin byl skoro 8 % podle DCCT (Diabetes Control and Complications Trial) a 6 % podle nové kalibrace IFCC.  

Dnes již neplatí, že diabetes 2. typu je vždy non-inzulin dependentní a že selhání léčby perorálními antidiabetiky souvisí především s nedodržením životosprávy. Naopak je žádoucí zahájit inzulinovou léčbu u diabetika 2. typu včas, a kompenzace glykemie u diabetiků 2. typu vyžaduje tedy léčbu inzulinem u mnohem většího počtu pacientů, než tomu je v současné době. Problémem je vystižení optimální doby k zahájení inzulinové léčby a volba vhodného inzulinového režimu.  


Obrázek č. 1

ft

 

Důvody včasného zahájení inzulinové léčby u diabetu 2. typu

 

Úprava životního stylu je zcela nezpochybnitelný základní předpoklad léčby diabetu 2. typu. Ačkoliv jde o tzv. nejlevnější způsob léčby, vyžaduje kvalitní spolupráci pacienta a v praxi má často nedostatečný účinek. Ne vždy však lze vysvětlit neúspěch kompenzace selháním pacienta, protože v průběhu onemocnění se postupně snižuje inzulinová sekrece.  

U diabetiků 2. typu sekrece inzulinu klesá proporcionálně ke snížené citlivosti na inzulin. Oba jevy spolu úzce souvisí (tabulka 2) a například při snížení inzulinové senzitivity o 74 % je citlivost B-buňky snížena o 90 %.5 Sekrece inzulinu je o polovinu nižší již v době diagnózy diabetu a postupně dále klesá, přibližně o 6 % ročně. Snižování inzulinové sekrece z B-buňky nezávisí na hmotnosti. Při léčbě metforminem i inzulinem se inzulinová sekrece snižuje přibližně stejně. Na snížení sekrece se podílí více faktorů. Kromě toxického účinku glukózy a lipidů je to dysregulace sekrece hormonů z tukové tkáně, systémový zánět, selhání mitochondriálních funkcí v B-buňce, poruchy na úrovni přenašečů pro glukózu, inzulinová rezistence samotné B-buňky a dysregulace ostrůvků jako důsledek ukládání amyloidu. Při včasné inzulinové léčbě, kdy je zkrácena doba expozice B-buňky toxické hyperglykemii, se předpokládá lepší udržení endogenní rezervy inzulinu. [6,7]  


Obrázek č. 2

ft

 

Současná doporučení pro strategii inzulinové léčby u diabetu 2. typu

 

Pro léčbu diabetu 2. typu existují různá národní doporučení, například britská8 nebo česká. [9] Zatímco poslední společná evropská doporučení byla zveřejněna před takřka deseti lety, [10] americká diabetologická společnost ADA (American Diabetes Association) publikuje aktuálně upravovaná doporučení pro léčbu diabetu každý rok. [11]  

Ve druhé polovině loňského roku bylo zveřejněno společné doporučení [12] postupu při léčbě hyperglykemie u diabetu 2. typu společností ADA a European Association for the Study of Diabetes (EASD) (obrázek 1). Všechna doporučení vycházejí z prokázaného faktu, že normoglykemie je hlavním faktorem v prevenci a ovlivnění progrese pozdních cévních komplikací diabetu. Ve všech doporučeních je základním léčebným opatřením úprava a dodržování stravovacího a pohybového režimu.  

Další doporučované kroky se mění v souvislosti s tím, jak se postupně daří aplikovat do denní klinické praxe nové patofyziologické poznatky a léky. S tím těsně souvisí i vývoj postoje k inzulinové léčbě a její strategii u diabetiků 2. typu. Měřítkem kompenzace hyperglykemie je glykovaný hemoglobin, optimální cílová hodnota je 6–7,5 % (podle DCCT), 4,5–6 % (podle IFCC).  


Obrázek č. 3

ft

 

Podle recentního doporučení [12] je třeba změnit dosavadní léčbu při hodnotě HbA1C 7 % (podle DCCT) a při výběru vhodné léčby je třeba přihlížet k jejímu vlivu na hmotnost a kardiovaskulární riziko. Jestliže léčba samotnými perorálními antidiabetiky nestačí nebo je výrazná hyperglykemie (například HbA1C > 8,5 %) či jsou přítomny klinické symptomy hyperglykemie, pak je doporučeno zahájit inzulinovou léčbu bazálním inzulinem a další způsob inzulinové léčby řídit podle klinického průběhu a výsledků monitorování glykemií.  

K hyperglykemii významnou měrou přispívá zvýšení postprandiální glykemie, [13] která je také významným markerem míry kardiovaskulárního rizika [14] a neměla by být vyšší než 9 mmol/l. Příčinou postupného zhoršování kompenzace hyperglykemie je zhoršování funkce B-buněk. Po příjmu potravy nejsou hormonální a nervové regulační mechanismy schopny udržet normoglykemii, protože je snížena nejen bazální sekrece, ale i pulsní, tedy časná fáze sekrece inzulinu. U diabetiků se v postabsorpčním stavu uplatňuje především slabší odpověď ve zvýšení bazální, a hlavně pulsní inzulinové sekrece a nedostatečná suprese glukagonu. [15] Volba inzulinu a inzulinového režimu by měla reflektovat i další fakta.  

Inzulinovou léčbu a její způsob je nutné indikovat individuálně s ohledem na klinický stav, sociální zázemí a věk a dobře zvážit poměr rizika a prospěchu inzulinové léčby v individuálních případech. U diabetiků 2. typu jsou k překonání inzulinové rezistence a dosažení cílových hodnot glykovaného hemoglobinu často nutné relativně vyšší denní dávky (nad 1 j./kg). Vzhledem k tomu, že se diabetici 2. typu nacházejí v různě pokročilých fázích onemocnění, je individuální přístup k inzulinové léčbě zásadní. Inzulin lze kombinovat s perorálními antidiabetiky i podávat samostatně.  

Inzulinové přípravky

 

Technologie přípravy inzulinu se vyvíjí od roku 1921, kdy byl poprvé použit v klinické praxi. S tím souvisí změna jeho farmakokinetiky, farmakodynamiky i klinického použití. Kromě humánních inzulinů jsou v současné době na trhu i inzulinová analoga, která vznikají modifikací molekuly inzulinu a přirozeně se v přírodě nevyskytují.  

V posledním desetiletí se použití inzulinových analog rozšířilo. Krátkodobá analoga umožňují uvolnění režimu a lepší korekci postprandiální hyperglykemie. Profil jejich účinku se totiž více blíží fyziologickému způsobu sekrece inzulinu.  

Po určité úpravě molekuly lidského inzulinu se mění farmakodynamika jeho účinku, která se více přibližuje fyziologickým poměrům. Podle charakteru změny, provedené v molekule lidského inzulinu, vzniká analog s krátkodobým či dlouhodobým účinkem. Krátkodobá analoga zůstávají po podkožním podání ve formě monomerů a vstřebávají se okamžitě. Účinek u krátkodobých inzulinových analog nastupuje prakticky ihned po podkožním podání, hypoglykemizující účinek je výraznější a kratší (dvě až tři hodiny). Dlouhodobá inzulinová analoga mají plochý farmakodynamický profil účinku, působí tedy stejnoměrně celých 24 hodin. Molekula lidského inzulinu je upravována různým způsobem.16  

U nejdéle používaného inzulinu lispro (Humalog) je změny farmakodynamiky docíleno změnou pořadí 28. a 29. aminokyseliny v řetězci B (záměna aminokyseliny prolinu a lysinu), u inzulinu aspart (NovoRapid) je nahrazena aminokyselina prolin na 28. pozici řetězce B kyselinou aspartovou. U inzulinu glulisin (Apidra), který u nás není zatím používán, je asparagin na 3. pozici řetězce B nahrazen lysinem a lysin je na 29. pozici řetězce B nahrazen kyselinou glutamovou.  

U inzulinu glargin (Lantus) je řetězec B prodloužen připojením dvou molekul argininu a asparagin na 21. pozici řetězce A je nahrazen glycinem. Odlišné vlastnosti molekuly glarginu připravené změnou aminokyselinové sekvence vedou po subkutánní aplikaci k precipitaci. Postupné uvolňování monomerů z komplexu navozuje dlouhodobý vyrovnaný účinek.  

U inzulinu detemir (Levemir) je ve 29. pozici řetězce B připojena kovalentní vazbou kyselina myristová (zbytek mastné kyseliny) a současně je z 30. pozice řetězce B odstraněn threonin. Vznikají tak řetízky hexamerových inzulinových komplexů a účinek dále prodlužuje vazba na albumin.  

Oba tyto inzuliny mají prodloužený a velmi stabilní účinek, který dobře nahrazuje bazální sekreci inzulinu. Glargin účinkuje v průměru asi 20,5 hodiny, [17] detemir od 12 do 20 hodin v závislosti na velikosti dávky. [18] Je tedy pravděpodobné, že aplikace 2x denně potřebuje o něco více pacientů na detemiru než na glarginu. Glargin je v léčbě doporučován k dávkování 1x denně, detemir 1x či 2x denně podle potřeby. Obě dlouhodobá inzulinová analoga mají nižší intraindividuální variabilitu účinku než jiné dlouhodobě působící inzuliny a ta je u detemiru ještě nižší než u glarginu. [19] S tím souvisí i nižší výskyt hypoglykemií při léčbě dlouhodobými analogy. Dlouhodobá analoga také dobře snižují glykemii nalačno. [20]  

Inzuliny jsou k dispozici i v premixovaných stabilizovaných směsích, v nichž je zachován krátký i delší účinek obou inzulinů. Premixované humánní inzuliny jsou směsi rychlého rozpustného inzulinu s inzulinem NPH v různých poměrech. U nás je používána směs rychlého a NPH inzulinu 30/70 (30 % krátce účinkujícího a 70 % NPH inzulinu).  

Směsi rychle a krátce účinkujícího analoga s jeho retardovanou formou jsou na trhu v poměru 25/75 (lispro – Humalog Mix 25), 30/70 (aspart – NovoMix) a 50/50 (lispro – Humalog Mix 50).  


Obrázek č. 4

ft

 

Inzulinové režimy

 

V současné době je možné sestavit režim s humánním inzulinem (rychle a déle působícím), využít odlišných farmakokinetických vlastností krátce a dlouze účinkujících inzulinových analog a také použít fixní stabilizované směsi krátce a středně účinkujícího humánního inzulinu nebo jeho krátkodobých analog (tabulka 3).  

Úvodní inzulinová léčba a titrování dávek inzulinu by měly vycházet z režimu konkrétního pacienta s přihlédnutím ke způsobu stravování.  

Při zahájení inzulinové léčby je možno využít kombinace intermediárního humánního inzulinu před spaním nebo dlouhodobý analog před spaním anebo ráno s metforminem, sulfonylureou či thiazolidindionem. Od ledna 2007 je pioglitazon povolen do kombinace s inzulinem i v České republice. Dávky při zahájení se pohybují kolem 10 j., případně 0,2 j. inzulinu/kilogram hmotnosti [12] a podle vývoje glykemií jsou dávky inzulinu zvyšovány, případně přidávány další dávky krátkodobého inzulinu. Titrační schémata pracují u diabetiků 2. typu většinou s přidáním dávky 2–4 j. inzulinu denně podle aktuální glykemie. V klinické praxi je často nutné titrační dávky přizpůsobit reálným možnostem pacienta. Pokud přetrvává problém postprandiální hyperglykemie, je lépe využít krátkodobého analoga k jídlu. Krátkodobá analoga (lispro, aspart, glulisin) účinkují rychle a příznivě ovlivní vrchol postprandiální glykemie, aniž by jejich účinek přetrvával do doby, kdy by již mohla vyvolat hypoglykemii.  

Důslednější léčba diabetu inzulinem přináší větší riziko hypoglykemií i u diabetu 2. typu. Dnes pravděpodobně nikdo přesně neví, zda je u diabetiků 2. typu hypoglykemie častější, nebo méně častá a rizikovější, nebo méně riziková než u diabetiků 1. typu. V literárním přehledu, který hodnotí výskyt a rizikové faktory závažné hypoglykemie u diabetiků 2. typu léčených inzulinem, [21] vysvětlují autoři menší výskyt hypoglykemií u diabetiků 2. typu větší inzulinorezistencí, větší kapacitou pro sekreci kontraregulačních hormonů a lepším vnímáním hypoglykemie. Závěry retrospektivních a prospektivních studií se liší. Zatímco z retrospektivních studií vyplývá, že hypoglykemie byla stejně častá u obou typů diabetu, v prospektivních studiích je pravděpodobně hypoglykemie častější u diabetiků 1. typu. Starší pacienti s přidruženými chorobami mohou být více ohroženi komplikacemi závažné hypoglykemie než diabetici 1. typu. O výskytu a významu hypoglykemií u diabetiků 2. typu léčených inzulinem dosud nejsou známa jasná data, a proto je diabetiky 1. i 2. typu třeba léčit stejně intenzivně. Rizikové faktory pro výskyt hypoglykemie jsou věk, délka trvání diabetu a délka inzulinové léčby. Je zajímavé, že rizikovým faktorem není dávka inzulinu, glykovaný hemoglobin ani výskyt hypoglykemií v anamnéze. Není známo, zda reziduální sekrece inzulinu má na výskyt hypoglykemií nějaký vliv. Literatura k tomuto tématu se v prevenci hypoglykemií u diabetiků 2. typu shoduje na přínosu z léčby dlouhodobými inzulinovými analogy [22] a inzulinovými pumpami. [23] U nás byla dosud indikace dlouhodobých analog překvapivě stavěna spíše na kritériu kompenzace diabetu než na kritériu přítomnosti hypoglykemií. Při použití dlouhodobých analog je minimalizován výskyt hypoglykemií nejen celkový, ale i nočních, kterých se pacienti obávají nejvíce.  

Inzulinová léčba u diabetu 2. typu je provázena znatelným zvyšováním hmotnosti. Při použití dlouhodobých inzulinových analog je vzestup hmotnosti u diabetiků 2. typu oproti NPH inzulinu menší. Zvýšení hmotnosti je při léčbě detemirem minimální u diabetiků s vyšším body mass indexem a mírně vyšší u diabetiků s normálním body mass indexem. [24] Nově byl prokázán příznivý účinek na hmotnost i u glarginu. [25] Základní podmínkou pro intenzifikovaný inzulinový režim je dobrá spolupráce pacienta. U řady diabetiků 2. typu však není tento způsob prakticky reálný. Někteří pacienti intenzifikovanou inzulinovou léčbu odmítají, jiní jsou handicapováni tak (například sociálně, pohybově, psychicky, zrakově), že ji nelze u nich realizovat. Po stabilizaci kombinace krátkodobého a dlouhodobého inzulinu je možno využít i premixovaných směsí. Někdy je možno zahájit léčbu přímo premixovanou směsí (například Humulin M3, Mixtard 30, Novomix nebo Humalog Mix 25) a titrovat dávku směsi nebo využít Humalog Mixu 50. Jak potvrzuje klinická praxe, u diabetiků 2. typu může mít léčba dvěma denními dávkami premixovaného inzulinu podobný výsledek při kompenzaci glykemií jako režim více denních dávek inzulinu.  

Důležité je i časování podání inzulinu, výhodou jsou analoga (včetně premixovaných směsí), kde není nutné jíst až půl hodiny po subkutánním podání a pacient se nají bezprostředně po aplikaci. Glargin lze vzhledem k 24hodinovému stabilnímu účinku aplikovat kdykoli v průběhu dne.  

Sestavení inzulinového režimu při zvláštních okolnostech

 

Při sestavování inzulinového režimu u diabetika 2. typu je nutno přihlédnout k několika možným situacím.  

U diabetiků s poruchami motility trávicího traktu může při gastroparéze zůstávat potrava v žaludku mnohem déle. Glykemie se zvyšuje také déle, protože stoupá až při vstupu živin do tenkého střeva. U těžké gastroparézy tak mohou krátkodobá analoga vyvolat okamžitou postprandiální hypoglykemii a případnou hyperglykemii, protože analog snižuje glykemii ještě před absorpcí živin v tenkém střevě. Farmakokinetika krátkodobého humánního inzulinu u některých těchto pacientů může lépe odpovídat absorpční fázi živin.  

Při snížené funkci ledvin je účinek inzulinu prodloužen, jeho farmakokinetika změněna a může se projevit opožděná hypoglykemie. U těchto pacientů je jednoznačně preferován krátkodobý inzulinový analog, který minimalizuje riziko hypoglykemie. U žen s gestačním diabetem je nutné agresivně snížit postprandiální glykemii, neboť při normalizaci glykemií se neliší perinatální morbidita a mortalita od zdravých těhotných žen. Vhodná jsou krátkodobá analoga (lispro, aspart, případně v kombinaci s NPH inzulinem).  

U starších diabetiků je nutné vést inzulinovou léčbu neagresivně. Hlavním cílem je prevence akutních komplikací (hyperglykemie spojená se špatným hojením ran, kognitivní dysfunkcí, minerálovým rozvratem, hypoglykemie spojené s úrazem). Využití cartridgového inzulinu je u nás podstatně nižší než v jiných evropských zemích. Tento pokrokový komfortní způsob aplikace inzulinu je z nepochybně pouze ekonomických důvodů u nás méně užíván. V případě, že si pacient nemůže aplikovat inzulin sám, není ani tato skutečnost vždy obhajitelným důvodem k výměně inzulinového pera za stříkačku.  

Závěr

 

Diabetici 2. typu patří ke špatně kompenzovaným pacientům. Jedním z důvodů je odkládání inzulinové léčby, kterou diabetici 2. typu potřebují vzhledem k přirozenému průběhu nemoci. Postupně dochází ke snižování sekrece inzulinu z B-buňky a substituce exogenním inzulinem je k dosažení uspokojivé kompenzace diabetu nezbytná.  

V poslední době je možné kromě klasických humánních inzulinů využít i krátkodobých a dlouhodobých inzulinových analog, která svými farmakokinetickými vlastnostmi umožňují více přiblížit inzulinový režim fyziologickému způsobu sekrece inzulinu. Krátkodobá analoga jsou výhodná při korekci postprandiálních hyperglykemií a dlouhodobá analoga mají kromě vyrovnaného účinku nižší výskyt hypoglykemií. Vyšší cena inzulinových analog je nepochybně vyvážena jejich účinkem a snížením počtu komplikací. U diabetiků 2. typu je možné využít i premixovaných stabilních inzulinových a analogových směsí.  

Inzulinová léčba přestala být atributem léčby pouze u diabetiků 1. typu, stále více je zřejmé, že je nutná i u řady diabetiků 2. typu. Vzhledem k výrazné heterogenitě diabetu 2. typu je naprosto nezbytné postupovat při zahájení léčby inzulinem a sestavování inzulinového režimu individuálně, s přihlédnutím ke schopnostem a ochotě pacienta při inzulinové léčbě spolupracovat.  

   
 

Literatura

 
        
  1. Muller-Wieland D, Kotzka J, Goldstein BJ. Pathogenesis of type 2 diabetes. In: Goldstein BJ, Muller-Wieland D. Textbook of type 2 diabetes. London: Martin Dunitz, 2003: 480 pp, Part 2, pp.13–28.     
  2. www.diab.cz. Standardy: Laboratorní diagnostika a sledování stavu diabetu mellitu.     
  3. Koro CE, Bowlin SJ, Bourgeois N, et al. Glycemic control from 1998 to 2000 among U.S. adults diagnosed with type 2  diabetes: a preliminary report. Diabetes Care 2004;27:17–20.     
  4. Škrha J a výbor diabetologické společnosti. Jan Škrha za výbor České diabetologické společnosti Diabetes mellitus 2002 v České republice – epidemiologická studie DMEV 8 2005;1:5–12.     
  5. Ferrannini E, Gastaldelli A, Miyazaki Y, et al. Beta-cell function in subjects spanning the range from normal glucose tolerance to overt diabetes: a new analysis. J Clin Endocrinol Metab 2005;90:493–500.     
  6. Berger M, Jorgens V, Muhlhauser I. Rationale for the use of insulin therapy alone as the pharmacological treatment of type 2 diabetes. Diabetes Care 1999;22(Suppl 3):C71–5.     
  7. Glaser B, Cerasi E. Early intensive insulin treatment for induction of long-term glycaemic control in type 2 diabetes. Diabetes Obes Metab 1999;1:67–74.     
  8. National Institute for Clinical Excellence. Management of type 2 diabetes – Managing blood glucose levels (Guideline G) 2002. pp27. Available at http://www.nice.org.uk (accessed July 2006).     
  9. www.diab.cz/modules.php?name=Standardy 10 European Diabetes Policy Group 1999. A desktop guide to type 2 diabetes mellitus. Diabet Med 1999;16:716–30.     
  10. ADA (American Diabetes Association) American Diabetes Association Position Statement. Standards of medical care in diabetes – 2006. Diabetes Care 2006;29(Suppl 1):S4–42.     
  11. Nathan DM, Buse JB, Davidson MB, et al. Management of hyperglycaemia in type 2 diabetes: a consensus algorithm for the initiation and adjustment of therapy. A consensus statement from the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes. Diabetologia 2006;49: 1711–21, and Diabetes Care 2006;29:1963–72.     
  12. Monnier L, Lapinski H, Colette C. Contributions of fasting and postprandial plasma glucose increments to the overall diurnal hyperglycemia of type 2 diabetic patients: variations with increasing levels of HbA1c. Diabetes Care 2003;26:881–5.     
  13. The DECODE-study group on behalf of the European Diabetes Epidemiology Study Group. Glucose tolerance and mortality: comparison of the WHO and the ADA diagnostic criteria. Lancet 1999;354:617–21.     
  14. Porte D, et al. Diabetes Mellitus 6th ed., McGraw Hill 2003:43–65.     
  15. Walsh G. Therapeutic insulins and their large-scale manufacture. Appl Microbiol Biotechnol 2005;67:151–9.     
  16. Lepore M, Pampanelli S, Fanelli C, et al. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of subcutaneous injection of long-acting human insulin analog glargine, NPH insulin, and ultralente human insulin and continuous subcutaneous infusion of insulin lispro. Diabetes 2000;49:2142–8.     
  17. Plank J, Bodenlenz M, Sinner F, et al. A double-blind, randomized, dose-response study investigating the pharmacodynamic and pharmacokinetic properties of the long-acting insulin analog detemir. Diabetes Care 2005;28:1107–12.     
  18. Heise T, Nosek L, Ronn BB, et al. Lower within-subject variability of insulin detemir in comparison to NPH insulin and insulin glargine in people with type 1 diabetes. Diabetes 2004;53: 1614–20.     
  19. Rosenstock J, Dailey G, Massi-Benedetti M, et al. Reduced hypoglycemia risk with insulin glargine: a meta-analysis comparing insulin glargine with human NPH insulin in type 2 diabetes. Diabetes Care 2005;28:950–5.     
  20. Kamran A, Pedersen-Bjergaard TU, Borch-Johnsen K, et al. Frequency and risk factors of severe hypoglycemia in insulin- -treated type 2 diabetes: a literature survey. J Diabetes Complications 2006;20:402–8.     
  21. Phillips LK, Phillips PJ. Innovative insulins – where do analogues fit? Aust Fam Physician 2006;35:969–73.     
  22. Attali JR. CSII in type 2 diabetic patients. Diabetes Res Clin Pract 2006;74(Suppl 2):S116–8.     
  23. Hermansen K, Davies M, Derezinski T, et al. A 26-week, randomized, parallel, treat-to-target trial comparing insulin detemir with NPH insulin as add-on therapy to oral glucose- -lowering drugs in insulin-naive people with type 2 diabetes. Diabetes Care 2006;29:1269–74.     
  24. Schreiber SA, Haak T. Insulin glargine benefits patients with type 2 diabetes inadequately controlled on oral antidiabetic treatment: an observational study of everyday practice in 12 216 patients. Diabetes Obes Metab 2007;9:31–8.  
 

Celý článek je dostupný jen pro předplatitele časopisu


Přihlášení

 

Předplatné

Více o předplatném

 
 
 
Jste odborný pracovník ve zdravotnictví?
Jsem odborníkem ve smyslu §2a Zákona č. 40/1995 Sb., o regulaci reklamy, ve znění pozdějších předpisů, čili jsem osobou oprávněnou předepisovat léčivé přípravky nebo osobou vydávat léčivé přípravky.

Potvrzuji, že jsem se seznámil/a s definicí odborník
dle zákona č. 40/1995 Sb.
Potvrzuji, že jsem se seznámil/a s riziky, jimž se jiná osoba než odborník vystavuje, vstoupí-li na stránky určené pro odborníky