Léčba asthma bronchiale v těhotenství

Číslo: 1 / 2007 (Obsah)
Rubrika: Farmakoterapeutické postupy
Obor: Pneumologie
Autoři: MUDr. Bronislava Novotná, Ph.D.
Autoři - působiště: Alergologická ambulance, Interní hepatogastroenterologická klinika LF MU, FN Brno

Souhrn

Průduškové astma je nejčastější vážné chronické onemocnění, které se vyskytuje v těhotenství a postihuje až 8,4 % těhotných. Průběh astmatu je u každé ženy nepředvídatelný, protože u dvou třetin žen se v průběhu těhotenství mění tíže choroby.

Úvod

Průduškové astma je nejčastější vážné chronické onemocnění, které se vyskytuje v těhotenství a postihuje až 8,4 % těhotných. [1,2] Průběh astmatu je u každé ženy nepředvídatelný, protože u dvou třetin žen se v průběhu těhotenství mění tíže choroby. [3] Z obav o bezpečnost léčby astmatu v těhotenství nejsou pacientky dostatečně léčeny. Týká se to akutní exacerbace, ale i léčby dlouhodobé. Není totiž mnohdy správně stanovena tíže astmatu a tomu odpovídající léčba. Bronchiální astma je chronické zánětlivé onemocnění dýchacích cest. Do probíhajícího zánětu zasahuje řada faktorů (např. expozice alergenům, emoční stres, virová infekce atd.), které způsobí klinickou variabilitu onemocnění. Strategie péče je komplexní a léčba by měla být prováděna týmem odborníků (astmatolog, gynekolog a praktický lékař) ve spolupráci s těhotnou pacientkou trpící astmatem. [4]

Rozpoznání potřeby kontroly astmatu během gravidity vedlo organizace National Asthma Education and Prevention Program (NAEPP) Working Group on Asthma and Pregnancy, National Heart, Lung and Blood Institute (NHLBI) a National Institutes of Health (NIH) k vydání konsensuálního doporučení, které bylo opakovaně aktualizováno, naposledy v roce 2005. [2]

Na základě medicíny založené na důkazech jsou v tomto dokumentu uvedena doporučení pro diagnostiku a léčbu astmatu v těhotenství. Cílem u těhotné pacientky s astmatem je dosáhnout optimální léčbou kontroly nemoci, a tak zajistit podmínky pro normální vývoj dítěte.

Pacientky správně léčené již před graviditou mají příznivější průběh astmatu v posledním trimestru a tím i lepší perinatální ukazatele. Z toho vyplývá nutnost správné léčby astmatu u všech žen fertilního věku. [5]

Globální strategie péče o astma v těhotenství zahrnuje pět hlavních okruhů:

     
  • objektivní zhodnocení klinického stavu matky a plodu;  
  •  
  • vyvarování se spouštěcích faktorů, které přispívají k tíži astmatu;  
  •  
  • edukační a psychologická podpora;  
  •  
  • farmakologická léčba;  
  •  
  • specifická alergenová imunoterapie. [2,4]

Základem porodnické péče je přesný výpočet data začátku těhotenství. Sonografické vyšetření je prováděno standardně jako u žen bez astmatu, a navíc je potřebné po každé těžké exacerbaci. [2] Každá těhotná žena trpící astmatem by měla být podrobně klinicky vyšetřena. Na základě vyšetření testů funkce plic, frekvence příznaků astmatu, spotřeby úlevové medikace a podle dosavadní léčby je stanovena tíže astmatu.

Ke zlepšení klinického stavu matky a tím i k menší spotřebě medikace vede určení a vyloučení faktorů přispívajících k tíži astmatu („spouštěči astmatu“). [2] Bronchiální astma je často spojeno s atopií, a proto musí být těhotným astmatičkám vždy doporučována úprava životního prostředí s odstraněním běžných alergenů vnitřního prostředí. [4] Nejčastějšími alergeny jsou roztoči, švábi a „domácí mazlíčci“(tj. kočky a psi), a také plísně. [2] Vedle alergenů přispívají k tíži astmatu iritancia, zvláště tabákový kouř. Kuřačky by již neměly kouřit, protože je prokázáno, že jejich děti mívají častěji astma a pískoty ve srovnání s dětmi matek nekuřaček. Kouření také ovlivňuje růst a funkci fetálních plic, které jsou redukovány, což se projeví jejich postižením v dospělosti. [6-9]

Důležité je řádné větrání a omezení expozice iritanciím, jako jsou parfémy a čisticí prostředky. [2] Zvláštní pozornost je třeba věnovat virovým a bakteriálním infekcím, protože se ukázalo, že jsou častější u gravidních než u negravidních žen. [4] Virová infekce je ve 34 % uváděna jako příčina těžké exacerbace astmatu v těhotenství. [10]

Těhotné pacientce s astmatem je potřeba srozumitelně vysvětlit povahu nemoci a rizika nekontrolovaného onemocnění pro její zdraví i zdraví očekávaného dítěte. Dále je nutno zdůraznit význam pravidelné léčby pro kontrolu astmatického zánětu a ujistit pacientku o bezpečnosti terapeutického postupu. Pacientka má takto větší důvěru v léčbu a lépe spolupracuje. Velmi důležitá je kontrola správného používání inhalačních systémů, self-monitoring s měřením vrcholové výdechové rychlosti (PEF – peak expiratory flow) výdechoměrem se sledováním astmatických příznaků.

Je nezbytné zajitit bezpečnost a účinné použití medikace během gravidity. Až 10 % kongenitálních malformací je způsobeno expozicí zevnímu prostředí – např. expozicí lékům, alkoholu nebo jiným exogenním faktorům, které mají nežádoucí účinky na rozvíjející se embryo nebo plod. V průběhu gravidity průměrně 59 % těhotných žen užívalo jiné léky než vitaminy nebo minerály. Užívání volně prodejných léků během těhotenství může být dokonce vyšší. [11]


Obrázek č. 1

ft

Principy teratologie

„Teratogen“ je agens, jež způsobuje strukturální a funkční abnormality u rozvíjejícího se embrya nebo plodu. „Teratogenicita“ je vlastnost, která se týká nejen fyzikální nebo chemické povahy agens, ale i dávky a cesty podání, časového období gestace, současné expozice jiným agens, a také biologické vnímavosti matky, embrya nebo plodu. Rozhodující jsou vývojové fáze embrya v čase expozice. Během početí a asi 2 týdny poté většina buněk oplozeného vajíčka není ještě diferencována. Jednou poškozená buňka může být nahrazena jinou s následným normálním vývojem. Pokud je poškozeno nebo zabito příliš mnoho buněk, embryo nepřežije. Toto období je známo jako období „all or nothing“, tj. „všechno, nebo nic“. Následné období organogeneze, od 18 do 60 dnů po početí (kolem 4,5.–11. týdne po začátku poslední menstruace) je období největší citlivosti k expozici většině teratogenů. Pokud je plod vystaven působení noxy později, nedochází obvykle k těžkým strukturálním abnormalitám. Nežádoucí expozice během tohoto fetálního období častěji způsobuje růstovou restrikci nebo funkční poruchy CNS, ledvin nebo jiných orgánů. Teratogenicita expozice je ovlivněna dávkou léku, délkou expozice (akutní nebo chronická), cestou podání a v neposlední řadě genotypem matky a plodu. Během těhotenství se objevují fyziologické změny, které mohou postihnout farmakokinetiku a/nebo farmakodynamiku léků. Většina změn začíná v prvním trimestru a dosahuje vrcholu během trimestru druhého (tabulka 1).

Naneštěstí bylo dosud provedeno jen málo studií zkoumajících farmakokinetiku během gravidity. Použití stejné dávky jako u netěhotných žen může v těhotenství vyvolat stavy poddávkování nebo předávkování. Astma je chronické onemocnění s intermitentními symptomy, pro které má léčba v těhotenství zásadní význam pro zabezpečení zdraví jak matky, tak i plodu – přerušení léčby nebo nedostatečné léčení astmatu je může ohrožovat oba. V literatuře je uváděno, že astma matky během těhotenství může zvýšit riziko pro perinatální mortalitu, preeklampsii, předčasný porod a porod dítěte s nízkou porodní hmotností. U matky může astma vést k alkalóze se sníženým krevním průtokem do uteru, sníženým venózním návratem a přesmykem disociační křivky oxyhemoglobinu doleva, což všechno může přispívat k fetální hypoxii. Hypoxie u matky může mít za následek snížení umbilikálního krevního průtoku, zvýšení systémové a plicní rezistence u plodu a snížení srdečního výdeje. Postižení plodu se může objevit dříve, než se u matky projeví těžké symptomy. Mezi další patofyziologické mechanismy se řadí hyperreaktivita uterinních a bronchiálních hladkých svalů a uvolnění bioaktivních mediátorů během symptomatického astmatu. Z těchto důvodů je u těhotné ženy považováno za bezpečnější, aby byla léčena astmatickou medikací, než aby se u ní projevily symptomy astmatu a exacerbace.

Prekoncepční péče

Před početím je třeba zajistit co nejlepší kontrolu astmatu užitím takových léků, které mohou být použity v péči o astma i v těhotenství. To zaručí maximální dodávku kyslíku pro vyvíjející se embryo a plod. Odhaduje se, že u třetiny těhotných žen s astmatem se zvýší frekvence a tíže symptomů během těhotenství, proto je důležité připravit plán léčby před početím. Tento plán by měl obsahovat kontrolu správné techniky užití inhalátorů, edukaci o péči o astma v domácím prostředí a instrukce o kontaktu lékařem v případě zhoršení stavu. Prekoncepčně je dostatek času diskutovat výše zmíněné otázky (povaha onemocnění, význam medikace, režimová opatření, léčba komorbidit). [11]

Farmakologická léčba astmatu

Farmakologická léčba astmatu v těhotenství se v podstatě neliší od léčby mimo těhotenství. Jak bylo řečeno, v těhotenství je bezpečnější užívat léky na astma než se vystavovat riziku exacerbací, které mohou narušit oxygenaci plodu. [2] Současná farmakoterapie astmatu zdůrazňuje léčbu zánětu dýchacích cest ke snížení jejich hyperreaktivity a k prevenci symptomů astmatu. Ačkoli se předpokládá, že léčba astmatu je během těhotenství stejně účinná, rozdíly ve fyziologii matky a farmakokinetice léku mohou během těhotenství působit na absorpci, distribuci, metabolismus a clearance léků. Endokrinologické změny zahrnují zvýšení volného kortizolu v plazmě a tkáňovou neodpovídavost na kortizon. Změny nacházíme i v buněčné imunitě. [12]


Obrázek č. 2

ft

Typy léků

Antiastmatika jsou užívána k odstranění a prevenci příznaků a obstrukce dýchacích cest. Lze je rozdělit na preventivní a rychle účinná – úlevová (tabulka 2, 4).

Preventivní antiastmatika jsou užívaná denně a dlouhodobě k dosažení kontroly perzistujícího astmatu a jejímu udržení. Zahrnují protizánětlivé léky a bronchodilatancia s dlouhodobým účinkem. V monoterapii jsou ze všech preventivních antiastmatik nejúčinnější inhalační kortikosteroidy (ICS), které jsou zlatým standardem pro kontrolu perzistujícího astmatu. Mezi rychle účinná úlevová antiastmatika patří bronchodilatancia s rychlým nástupem účinku, způsobující uvolnění bronchokonstrikce s jejími doprovodnými akutními příznaky, jako jsou pískoty, tíže na hrudi a kašel. Jsou proto označována jako léky úlevové nebo záchranné. [13]

Kategorie bezpečnosti léků v těhotenství

Podávání léků v těhotenství určují kategorie bezpečnosti podle FDA. Je stanoveno 5 kategorií, jež byly vypracovány na základě studií na zvířatech a na základě klinických údajů získaných u těhotných žen. Většina antiastmatické medikace je kategorizována skupinou B a C, kde užitek medikace převažuje nad rizikem (tabulka 3). [9,14] Žádná současná medikace astmatu není hodnocena kategorií D. [2,3] Kategorii B má jediný inhalační kortikosteroid (ICS) budesonid, dále antileukotrieny, kromony a anticholinergika. Ostatní léky jsou řazeny do kategorie C (inhalační β2-agonisté s rychlým nástupem účinku [SABA], inhalační β2-agonisté s dlouhodobým účinkem [LABA], ostatní ICS mimo budesonid, p. o. kortikosteroidy a theofyliny (tabulka 5, 6, 7). [15,16] Ciclesonid kategorii FDA prozatím nemá, protože není v USA registrován.


Obrázek č. 3

ft

Komentář k užití jednotlivých antiastmatických léků v těhotenství

β2-agonisté

Inhalační β2-agonisté s rychlým nástupem účinku, krátkodobě působící (SABA)

Lékům ze skupiny SABA (short-acting beta-agonists) je dávána přednost u mírného intermitentního astmatu dle potřeby a pro akutní exacerbace u všech astmatických pacientek. [17] Jejich použití v těhotenství se jeví bezpečné, protože nebyly prokázány žádné nežádoucí účinky na výsledky těhotenství ani teratogenní účinky na plod. [18] V dokumentu NAEPP je uveden přehled šesti publikovaných studií s 1 599 ženami s astmatem, které užívaly β2-agonisty v těhotenství, a také dodatečně ve velké prospektivní studii nebyl nalezen signifikantní vztah mezi užitím inhalačních β2-agonistů (n = 1 828) a nežádoucími výsledky těhotenství. [12] Terbutalin (Bricanyl) je zařazen do kategorie B podle Úřadu pro potraviny a léčiva USA (Food and Drug Administration – FDA) a je déle na trhu v Evropě než v USA. Ostatní SABA jsou v kategorii C podle FDA. [15] Salbutamol (albuterol) je SABA, kterému je dávána přednost před terbutalinem, protože má nejvíce publikovaných údajů v USA. [19,20] V České republice je salbutamol dostupný pod řadou obchodních názvů (Ventolin, Ecosal EB, Buventol easyhaler). Fenoterol (Berotec) není doporučován ani v kombinaci s ipratropiem (Berodual), protože způsobuje arytmie. Chronické užití SABA bylo spojeno se stoupajícím rizikem smrti. [12]


Obrázek č. 4

ft

Selektivní β2-agonisté s rychlým nástupem účinku – systémová aplikace

Perorální a parenterální β2-mimetika by neměla být v těhotenství podávána, protože zvyšují rizika nežádoucích účinků (např. tremor, tachykardie, hypoglykemie). Nebyly dosud získány dostatečné údaje o jejich bezpečnosti v těhotenství. Jejich užití před termínem porodu je kontraindikováno, protože mohou tlumit děložní kontrakce. [15,17,18] V současnosti se k běžné léčbě astmatu nepoužívají.

Inhalační β2-agonisté s dlouhodobým účinkem (LABA)

Léky ze skupiny LABA (long-acting beta-agonists) jsou upřednostňovány jako přídatná léčba k ICS pro pacientky se středně těžkým až těžkým perzistujícím astmatem. [14,16] Je prokázáno, že přidání LABA k ICS vede k lepšímu ovlivnění astmatu ve srovnání s monoterapií ICS, a proto můžeme použít ICS v nižších dávkách. [21] LABA mají dobu účinku delší než 12 hodin. Formoterol (Oxis, Foradil) je plným agonistou β2-receptorů s rychlým nástupem účinku, zatímco salmeterol (Serevent) je částečným agonistou a nástup účinku je pomalejší. Oba přípravky měly srovnatelný klinický účinek. [22] Jsou zařazeny do kategorie C podle FDA, a to proto, že nebyly dosud provedeny komplexní studie zaměřené na těhotné ženy ani podány zprávy o vrozených defektech. [21,23] Farmakologické a toxikologické profily uvedených léků jsou podobné jako u krátkodobě působících inhalačních β2-mimetik, s výjimkou jejich prolongované retence v plicích. [2] Salmeterol je doporučován jako LABA volby, protože je dlouhodobě dostupný v USA, [3] formoterol byl dostupný pouze v Evropě, v USA až později, a později byl také kategorizován.

Salmeterolu je dávána přednost před theofyliny, protože srovnávací studie prokázaly, že je lépe snášen a je účinnější než dvojnásobná dávka ICS. [4] Dlouhodobá léčba LABA nemá vliv na perzistující zánětlivé změny u astmatu, a proto by měly být tyto léky vždy kombinovány s ICS! Nikdy by neměly být používány jako monoterapie. V posledním roce je diskutována bezpečnost LABA, neboť byly publikovány zprávy o výskytu těžkých exacerbací astmatu, u některých pacientů spojených se smrtí. Jak salmeterol, tak formoterol obdržel výstrahu FDA, tzv. black box. [] Výskyt těchto komplikací byl sice řídký, přesto je potřeba mít tuto skutečnost na zřeteli. [25]

V letech 2000–2005 bylo na alergologické ambulanci interní gastroenterologické kliniky FN v Brně prospektivně sledováno a léčeno 182 pacientek s diagnózou asthma bronchiale v těhotenství. V této práci byly také hodnoceny perinatální ukazatele u žen se středně těžkým až těžkým perzistujícím astmatem, které dostávaly kombinovanou léčbu, tj. inhalační kortikosteroidy a formoterol (n = 69) nebo salmeterol (n = 31) nebo montelukast (n = 22), a perinatální ukazatele žen s astmatem bez pravidelné preventivní léčby (astmatem intermitentním) (n = 60). Tyto údaje byly porovnávány se statistickými údaji ÚZIS ČR. Rozdíl mezi výskytem vrozených vad dětí u žen léčených formoterolem nebo salmeterolem nebo montelukastem a průměrným výskytem vrozených vad v ČR nebyl statisticky významný. [26]

Kortikosteroidy

Inhalační kortikosteroidy

Inhalační kortikosteroidy (ICS) jsou v současné době doporučovány jako léčba první volby pro všechny tíže perzistujícího astmatu. [] Snižují riziko akutních exacerbací astmatu, pokud jsou užívány po dobu celého těhotenství, a významně redukují počet opakovaných hospitalizací. [23] Použití ICS je v těhotenství bezpečné.

     
  • Užití ICS může vést ke snížení rizika exacerbací astmatu v těhotenství a zlepšení funkcí plic (FEV1). V prospektivní observační studii 504 těhotných žen s astmatem nebylo 167 pacientek iniciálně léčeno budesonidem (BUD) ani inhalačním beclomethason propionátem (BDP). Ve skupině žen neléčených ICS činil výskyt exacerbací 16 % oproti 4 % ve skupině žen léčených ICS do začátku těhotenství.  
  •  
  • Dosud nebyly publikovány studie, které by prokázaly vztah užívání ICS ke zvýšení výskytu vrozených malformací nebo jiných nežádoucích perinatálních výsledků. Výzkumná skupina NAEPP Working Group zhodnotila 10 studií, zahrnujících celkem 6 113 pacientek s astmatem, jež byly v těhotenství léčeny ICS. Nebyl podán důkaz, že by užití ICS bylo spojeno se zvýšeným výskytem vrozených malformací nebo nežádoucími účinky na plod.  
  •  
  • Nejvíce údajů o užití ICS v těhotenství je publikováno s budesonidem. [3] Budesonid je upřednostňován oproti beclomethason dipropionátu, [2] a je zařazen FDA do kategorie B. [3] Změna kategorizace byla doporučena na základě výsledků studie z roku 1999, kdy nebylo prokázáno zvýšení rizika vrozených malformací u 2 014 dětí matek, které byly léčeny v časném těhotenství budesonidem. [27] Pokud zahajujeme léčbu ICS, dáváme budesonidu přednost, není-li nemoc kontrolována vysokými dávkami jiných ICS, nebo v jeho podávání pokračujeme, pokud jej pacientka před těhotenstvím dobře snášela. Budesonid je v České republice dostupný pod názvy Budiair, Giona Easyhaler, Miflonid, Inflammide, Pulmax a Pulmicort turbuhaler (v abecedním pořadí).

Ostatní ICS jsou FDA klasifikovány kategorií C. Beclomethason dipropionát (BDP) byl doporučen pro použití v těhotenství již v roce 1993. [15] Při jeho užití se neprokázal signifikatní vztah ke vrozeným malformacím, k předčasnému porodu, porodu dítěte s nízkou porodní hmotností či s preeklampsií ve srovnání s ženami, které jej neužívaly. [23] Na českém trhu je k dispozici pod názvy Beclomet forte, Ecobec EB a Beclomet Easyhaler.

V podávání fluticason propionátu (Flixotide) pokračujeme, pokud byla dobrá odpověď před těhotenstvím. Obecně platí, že pacientky léčené jinými ICS mohou v jejich užívání pokračovat, pokud tyto léky zajistily dobrou kontrolu astmatu před těhotenstvím. [3,12]

V těhotenství je možno používat ICS s nefreonovými hnacími plyny (HFA – hydrofluoroalkany), jež jsou FDA kategorizovány skupinou C. V publikovaných pracích byl použit pouze beclomethason dipropionát, v České republice jsou ICS tohoto typu dostupné pod názvem Ecobec EB. [14,16,28]

Ciclesonid (Alvesco) není na trhu v USA registrován, a proto nemá FDA kategorii. Tento lék je v jiných zemích, včetně České republiky, k dispozici pro klinickou praxi příliš krátkou dobu na to, aby byl zjištěn dostatek informací, i retrospektivně, o jeho náhodném podání v graviditě. Z tohoto hlediska v současné době nelze jeho podání v graviditě doporučit.

V těhotenství je také možná kombinovaná léčba ICS a LABA v jednom inhalátoru. FDA zařadil kombinaci fluticasonu a salmeterolu (Advair) do kategorie C. U nás je k dispozici táž kombinace pod názvem Seretide. Kombinace budesonidu s formoterolem (Symbicort turbohaler) je na trhu v USA příliš krátkou dobu, a proto nemá FDA klasifikaci. Jelikož oba léky používáme v oddělených inhalátorech, je možné léčit uvedenou fixní kombinací.

V našem pětiletém sledování 182 žen s astmatem v těhotenství byly u podskupiny žen srovnávány perinatální ukazatele jen pro kombinaci budesonidu s formoterolem (n = 45) ve srovnání se samotným budesonidem (n = 41) a nebyl zaznamenán statisticky významný rozdíl mezi výskytem gestačního věku nižšího než 37 týdnů, porodu sekcí, porodní hmotnosti dítěte pod 2 500 g, ponderálního indexu méně než 2,2, spontánního potratu a vrozených vad. [26]

Systémové kortikosteroidy

Podávání perorálních kortikosteroidů je doporučováno pro léčbu těžkého astmatu během těhotenství, kde možné riziko jeho použití je stále menší než možné riziko těžkého nekontrolovaného astmatu. [19] Při podávání perorálních kortikosteroidů v těhotenství byl prokázán zvýšený výskyt vrozených malformací: rozštěpu rtů, patra a vrozené malformace ucha. [2] Naopak ve studii Kaiser-Permanente nebylo nalezeno zvýšené riziko vrozených malformací. [23]

Perorální kortikosteroidy podávané během těhotenství u pacientek s astmatem jsou spojeny se zvýšenou incidencí preeklampsie, předčasného porodu a porodu dítěte s nízkou porodní hmotností. [2,15,21] Dostupné informace však obtížně odlišují účinek perorálních kortikosteroidů od vlivu těžkého nebo nekontrolovaného astmatu, který by mohl být spojen s mortalitou matky nebo plodu. [2] Dlouhodobé užívání perorálních kortikosteroidů nese riziko signifikantní hyperglykemie a zhoršení gestačního nebo preexistujícího diabetu. Přes výše uvedené nežádoucí účinky by však jejich podání nemělo být odmítnuto, protože těžké astma a exacerbace astmatu nejsou bez těchto léků dobře kontrolovatelné, z čehož plyne riziko pro matku i plod. [19,21] Perorálnímu podávání je dávána přednost před parenterálním. Z perorálních léčiv jsou upřednostňovány prednison, prednisolon a methylprednisolon pro své minimální mineralokortikoidní účinky a poměrně krátký poločas účinku. [29] Systémové kortikosteroidy jsou podávány ve dvou situacích – nárazově u akutního astmatu, pokud pacientka neodpovídá na inhalační β2-mimetika s rychlým nástupem účinku, a dlouhodobě v nejmenší dávce u těžkého perzistujícího astmatu. [15] Systémové kortikosteroidy jsou FDA řazeny do kategorie C. [18]


Obrázek č. 5

ft

Methylxantiny

Pro lehké perzistující astma jsou nízké dávky theofylinu alternativní léčbou, nikoliv však upřednostňovanou. Pro středně těžké nebo těžké perzistující astma může být theofylin zvažován rovněž jako alternativní, ale ne preferovaná přídatná léčba k terapii LABA, pokud ICS samy nezajistí adekvátní kontrolu astmatu. [2] Theofyliny jsou nejen méně účinné než ICS, ale mají také více nežádoucích účinků, pro které jejich užívání přerušil větší počet těhotných žen. [19] Publikované přehledy neprokázaly signifikantně zvýšené riziko kongenitálních malformací, a to přesto, že byl lék podáván v prvním trimestru. Hodnocení účinků theofylinů na matku a dítě však stále poskytuje sporné výsledky. Dvě studie [21,23,30] prokazují zvýšené riziko předčasného porodu. Theofylin již není vyhrazen jako doplňková léčba pro akutní exacerbaci. [2] Změny farmakokinetiky a farmakodynamiky léků v těhotenství se týkají také theofylinu. Během těhotenství je expanze intravaskulárního (plazmatický objem) a extravaskulárního (prsy, uterus, periferní edémy) objemu vody. Plazmatická koncentrace léků vázaných na albumin klesá. Dále některé izoenzymy jsou kompetitivně inhibovány progesteronem a estradiolem, což má za následek zhoršenou eliminaci theofylinu. Theofylin může inhibovat kontrakce děložní, pravděpodobně zvýšením cAMP, a způsobit také tachykardii a iritabilitu plodu. Plazmatická koncentrace by měla být držena na dolní hranici, tj. v rozmezí 5–12 µg/ml, a měla by být monitorována každý trimestr. [31,32]

Subjektivní příznaky nežádoucích účinků theofylinů, které zahrnují nespavost, pálení žáhy, palpitace a nauzeu, mohou být obtížně odlišitelné od typických těhotenských symptomů. Theofylin může mít s jinými léky signifikantní interakce, jež mohou způsobit snížení clearance s výslednou toxicitou. Například cimetidin může způsobit 70% zvýšení plazmatických koncentrací, zatímco užití erythromycinu může zvýšit koncentraci theofylinu o 35 %. Hlavní výhodou theofylinů je dlouhodobý účinek, 10–12 hodin, s užitím pomalu se uvolňujících přípravků, které jsou zvláště užitečné v péči o noční astma. Theofylin je indikován pouze pro chronickou terapii, a není účinný v léčbě akutní exacerbace astmatu během těhotenství. Má protizánětlivé účinky, které mohou vycházet z inhibice tvorby leukotrienů a z kapacity theofylinu stimulovat tvorbu PGF2. Může potencovat účinnost ICS. NAEPP uvedl 7 studií u 660 žen s astmatem v těhotenství, které užívaly theofylin. Tyto studie a klinické zkušenosti potvrzují bezpečnost theofylinu v koncentraci 5–12 µg /ml v plazmě. [12]

Do skupiny theofylinu patří Spophylin a Theoplus a do skupiny aminofylinu jsou zařazeny Euphylin a Synthophylin. Theofyliny jsou zařazeny do kategorie C podle FDA. [23]

Kromony a nedocromil sodný

Kromony dosahují svého protizánětlivého účinku stabilizací žírných buněk. [23] Cromolyn nemá žádné vnitřní bronchodilatační ani antihistaminové účinky. [12] Kromony jsou méně účinné než ICS, a proto jsou doporučeny jako alternativní léčba u lehkého perzistujícího astmatu. Dinatrii cromoglicas (kromoglykan sodný) jako lék skupiny B podle FDA je bezpečný pro použití v těhotenství. V ČR již dostupný není, protože při převádění na přípravky s nefreonovými hnacími plyny nebylo možné připravit tuto substanci s HFA. Nedocromil sodný (Tilade) je doporučen jen u pacientek s dobrou odpovědí na tento lék před těhotenstvím. I nedocromil je zařazen FDA do kategorie B. [23]

Antagonisté leukotrienových receptorů (LTRA)

Antagonisté leukotreinových receptorů jsou považovány za alternativní, avšak nikoliv preferovanou léčbu pro mírné perzistující astma, pokud zahajujeme novou léčbu (NAEPP), [3] nebo za přídatnou léčbu v péči o středně těžké a těžké perzistující astma během těhotenství. [12] Studie na zvířatech neprokazují teratogenitu montelukastu (Singulair) a zafirlukastu (Accolate) v maximálních doporučovaných dávkách. Prokazují bezpečnost podávání, a proto jsou zařazeny FDA do kategorie B. [21,23]

V našem výše citovaném souboru rozdíl mezi výskytem vrozených vad u dětí žen léčených také montelukastem a průměrným výskytem vrozených vad v ČR nebyl statisticky významný. [26]

Anticholinergika

Anticholinergika nejsou primární skupinou v léčbě astmatu. [15] Jsou indikována v léčbě akutní exacerbace (viz níže), kdy jsou přidávána, pokud není dosaženo zlepšení po prvním podání inhalačních β2-mimetik s rychlým nástupem účinku. [32] Použití ipratropium bromidu (Atrovent), léku ze skupiny inhalačních anticholinergik, v těhotenství je považováno za bezpečné. Je řazeno do kategorie B podle FDA.

Monoklonální protilátky

Omalizumab (Xolair), IgG monoklonální protilátka namířená proti IgE, byl nedávno schválen v USA pro použití u středně těžkého a těžkého alergického astmatu, které neodpovídá na střední nebo vysoké dávky ICS. Je zařazen do kategorie B podle FDA. Xolair by měl být jako nejnovější lék v těhotenství předepisován s opatrností. []


Obrázek č. 6

ft

Klasifikace astmatu a léčba podle tíže

Astma je na základě mezinárodních doporučení klasifikováno podle tíže do čtyř stupňů: intermitentní a perzistující (lehké, středně těžké a těžké) (tabulka 7). [12]

Pokud je pacientka již léčena, pak klasifikace tíže její nemoci by měla vycházet ze stávající úrovně klinických příznaků a aktuální léčby. To znamená, že pacientku, která vykazuje příznaky lehkého perzistujícího astmatu navzdory adekvátní úrovni léčby pro tento stupeň, je nutno považovat za pacientku se středně těžkým perzistujícím astmatem. Pokud je astma u pacientky dlouhodobě kontrolováno, lze se pokusit o redukci léčby. Jestliže onemocnění zůstává pod kontrolou, pacientka by měla být překlasifikována podle dosaženého stupně udržovací léčby. Je důležité si uvědomit, že těžká exacerbace může postihnout každou pacientku s astmatem, byť její onemocnění bylo doposud sebelehčí. [19]

Studie prof. Schatze prokázala, že průměrně 30 % žen, jejichž astma bylo při vstupním vyšetření klasifikováno jako mírné, přešlo během těhotenství do kategorie středně těžkého nebo těžkého astmatu. [19,20] Klasifikace astmatu podle tíže je důležitá, protože předpovídá následný průběh astmatu v těhotenství. [33]

Současná farmakoterapie zdůrazňuje léčbu zánětu dýchacích cest ke snížení hyperreaktivity dýchacích cest a k prevenci příznaků astmatu.

Stupňovitá léčba astmatu

Stupňovitý terapeutický přístup zvyšuje počet a frekvenci medikace se stoupající tíží astmatu. Na základě použití podle tíže astmatu je medikace dělena na preferovanou a alternativní. U pacientek, které neodpovídají optimálně na léčbu, je třeba přejít k intenzivnější medikamentózní terapii. Pokud je dosaženo kontroly a tato kontrola je udržena po několik měsíců, lze uvažovat o snížení léčby (step-down). To by mělo být prováděno opatrně a postupně, abychom se vyhnuli ohrožení stability kontroly astmatu. U některých pacientek je rozumné odložit redukci terapie, která účinně kontroluje astma, na dobu po narození dítěte.

V případě, že je u pacientky dosahováno příznivé odpovědi na alternativní léčbu před těhotenstvím, je léčba vedena dále. Avšak pokud zahajujeme novou léčbu astmatu během těhotenství, je třeba dát přednost léčbě preferované před alternativní. [8]

Náraz p. o. kortikosteroidů je indikován pro exacerbace, které neodpovídají na iniciální léčbu β2-agonisty, bez ohledu na tíži astmatu. [12]

U všech stupňů tíže astmatu pro rychlou úlevu by měl být užíván inhalační β2-agonista s rychlým nástupem účinku přidaný ke každodenní léčbě preventivními antiastmatiky podle potřeby k odstranění příznaků, avšak ne více než 3–4x denně.

Stupeň 1: mírné intermitentní astma

Léky ze skupiny SABA jsou doporučeny jako úlevové pro léčbu symptomů podle potřeby. Přednost se dává salbutamolu pro jeho výborný bezpečnostní profil a nejvíce informací o jeho používání v průběhu těhotenství.

Stupeň 2: mírné perzistující astma

Pro dlouhodobou preventivní antiastmatickou léčbu je preferována denní léčba nízkými dávkami inhalačního kortikosteroidu. Je dávána přednost budesonidu, protože je nejvíce dostupných informací o jeho užívání v těhotenství.

Pokud se týče jiných ICS, nebyly získány žádné údaje, které by nasvědčovaly, že nejsou bezpečné, a proto mohou pacientky v léčbě pokračovat, pokud jimi bylo dosahováno dobré kontroly před těhotenstvím. Kromoglykan, antagonisté leukotrienových receptorů (LTRA) a theofylin jsou v seznamu jako alternativní, ale ne preferovaná terapie. Mají výborný bezpečnostní profil, avšak omezenou účinnost ve srovnání s ICS. LTRA vedou jen ke střednímu, byť statisticky signifikantnímu zlepšení u dětí a netěhotných dospělých žen s astmatem. Výsledky studií, v nichž byla porovnávána účinnost obou léků, svědčily jasně ve prospěch ICS. O použití LTRA v těhotenství je publikováno jen velmi málo údajů, avšak výsledky studie jejich bezpečnosti u zvířat poslané do FDA jsou povzbuzující. LTRA jsou tak alternativní, ale ne preferovanou léčbou u těhotných žen, u kterých bylo onemocnění úspěšně kontrolováno touto léčbou před těhotenstvím. Theofylin má prokázánu klinickou účinnost v některých studiích a byl po mnoho let používán u těhotných žen s astmatem. Má však potenciálně závažnou toxicitu, která vychází z nadměrného nebo nepřiměřeného dávkování nebo z určitých lékových interakcí (např. s erythromycinem). Užití theofylinu během těhotenství vyžaduje pečlivou titraci dávky a pravidelné monitorování k udržení doporučené sérové koncentrace v rozsahu 5–12 µg/ml (viz výše).


Obrázek č. 7

ft

Stupeň 3: středně těžké perzistující astma

Jsou preferovány dvě léčebné možnosti: buď kombinace nízkých dávek ICS a LABA, nebo zvýšení ICS ke středním dávkám. Údaje ze studií během těhotenství jasně nevymezily, která možnost je doporučována.

Omezené jsou rovněž údaje týkající se účinnosti a bezpečnosti užití kombinované terapie během těhotenství. Randomizované kontrolované studie u netěhotných dospělých osob však ukazují, že přidání LABA k nízkým dávkám ICS kontroluje astma lépe než pouze zvýšení dávky ICS. Farmakologické a toxikologické profily LABA a SABA jsou podobné, a je možné očekávat, že LABA budou mít podobný bezpečnostní profil jako salbutamol s prokázaným bezpečným podáváním v těhotenství. K dispozici jsou dvě LABA, salmeterol a formoterol, s omezenými observačními údaji o jejich užití v těhotenství. Mohl by být vybrán salmeterol, protože jsou dlouhodobé zkušenosti s jeho aplikací. Pro udržovací léčbu je preferovaným ICS budesonid. Theofylin nebo LTRA lze použít jako alternativní přídavnou léčbu.

Stupeň 4: těžké perzistující astma

Po pečlivé kontrole techniky inhalace, jakou pacientka používá, a její adherence k terapii (dodržování léčebného programu) určené pro stupeň 3 by měly být navýšeny ICS do vysokých dávek a preferováno užití budesonidu. Pokud léčba nestačí, je třeba přidat systémové kortikosteroidy. [2]

Léčba akutních exacerbací

Léčba akutního astmatu v těhotenství musí být agresivnější než mimo těhotenství. Je nutné monitorovat a udržet saturaci kyslíku ≥ 95. [18,20] V léčbě akutní exacerbace je doporučováno podání inhalačního β2-agonisty rychle působícího. Není-li dosaženo adekvátní odpovědi, doporučuje se přidat inhalačně ipratropium bromid. Pokud se neprojeví během první hodiny zlepšení, podáváme intravenózní nebo p. o. kortikosteroidy. Systémové kortikosteroidy podáváme při exacerbaci vždy u pacientek kortikodependentních. Nevede-li tato léčba k významnému zlepšení, je nutná hospitalizace. Během hospitalizace by měla pacientka pokračovat v léčbě β2-agonisty rychle působícími, kortikosteroidy a v příjmu tekutin. Tekutiny by měly být podávány uvážlivě kvůli riziku akutního plicního edému. Součástí péče by mělo být pečlivé monitorování plodu. [2] Na rozdíl od našich zemí, kde se často podávají theofyliny, Světová alergologická organizace (WAO) theofyliny nedoporučuje (tabulka 9).

Péče v nemocnici

Základním úkolem je prevence hypoxie, kterou lze monitorovat pulsním oxymetrem. Pokud saturace kyslíkem zůstává nižší než 95 %, je třeba vyšetřit arteriální krevní plyny. Salbutamol (2,5–5 mg 3 dávky každých 20 minut a pak 2,5–10 mg každou 1–4 hodiny dle potřeby, nebo 10–15 mg/h kontinuálně) by měl být podáván nebulizérem řízeným kyslíkem. Nebulizační – inhalační – léčba není někdy účinná, protože pacientka nemá dostatečný nádech. V takových případech může být podán terbutalin ve třech dávkách 0,25 mg s. c. každých 15 minut. Nastane-li respirační selhání, je nezbytná mechanická ventilace a urgentní císařský řez. U pacientky by měla být vždy posouzena celková úroveň aktivity, zbarvení kůže, srdeční frekvence, užití pomocných svalů, obstrukce dýchacích cest určená askultací a měřením FEV1, PEFR před podáním bronchodilatační léčby a po jejím podání. [12]


Obrázek č. 8

ft

Specifická alergenová imunoterapie

V těhotenství není doporučeno zahajovat specifickou alergenovou imunoterapii (SAIT) ani zvyšovat dávky. [12,14] Po zvážení rizika anafylaxe je možno pokračovat ve stabilních dávkách u pacientek s dobrou odpovědí na léčbu, bez anamnézy systémových reakcí během podávání SAIT. [18,34,35]

Péče o komorbidity

Rhinitis, sinusitis a gastroezofageální reflux (GER) mohou způsobit exacerbaci astmatu, a proto jejich léčba by měla být považována za integrální součást péče o astma. Ke kontrole alergické rýmy jsou nejúčinnější intranasální kortikosteroidy. Loratadin (Claritine) a cetirizin (Zyrtec) jsou doporučovány jako antihistaminika druhé generace. Perorální dekongestancia během prvního trimestru mohou způsobit gastroschizu. [12] Lokální anemizační kapky mohou být použity jen krátkodobě a jen v doporučených dávkách.

Sinusitis je v těhotenství až 6krát častější a je třeba ji dostatečně dlouho léčit vhodnými antibiotiky (cefalosporiny, spiramycin, amoxicillin). [2,35] GER se vyskytuje u 50 % těhotných žen, a inhibitory protonové pumpy (PPI) je možno i v těhotenství používat bez obav. [36]

Příprava pacientky s astmatem k porodu

U pacientek bez komplikací jak astmatu, tak těhotenství je porod veden běžným způsobem bez speciální intervence porodníka. Je velmi důležité, aby pacientka pokračovala v užívání své pravidelné antiastmatické medikace. Před přijetím je doporučováno měření PEFR po 12 hodinách. Pacientkám léčeným systémovými kortikosteroidy (kortikodependentním) i těm, které užívaly systémové kortikosteroidy v posledních čtyřech týdnech, musí být podáno 100 mg hydrocortisonu (nebo ekvivalentu methylprednisolonu) i. v. po 8 hodinách i v dalších 24 hodinách k prevenci adrenální krize. Pro vyvolání porodu je vhodné podat prostaglandin E2 (PGE2) vaginálně (Prostin). Lékem volby je oxytocin. Lumbální anestezie snižuje během porodu spotřebu kyslíku a minutovou ventilaci. [37] Měla by jí být dávána přednost před anestezií celkovou. [4] Pro navození celkové anestezie je užitečný ketamin, protože zabraňuje bronchospasmu. [12] Dále je třeba zajistit adekvátní hydrataci a dostatečnou analgezii ke snížení rizika bronchospasmu. [37-39] Pro analgezii je doporučován fentanyl. [12]

Kojení

Obecně platí, že do mateřského mléka vstupuje pouze malé množství léků pro astma. Prednison, theofylin, antihistaminika, inhalační kortikosteroidy, β2-agonisté a cromolyn nejsou považovány za kontraindikaci kojení. Avšak u citlivých osob může theofylin způsobit toxické účinky u novorozenců, např. zvracení, potíže s krmením, křeče a arytmie.

Závěr

V posledních letech stoupá počet žen s výskytem asthma bronchiale v těhotenství. Je to dáno nárůstem výskytu alergií a astmatu v obecné populaci. Mírné a středně těžké astma může být spojeno s výbornými perinatálními výsledky i stabilizací astmatičky, zvláště pokud jsou pacientky léčeny podle současného doporučení NAEPP. Těžké a špatně kontrolované astma může být provázeno stoupající prematuritou, potřebou porodu vedeného per sectionem caeserea, preeklampsií a růstovou retardací. Těžké exacerbace astmatu mohou způsobit onemocnění i smrt u matky a mohou odpovídat za nepříznivé výsledky těhotenství.

Péče o astma v těhotenství by měla být založena na objektivním a správném hodnocení tíže nemoci, odstranění spouštěčů, edukaci pacientky a stupňovité léčbě. Nesprávně stanovená tíže a opožděné řešení exacerbace, se kterým se v praxi často setkáváme, pramení z neopodstatnělých obav o bezpečnost léků v těhotenství. Nové doporučení NAEPP nám pomůže správně se rozhodnout a pomoci dosáhnout stabilizace onemocnění a porodu zdravého dítěte.

Literatura

     
  1. Murphy VE, Gibbon PG, Smith R, et al. Asthma during pregnancy: mechanismus and treatment implications. Eur Respir J 2005;25:731–50.  
  2.  
  3. NAEPP Expert Panel Report. Managing Asthma During Pregnancy: recommendations for pharmacolocical treatment – 2004 update. J Allergy Clin Immunol 2005;115:34–46.  
  4.  
  5. Schatz M. Breathing for two: Now we can all breathe a little easier. J Allergy Clin Immunol 2005;115:31–3.  
  6.  
  7. Liccardi G, Cazzola M, Canonica GW, et al. General strategy for the management of bronchial asthma in pregnancy. Respir Med 2003;97:778–89.  
  8.  
  9. Novotná B, Pavlík T. Pětileté sledování gravidních astmatiček. Alergie 2006;8(Suppl 1):39 –45.  
  10.  
  11. Hofhuis W, de Jonqste JC, Mercus PJ. Adverse health effects of prenatal and postnatal tobacco smoke exposure on children. Arch Dis Child 2003;88:1086–90.  
  12.  
  13. Chulada PC, Arbes SJ jr, Dunson D, et al. Breast-feeding and the prevalence of asthma and and wheeze in children: analyses from the Third National Health and Nutrition Examination Survey, 1988–1994. J Allergy Clin Immunol 2003;111:328–36.  
  14.  
  15. Salvatore S, Keymolen K, Hauser B, et al. Intervention during pregnancy and allergic disease in the offspring. Pediatric Allergy Immunol 2005;16:558–66.  
  16.  
  17. Lannero E, Wickman T, Peshagen G, et al. Maternal smoking during pregnancy increases the risk of reccurent wheezing during the first years of life (BAMSE). Respir Res 2006;7:3.  
  18.  
  19. Murphy VE, Gibson P, Talbot PI, at al. Severe asthma exacerbations during pregancy. Obstet Gynecol 2005;106:1046–54.  
  20.  
  21. Cragan JD, Friedman JM, Holme LB, et al. Ensuring the safe and effective use of medications during pregnancy: planning and prevention through preconception care. Matern Child Health J 2006;10:S129–38.  
  22.  
  23. Dombrowski MP. Asthma and Pregnancy. Obstet Gynecol 2006;108:667–81.  
  24.  
  25. Globální strategie péče o astma a jeho prevenci. ČIPA. Praha: Jalna, 2005.  
  26.  
  27. Position statement. The use of newer asthma and allergy medications during pregnancy. Ann Allergy Asthma Immunol 2000;84:475–80.  
  28.  
  29. Gaga M, Siafakas NM. Special considerations in asthma. Eur Respir Mon 2003;23:312–38.  
  30.  
  31. Blaiss MS. Management of rhinitis and asthma in pregnancy. Ann Allergy Asthma Immunol 2003;90(Suppl 3):16–22.  
  32.  
  33. Boschetto P, Miotto D, Mapp CE. Women and asthma. Eur Respir Mon 2003;25:90–102.  
  34.  
  35. Blaiss MS. Managing asthma during pregnancy. The whys and hows of aggressive control. Postgrad Med 2004;115:55–8,61–4.  
  36.  
  37. Gluck JC. The change of asthma course during pregnancy. Clin Rev Allergy Immunol 2004;26:161–80.  
  38.  
  39. Guy ES, Kirumaki A, Hanania NA. Acute asthma in pregnancy. Crit Care Clin 2004;20:731–45.  
  40.  
  41. Bracken MB, Triche EW, Belanger K, et al. Asthma symptoms, severity, and drug therapy: Prospective Study of Effects on 2205 Pregnancies. Obstet Gynecol 2003;102:739– 52.  
  42.  
  43. Kašák V. Globální strategie léčby a prevence astmatu. (GINA – novelizace listopad 2003). GINA Workshop Report, Global Strategy for Asthma Management and Prevention (Updated November 2003). Alergie 2004;6(Suppl 1):16–9.  
  44.  
  45. Gluck JC, Gluck PA. Asthma controller therapy during pregnancy. Am J Obstet Gynecol 2005;192:369–80.  
  46.  
  47. Aaronson DVV., The „black box“ warning and allergy drugs. J Allergy Clin Immunol 2006;117:40–4  
  48.  
  49. Szefler SJ. „Black box“ warning: Wake –up call or overreaction? J Allergy Clin Immunol 2006;117:26–9.  
  50.  
  51. Novotná B, Pavlík T. Léčba středně těžkého astmatu v těhotenství. Respirace 2006;2:30–6.  
  52.  
  53. Kallen B, Rydhstroem H, Aberg A. Congenital malformation after the use of inhaled budesonid in early pregnancy. Obstet Gynecol 1999;93:392–5.  
  54.  
  55. Ostrom NK. Consideration in women of childbearing age, in insights in to the management of airways diseases in special populations. Symposium 5901, 60 the AAACI Meeting, Denver 2003.  
  56.  
  57. Globální strategie péče o astma a jeho prevenci. Praha, Jalna: 2003.  
  58.  
  59. Schatz M, Zeiger RS, Harden K, et al. The safety of asthma and allergy medication during preganancy. J Allergy Clin Immunol 1997;100:301–6.  
  60.  
  61. Dawes M, Chowienczyk PJ. Drugs in pregnancy. Pharmacokinetics in pregnancy. Best Prac Res Clin Obstet Gynaecol 2001;15:819–26.  
  62.  
  63. Powrie OR. Drugs in pregnancy. Respiratory disease. Best Prac Res Clin Obstet Gynaecol 2001;15:913–36.  
  64.  
  65. Schatz M, Dombrowski MP, Wise R, et al. Asthma morbidity during pregnancy can be predicted by severity classification. J Allergy Clin Immunol 2003;112:283–8.  
  66.  
  67. Dykewicz MS. Rhinitis and sinusitis. J Allergy Clin Immunol 2003;111(Suppl):S520–9.  
  68.  
  69. Incaudo GA. The diagnosis and treatment of rhinosinusitis during pregnancy and lactation. In: Schatz M, Zeiger R, Claman HN (eds). Asthma and immunologcal diseases in pregnancy and early infancy. New York: Marcel Dekker INC, 1998:279.  
  70.  
  71. Williamson C. Drugs in pregnancy. Gastrointestinal disease. Best Prac Res Clin Obstet Gynaecol 2001;15:937–52.  
  72.  
  73. Cousins L. Fetal oxygenation, assessment of fetal well-being, and obstetric management of the pregnant with asthma. J Allergy Clin Immunol 1999;103:S343–9.  
  74.  
  75. Luskin AT. Diagnosis and differential diagnosis of bronchial asthma in pregnancy. In: Schatz M, Zeiger R, Claman HN (eds). Asthma and immunological diseases in pregnancy and early infancy. New York: Marcel Dekker INC, 1998:429–9. .  
  76.  
  77. Yaffe SJ. Introduction. In: Briggs GG (Ed). Drugs in pregnancy and lactation – a reference quide to fetal and neonatal risk. 5th ed. Baltimore: Williams & Wilkins, 1998:xiii–xix.  
  78.  
  79. Finnell RH. Teratology: general consideratios and principles. J Allergy Clin Immunol 1999;103:S337–42.  

Celý článek je dostupný jen pro předplatitele časopisu


Přihlášení

 

Předplatné

Více o předplatném

 
 
 
Jste odborný pracovník ve zdravotnictví?
Jsem odborníkem ve smyslu §2a Zákona č. 40/1995 Sb., o regulaci reklamy, ve znění pozdějších předpisů, čili jsem osobou oprávněnou předepisovat léčivé přípravky nebo osobou vydávat léčivé přípravky.

Potvrzuji, že jsem se seznámil/a s definicí odborník
dle zákona č. 40/1995 Sb.
Potvrzuji, že jsem se seznámil/a s riziky, jimž se jiná osoba než odborník vystavuje, vstoupí-li na stránky určené pro odborníky