Nilotinib

Číslo: 2 / 2007 (Obsah)
Rubrika: Nová léčiva / Nové indikace
Obor: Hematoonkologie
Autoři: Prof. MUDr. Karel Indrák, DrSc.
MUDr. Edgar Faber, CSc.
Autoři - působiště: Hemato-onkologická klinika LF UP a FN, Olomouc

Souhrn

Nilotinib je selektivní inhibitor tyrosinkinázy nové generace. Blokuje aktivitu onkoproteinu Bcr-Abl, který způsobuje chronickou myeloidní leukemii (CML) a Philadelphia-pozitivní (Ph+) akutní lymfoblastickou leukemii (ALL). Ve srovnání s imatinibem (IM) (Glivec) byla u nilotinibu in vitro prokázána 30krát větší inhibice Bcr-Abl. Nilotinib inhibuje i většinu známých Bcr-Abl mutovaných kináz rezistentních na IM, a proto je v současnosti určen především k léčbě nemocných nesnášejících IM a nemocných s CML rezistentní na IM.

Úvod

Nilotinib je selektivní inhibitor tyrosinkinázy nové generace. Blokuje aktivitu onkoproteinu Bcr-Abl, který způsobuje chronickou myeloidní leukemii (CML) a Philadelphia-pozitivní (Ph+) akutní lymfoblastickou leukemii (ALL). Ve srovnání s imatinibem (IM) (Glivec) byla u nilotinibu in vitro prokázána 30krát větší inhibice Bcr-Abl. Nilotinib inhibuje i většinu známých Bcr-Abl mutovaných kináz rezistentních na IM, a proto je v současnosti určen především k léčbě nemocných nesnášejících IM a nemocných s CML rezistentní na IM.  

Farmakologické vlastnosti

Nilotinib byl vyvinut na základě studia krystalické struktury komplexu IM-Abl. Jeho konstrukce vychází z hypotézy, že ke zvýšení účinnosti a selektivity IM je nutno udržet jeho vazbu k inaktivně konformované Abl-kinázové doméně. To umožňuje začlenění alternativních vazebných skupin k N-methylpiperazinové části IM. Zachováním amidového nosiče léku zůstaly zachovány i vodíkové můstky, umožňující interakce s Glu 286 a Asp 381 (obrázek 1). [16,17] AMN107 (nilotinib) je tedy kompetitivním inhibitorem adenosintrifosfátu (ATP) na bázi aminopyrimidinu. Selektivní inhibicí autofosforylace Bcr-Abl snižuje proliferaci a životaschopnost nejen buněk s nemutovanou Bcr-Abl, ale i buněk s mutacemi Bcr-Abl rezistentními na IM. Podobně jako IM, také nilotinib se váže k inaktivně konformované Abl tyrosinové kináze s P-smyčkou sklopenou nad vazebným místem pro ATP a s aktivační smyčkou blokující vazebné místo pro substrát a tím rušící vazebné místo pro ATP a inhibující katalytickou aktivitu enzymu. Nilotinib zapadá do vazebné kapsy proteinu Bcr-Abl pro ATP s 30krát větší afinitou než IM (obrázek 2). Na rozdíl od IM nevytváří vodíkové můstky s hlavním řetězcem karbonylových skupin zbytků 360/361, ale účastní se lipofilních interakcí, které nevyžadují tak přísnou topologickou shodu. Mutace Abl měnící tvar vazebné kapsy tak mají ve srovnání s IM na vazbu nilotinibu menší vliv.


Obrázek č. 1

ft

Ve studiích in vitro bylo zjištěno, že koncentrace IM, která je potřebná pro inhibici proliferace Bcr-Abl (IC50) je 649 nM, zatímco potřebná koncentrace nilotinibu je jen 25 nM, neboli nilotinib je 30krát účinnější inhibitor Abl než IM. Nilotinib je účinným inhibitorem Bcr-Abl aktivity i u 32 z 33 analyzovaných Bcr-Abl kinázových mutací způsobujících rezistenci k IM, s IC50 < 1 mM (rozmezí 19–709 nM). [11] Jedinou ze 33 studovaných buněčných linií, která nebyla nilotinibem inhibována, byla linie s mutací T315I s IC50 > 10 mM.

Na druhé straně je nilotinib méně účinný inhibitor než IM na kinázy PDGFR a KIT a nemá signifikantní vliv na další analyzované kinázy, včetně Src, FLT3, VEGFR, EGFR, InsR, RET, MET, IGFR atd.

Preklinické výsledky ukázaly, že nilotinib potlačuje leukemický buněčný růst a prodlužuje přežití BALB/c myší, kterým byly injikovány buňky exprimující Bcr-Abl (32D.p210). 75 % myší léčených perorálně podávaným nilotinibem v dávce 75 mg/kg/den přežívalo v dobré kondici déle než 105 dnů, zatímco u 95 % myší, které dostávaly jen placebo, se vyvinula během krátké doby smrtelná choroba se splenomegalií a s mediánem přežití pouze 16 dnů (p < 0,000 01). [16] Další preklinické studie se pokusily odpovědět na otázku, zda je nilotinib schopen prodloužit přežití Bcr-Abl leukemických myší rezistentních na IM. Myši s transdukovaným mutovaným genem Bcr-Abl (mutace M351T) byly 16 dnů léčeny IM nebo nilotinibem. Ačkoliv Bcr-Abl mutantní linie byla dvakrát méně citlivá na nilotinib než nativní (wild-typ) Bcr-Abl linie, léčba nilotinibem signifikantně prodloužila přežití transdukovaných myší, zatímco IM zde nebyl účinný. [16]


Obrázek č. 2

ft

Klinické studie u chronické myeloidní leukémie

Klinické studie I. fáze

Cílem klinické studie I. fáze bylo zjistit bezpečnost, snášenlivost a biologickou aktivitu nilotinibu v séru, jeho farmakokinetický profil, maximální snášenou dávku a maximální snášenou denní dávku u nemocných s CML nebo Ph+ ALL rezistentních na IM. [10] Do studie bylo zařazeno 119 nemocných, z nichž většinu tvořili pacienti v akcelerované (AP) nebo blastické (BP) fázi CML. Jen 17 nemocných bylo v chronické (CP) fázi, 13 nemocných mělo Ph+ ALL. 99 nemocných (83 %) bylo před zařazením do studie léčeno vysoce dávkovaným IM (600–800 mg/den), ostatní užívali IM v dávce 400–500 mg/den. U 33 z 81 nemocných (41 %) vyšetřených na přítomnost mutace Bcr-Abl byla mutace zjištěna ještě před zahájením léčby nilotinibem. Nilotinib byl podáván v dávce 50–1 200 mg 1x denně nebo 400–600 mg 2x denně. Studie byla vyhodnocena v červnu 2005. Vrcholové koncentrace nilotinibu v séru bylo dosaženo za 3 hodiny po podání. K dosažení žádané (3,6 mM) stabilní koncentrace v séru došlo při dávkování 2x denně 400 mg nilotinibu již 8. den. Tkáně byly vystaveny signifikantně větší expozici léku při podávání dávky 800 mg rozdělené do dvou p. o. dávek ve srovnání s jednorázovým podáním. Jednorázové podání bylo navíc provázeno větší toxicitou.

Dávkou 400 mg 2x denně bylo dosaženo plazmatické koncentrace, která přesahovala IC50 pro inhibici fosforylace Bcr-Abl. Hematologická toxicita 3. nebo 4. stupně se u 20 % nemocných projevila trombocytopenií, u 13 % neutropenií a u 6 % anemií. Ačkoliv byla toxicita zaznamenána i při nízkých dávkách nilotinibu, její výskyt byl častější při vyšších dávkách a u nemocných v AP nebo BP CML. Vedle myelotoxicity patřila k poměrně četným nežádoucím příznakům (s incidencí 7,5 %) nepřímá hyperbilirubinemie, která se objevovala za týden po zahájení léčby. Její příčinou nebyla hemolýza a nebyly zjištěny změny jaterních testů. Hyperbilirubinemie byla reverzibilní, ale k dosažení normalizace hladiny bilirubinu bylo nutno léčbu nilotinibem přerušit nebo upravit dávku.


Obrázek č. 3

ft

U dvou nemocných vznikla pankreatitida a u dalších tří byl zjištěn vzestup lipázy, který byl provázen bolestí břicha, ale nejednalo se o pankreatitidu. U jednoho nemocného byla popsána kardiotoxicita s prodloužením intervalu QT na více než 500 ms.10 Kompletní hematologické odpovědi bylo dosaženo u 92 % nemocných v CP CML, u 72 % v AP, u 42 % v myeloblastickém, resp. u 33 % v lymfoblastickém zvratu CML. Horší výsledky měli nemocní s Ph+ ALL. Částečné hematologické odpovědi bylo v této skupině dosaženo jen u jednoho z desíti nemocných. Kompletní a velké cytogenetické odpovědi bylo dosaženo u 53 % nemocných v CP CML, u 48 % v AP, u 29 % v myeloblastickém a u 22 % nemocných v lymfoblastickém zvratu CML. Bylo zjištěno srovnatelné procento hematologických a cytogenetických odpovědí bez ohledu na to, zda nemocní měli před zahájením léčby nilotinibem identifikovánu mutaci nebo nikoliv. Naopak vznik mutace po zahájení léčby byl provázen zhoršením léčebné odpovědi. [12]

Klinické studie II. fáze

V prosinci 2006 byly na satelitním setkání Americké hematologické společnosti, organizovaném firmou Novartis, zveřejněny poslední dostupné údaje multicentrické mezinárodní studie II. fáze, v níž byl zkoumán nilotinib u nemocných v CP CML rezistentních na IM nebo IM nesnášejících. [2] Předběžně byly vyhodnoceny údaje u 279 nemocných v CP CML sledovaných nejméně 6 měsíců. CML u nich byla diagnostikována v mediánu 58 měsíců (hranice 21–85) před zahájením léčby nilotinibem. Před převedením na nilotinib nemocní užívali IM po dobu s mediánem 33 měsíců (< 1–95 měsíců). 70 % nemocných zařazených do studie bylo na IM rezistentních a 30 % nemocných IM nesnášelo. Medián trvání léčby nilotinibem byl 247 dnů (hranice 1–502 dnů). Nilotinib byl podáván v dávce 400 mg 2x denně s výsledným mediánem dávkové intenzity 797 mg/den (hranice 151–1 112 mg). Kumulativní medián přerušení léčby byl 19 dnů (1–203 dnů). Kompletní hematologické remise (KHR) dosáhlo 74 % nemocných, velké cytogenetické odpovědi (VCyR) 52 % nemocných a kompletní cytogenetické odpovědi (KCyR) 34 % nemocných (obrázek 3). K nejčastějším nepříznivým vedlejším účinkům 3. nebo 4. stupně patřila myelosuprese: anemii s mediánem trvání 8 dnů (2–229 dnů) mělo 9 % nemocných, neutropenii s mediánem trvání 15 dnů (1–483 dnů) 28 % nemocných a trombocytopenii s mediánem trvání 22 dnů (1–329 dnů) 29 % nemocných (obrázek 4). Ostatní nežádoucí vedlejší účinky se vyskytovaly vzácně. 3 % nemocných si stěžovala na bolesti hlavy nebo průjmy, 2 % na kožní vyrážku, bolesti kloubů nebo bolesti svalů. Ostatní nežádoucí vedlejší účinky se vyskytly s frekvencí do 1 %. Jednalo se o nevolnost, zvracení, svědění kůže, únavu, zácpu a kašel. K nejčastěji pozorovaným biochemickým abnormalitám 3., resp. 4. stupně patřily elevace lipázy (15 %), hypofosfatemie a hyperglykemie (11 %), hyperbilirubinemie (8 %) a zvýšení hodnot ALT (4 %), resp. kreatininu (3 %). Pleuritida, perikarditida a plicní edém 3., resp. 4. stupně byly identifikovány u méně než 1 % nemocných.

H. Kantarjian představil výsledky studie II. fáze s nilotinibem podávaným nemocným v akcelerované fázi (AP) CML rezistentním na IM nebo IM nesnášejícím. [8,9] Hodnoceno bylo 64 nemocných, kteří ukončili nejméně 8 měsíců léčby. Medián trvání CML před zařazením do studie byl 74 měsíců, medián předchozí léčby IM byl 28 měsíců. Nilotinib byl podáván po dobu s mediánem 208 dnů (rozmezí 2–503 dnů) v dávce 400 mg 2x denně s možností navýšení dávky na 600 mg 2x denně u pacientů, kteří nedosáhli adekvátní léčebné odpovědi. Podaná dávková intenzita byla 787 mg nilotinibu/den (rozmezí 247–1 149 mg/den). Kumulativní medián přerušení léčby byl 23 dnů (1–163 dnů). Při hodnocení studie pokračovala léčba u 42 % nemocných a u 58 % byla ukončena. Nejčastějším důvodem ukončení léčby byla progrese choroby (27 %), nežádoucí vedlejší účinky (14 %), zrušení souhlasu se studií (6 %), úmrtí (3 %) a abnormální laboratorní výsledky (2 %). Hematologické odpovědi bylo dosaženo u 59 % nemocných. U 23 % se jednalo o KHR. VCyR dosáhlo 36 % nemocných a KCyR 22 %. Jeden rok přežívá 69 % nemocných. Medián času potřebného pro dosažení hematologické remise byl jeden měsíc a medián času potřebného pro dosažení VCyR byl dva měsíce (hranice 1–8 měsíců). K nejčastějším nepříznivým nežádoucím účinkům patřila myelosuprese. Neutropenii 3.–4. stupně mělo 45 % nemocných (5 prodělalo febrilní neutropenii a 7 těžkou infekci) a trombocytopenii 3.–4. stupně mělo 40 % nemocných (11 nemocných krvácelo do gastrointestinálního traktu a 3 do CNS). Pro závažnou trombocytopenii musela být léčba přerušena nebo redukována u 23 % nemocných a ukončena u 6 % nemocných, pro závažnou neutropenii musela být léčba redukována nebo přerušena u 19 % nemocných a u 19 % musely být podány růstové faktory. Jako další nežádoucí vedlejší účinky 3.–4. stupně byly zaznamenány bolesti břicha u 5 % a pyrexe, resp. bolesti hlavy u 2 % nemocných. U 2 % nemocných byl zaznamenán edém plic. Z biochemických abnormit 3.–4. stupně patřily k nejčastějším vzestup lipázy (17 %), pro který musela být u 2 % nemocných léčba ukončena, hypofosfatemie (12 %), hyperbilirubinemie (10 %), hypokalcemie (6 %), hyperglykemie (5 %) a zvýšení ALT (2 %).


Obrázek č. 4

ft

Další klinická studie II. fáze hodnotila nilotinib podávaný nemocným v blastickém zvratu CML, resp. s Ph+ ALL rezistentním na IM nebo nesnášejícím IM. [3] Hodnoceno bylo 19 nemocných v blastickém zvratu CML a 15 nemocných s Ph+ ALL. KHR bylo dosaženo jen u 1 z 19 nemocných v BP CML a KCyR nebo VCyR dosáhli jen 2 nemocní v myeloblastickém zvratu (16 %) a 2 nemocní v lymfoblastickém zvratu CML (33 %). Mezi 15 nemocnými s Ph+ ALL dosáhl KHR jen jeden nemocný a jen jeden nemocný léčený nilotinibem až ve fázi minimální zbytkové choroby dosáhl KCyR. V této skupině byla myelosuprese 3.–4. stupně, především trombocytopenie, mnohem častější než u nemocných v méně pokročilých fázích CML. Trombocytopenie byla identifikována u 63 % nemocných v BP CML a u 25 % nemocných s Ph+ ALL.

Dynamika hematologické a cytogenetické odpovědi v periferní krvi byla po léčbě nilotinibem hodnocena v klinické studii II. fáze u 101 nemocných (64 v CP CML, 22 v AP CML a 15 v BP CML).4 Medián jejich sledování byl 4 měsíce (1–10 měsíců). Analýza odhalila, že již před zahájením léčby nilotinibem mělo 61 nemocných zařazených do studie 28 různých mutací Bcr-Abl. U 9 nemocných byly odhaleny dvě mutace, u tří nemocných tři mutace a jeden nemocný měl čtyři mutace. Mutace byly identifikovány u 37 (49 %) nemocných v CP CML, u 15 nemocných (68 %) v AP CML a u 9 nemocných (60 %) v BP CML. Hematologické odpovědi bylo po léčbě nilotinibem dosaženo u 70 % nemocných s mutacemi (78 % u nemocných v CP a 75 % u nemocných v AP, ale jen 25 % u nemocných v BP) a u 88 % nemocných bez mutace. KCyR bylo u nemocných s mutacemi dosahováno snáze, pokud měli in vitro prokázánu velkou senzitivitu k nilotinibu (během 3–6 měsíců). U čtyř nemocných s mutacemi a relativně vyšší IC50 k nilotinibu byla zaznamenána progrese, u 2 nemocných s malým klonem Bcr-Abl s mutací T315I (0,14 % a 8,6 %) během 1 a 11 měsíců léčby nilotinibem nedošlo k relapsu. Během léčby nilotinibem se u čtyř nemocných objevily nové mutace Bcr-Abl.

Další studie se snažily najít odpověď na otázku, zda mezi jednotlivými inhibitory tyrosinových kináz existuje zkřížená rezistence. Jabbour a spol. [6] analyzovali výsledky 7 nemocných (6 rezistentních na IM a jeden IM nesnášel), u nichž byla v mediánu 16 týdnů (hranice 4–32 týdnů) identifikována hematologická rezistence na dasatinib. Při zahájení léčby nilotinibem byl jeden nemocný v CP CML, jeden v AP CML a pět v BP CML. Mutace byla nalezena u dvou ze čtyř pacientů, kteří byli na přítomnost mutace vyšetřeni. Nemocní dostali nilotinib v dávce 400 mg 2x denně (n = 5) nebo 800 mg 1x denně (n = 2). Medián podávání nilotinibu byl 5 měsíců. Během této doby dosáhl jeden nemocný v AP CML KHR. Další čtyři nemocní žijí – tři s aktivní chorobou a jeden v kompletní molekulární remisi po alogenní transplantaci krvetvorných buněk. Na základě těchto předběžných výsledků na malé skupině nemocných je možno říci, že nilotinib vykazuje mírnou inhibiční aktivitu i u nemocných rezistentních na IM a dasatinib.

Změny mutačního stavu Bcr-Abl kinázové domény (kodony 220–500) hodnotili Jabbour a spol. [7] u 113 nemocných s CML, kteří byli po selhání léčby IM léčeni dasatinibem a/nebo nilotinibem. V době selhání IM byla mutace detekována u 46 z 85 (54 %) nemocných, u nichž byla provedena sekvenace DNA. Dvacet nemocných bylo po selhání IM a druhého inhibitoru tyrosinové kinázy léčeno třetím inhibitorem tyrosinové kinázy. U 19 ze 101 nemocných (19 %) vznikla po přechodu na nový inhibitor tyrosinové kinázy i nová mutace – u 17 po léčbě druhým inhibitorem (12 nilotinib, 5 dasatinib) a u dvou po léčbě třetím inhibitorem (2 dasatinib). Spektrum mutací, které vznikly po změně inhibitoru tyrosinové kinázy, bylo pestré, ale představovalo jen mutace běžné i po léčbě IM. Zvýšený výskyt mutace T315I nebyl zaznamenán. Autoři se domnívají, že dynamika léčebné odpovědi souvisí s typem mutace a včasná identifikace typu mutace by mohla pomoci při rozhodování o individuálním dávkování nilotinibu. [7]

Novou a mnohem účinnější indikaci nilotinibu u CML ukazují klinické výsledky Jabboura a spol., kteří podávali nilotinib jako lék první linie 13 nově diagnostikovaným nemocným v časné CP CML.5 Pacienti dostávali 2x denně 400 mg nilotinibu p. o. Medián sledování byl 8 měsíců (hranice 3–12 měsíců). U všech bylo provedeno hodnocení po 6 měsících léčby a KCyR byla prokázána ve 100 %! Pro srovnání – při léčbě IM v dávce 400 mg/den dosáhlo po 6 měsících KCyR „jen“ 54 % nemocných a při léčbě dávkou 800 mg/den 85 % nemocných. Zjištěné rozdíly jsou statisticky vysoce signifikantní (p < 0,0001). Šest nemocných, kteří byli vyšetřeni po 9 měsících léčby, setrvávalo v KCyR. Kvantitativní PCR po podání nilotinibu ve 3, 6 a 9 měsících vykázala poměr Bcr-Abl/Abl 3,4 % 1,8 % a 0,54 %. Molekulární remise, hodnocená jako poměr Bcr-Abl/Abl < 0,05 %, byla po 6 měsících zjištěna u 6 z 11 nemocných (55 %).

Myelosupresi 3.–4. stupně měli 3 ze 13 nemocných a další nepříznivé vedlejší účinky 3.–4. stupně měli další 3 nemocní (dva měli zvýšenou lipázu a jeden měl muskulo-skeletální bolesti). U čtyř nemocných musela být dávka nilotinibu redukována na 400 mg/den pro extramedulární toxicitu. Dva nemocní byli po 6 a 8 měsících převedeni na IM (osobní volba). Přesnější údaje o účinnosti nilotinibu v 1. linii v porovnání s IM by měla poskytnout nedávno zahájená klinická studie. Jejím cílem je porovnat molekulárně genetické výsledky po 12 měsících a přežívání bez známek progrese po 5 letech u nově diagnostikovaných a dosud neléčených nemocných v CP CML léčených IM v dávce 400 mg, IM v dávce 800 mg a nilotinibem v dávce 400 mg 2x denně.

Klinické studie u dalších indikací

Gastrointestinální stromální tumor

Podobně jako u CML, může i u nemocných s GIST reagujících na léčbu IM choroba v důsledku vzniku buněčného klonu se sekundární mutací progredovat.1 U těchto nemocných mohou koexistovat buňky citlivé a necitlivé na IM. Výsledky randomizované klinické studie I. fáze prezentované Reichardtem, ve které byl nilotinib podáván nemocným s GIST buď samostatně, nebo v kombinaci s IM, [13] svědčily ve prospěch kombinace obou tyrosinkinázových inhibitorů. Medián trvání léčby byl 3 měsíce a přežívání bez známek choroby bylo u všech nemocných po 4 měsících 113 dnů. Dávkování léčby ve větvi s nilotinibem limitovala hyperbilirubinemie a ve větvi s kombinací nilotinibu a IM výskyt kožní vyrážky.

Systémová mastocytóza

Konstitutivní aktivace aminokyselinové substituce (D816V) v KIT-kinázové doméně je příčinou většiny případů systémové mastocytózy. Je známo, že tato mutace není senzitivní k IM. Výsledky klinické studie II. fáze, v níž byl 24 nemocným se systémovou mastocytózou podáván nilotinib, se jevily jako slibné (KR a PR u 16 % a stabilní choroba u 33 % nemocných). [14]  

Závěr

Nilotinib je in vitro a dle výsledků klinických studií II. fáze účinnějším a selektivnějším inhibitorem Bcr-Abl než IM. V mezinárodní multicentrické klinické studii II. fáze bylo u nemocných v chronické fázi CML rezistentních na IM nebo nesnášejících IM dosaženo po 6 měsících léčby nilotinibem 52 % velkých cytogenetických odpovědí a 34 % kompletních cytogenetických odpovědí při celkově výborné snášenlivosti a přijatelné myelosupresi. Výborných výsledků bylo dosaženo i u nemocných v akcelerované fázi CML rezistentních na IM nebo IM nesnášejících, s 59 % hematologických odpovědí a 36 % cytogenetických odpovědí. Nilotinib je patrně schopen překonat většinu rezistencí na IM způsobených mutacemi Abl. Mimořádně slibné jsou výsledky dosahované nilotinibem v léčbě CP CML v 1. linii, s vysokým počtem kompletních cytogenetických odpovědí již po 3 měsících od zahájení léčby, se 100 % kompletních cytogenetických remisí po 6 měsících léčby a s příznivým toxickým profilem. Tyto předběžné výsledky na malé sestavě nemocných však je třeba ověřit na velkém souboru.

Své místo si nilotinib může najít i v léčbě gastrointestinálních stromálních tumorů a systémové mastocytózy.  

Literatura

     
  1. Antonescu CR, Besmer P, Guo T, et al. Acquired resistance to imatinib in gastrointestinal stromal tumor occurs through gene mutation. Clin Cancer Res 2005;11:4182–90.
  2.  
  3. le Coutre P, Bhalla K, Giles F, et al. A Phase II Study, a novel tyrosine kinase inhibitor administered to imatinib resistant and intolerant patients with chronic myeloid leukemia (CML) in chronic phase (CP). CML Novartis Investigator Meeting December 2006, Orlando, Florida.
  4.  
  5. Giles F, Larson R, Le Coultre P, et al. A phase II study of AMN 107, a novel inhibitor of Bcr-Abl, administered to imatinib-resistant or intolerant patients (pts) with Ph+ chronic myelogenous leukemia (CML) in blast crisis (BC) or relapsed/refractory Ph+ acute lymphoblastic leukemia (ALL) (abstract). J Clin Oncol 2006;24:346(Abst 6536).
  6.  
  7. Hochhaus A, Erben P, Branford S, et al. Hematologic and cytogenetic response dynamics to nilotinib (AMN107) dependent on the type of Bcr-Abl mutations in patients with chronic myelogenous leukemia (CML) after imatinib failure. Blood 2006;108:225a(Abst 749).
  8.  
  9. Jabbour E, Cortes J, Giles F, et al. Preliminary activity of nilotinib (AMN 107), a novel selective potent oral Bcr-Abl tyrosine kinase inhibitor, in newly diagnosed Philadelphia chromosome (Ph)-positive chronic phase chronic myelogenous leukemia (CML-CP). Blood 2006;108:616a(Abst 2172).
  10.  
  11. Jabbour E, Kantarjian H, Giles F, et al. Treatment with nilotinib for patients with chronic myeloid leukemia (CML) who failed prior therapy with imatinib and dasatinib. Blood 2006;108: 616a(Abst 2171).
  12.  
  13. Jabbour E, Jones D, Kantarjian H, et al. Dynamics of Bcr-Abl kinase domain mutations in patients with chronic myeloid leukemia (CML) after treatment with one, two or three tyrosine kinase inhibitors (TKI). Blood 2006;108:225a(Abst 750).
  14.  
  15. Kantarjian H. Phase II Study of Nilotinib, a novel inhibitor of Bcr-Abl, administered to patients with CML in accelerated phase following imatinib resistance or intolerance. CML Novartis Investigator Meeting December 2006, Orlando, Florida.
  16.  
  17. Kantarjian HM, Gattwermann N, Hochhaus A, et al. A phase II study of nilotinib, a novel tyrosine kinase inhibitor administered to imatinib-resistant or intolerant patients with chronic myelogenous leukemia (CML) in accelerated phase (AP). Blood 2006;108:615a(Abst 2169).
  18.  
  19. Kantarjian H, Giles F, Wunderle I, et al. Nilotinib in imatinib-resistant CML and Philadelphia chromosome-positive ALL. N Engl J Med 2006;354:2542–51.
  20.  
  21. Manley PW. AMN 107: inhibitory profile against non-mutated and mutated forms of the Bcr-Abl tyrosine kinase. Proc Am Assoc Cancer Res 2005;46:Abst 5985.
  22.  
  23. Ottmann O, Bhalla K, Kantarjian HM, et al. Bcr-Abl mutations in imatinib-resistant CML and Ph+ALL patients (pts) enrolled in a phase I study of AMN 107 (abstract). J Clin Oncol 2006; 24:343s.
  24.  
  25. Reichardt P, Casali PG, Blay J, et al. A phase I study of AMN 107 alone and in combination with imatinib in patients (pts) with imatinib-resistant gastrointestinal stromal tumors (GIST) (abstract). J Clin Oncol 2006;24:531s(Abst 9545).
  26.  
  27. Schatz M, Verhoef G, Gattermann N, et al. A phase II study of AMN 107, a novel tyrosine kinase ihibitor, administered to patients (pts) with systemic mastocytosis (SM) (abstract). J Clin Oncol 2006;24:358s(Abst 6588).
  28.  
  29. Tamborini E, Bonadiman I, Greco A, et al. A new mutation in the KIT ATP pocket causes acquired resistance to imatinib in a gastrointestinal stromal tumor patient. Gastroenterology 2004;127:294–9.
  30.  
  31. Weisberg E, Manley PW, Breitenstein W, et al. Characterization of AMN 107, a selective inhibitor of native and mutant Bcr-Abl. Cancer Cell 2005;7:129–41.
  32.  
  33. Weisberg E, Manley P, Mestan J, et al. AMN 107 (nilotinib): A novel and selective inhibitor of Bcr-Abl. Br J Cancer 2006; 94:1765–9.  

Celý článek je dostupný jen pro předplatitele časopisu


Přihlášení

 

Předplatné

Více o předplatném

 
 
 
Jste odborný pracovník ve zdravotnictví?
Jsem odborníkem ve smyslu §2a Zákona č. 40/1995 Sb., o regulaci reklamy, ve znění pozdějších předpisů, čili jsem osobou oprávněnou předepisovat léčivé přípravky nebo osobou vydávat léčivé přípravky.

Potvrzuji, že jsem se seznámil/a s definicí odborník
dle zákona č. 40/1995 Sb.
Potvrzuji, že jsem se seznámil/a s riziky, jimž se jiná osoba než odborník vystavuje, vstoupí-li na stránky určené pro odborníky