Sorafenib v léčbě renálního karcinomu

Číslo: 2 / 2007 (Obsah)
Rubrika: Nová léčiva / Nové indikace
Obor: Onkologie
Autoři: Doc. MUDr. Otto Mayer, CSc.
Autoři - působiště: Oddělení klinické farmakologie FN, Plzeň

Souhrn

Renální karcinomy (renal cell carcinoma – RK) představují asi 3 % všech maligních nádorů v dospělosti. Z toho asi 75 % všech nádorů ledvin je běžný (nebo též konvenční) renální karcinom. Je tvořen buňkami se světlou cytoplazmou – patology je někdy označován jako světlobuněčný renální karcinom. Papilární renální karcinom představuje asi 10 % nádorů ledvin, chromofobní renální karcinom asi 5 %.

Úvod

Renální karcinomy (renal cell carcinoma – RK) představují asi 3 % všech maligních nádorů v dospělosti. Z toho asi 75 % všech nádorů ledvin je běžný (nebo též konvenční) renální karcinom. Je tvořen buňkami se světlou cytoplazmou – patology je někdy označován jako světlobuněčný renální karcinom. Papilární renální karcinom představuje asi 10 % nádorů ledvin, chromofobní renální karcinom asi 5 %.

Renální karcinomy se nacházejí u všech etnických skupin bez geografických rozdílů. Muži jsou jimi postiženi asi dvakrát více než ženy, nejčastěji ve věku mezi 40 a 60 lety.

U 10–30 % pacientů je možné v době diagnózy pozorovat metastatický rozsev. U ostatních je nádor lokalizován, přesto po chirurgickém odstranění metastazuje u poloviny z nich, a to do perinefrického tuku a do regionálních uzlin a v 10 % invazí do renální žíly. Nejčastějším místem vzdálených metastáz jsou plíce a skeletální systém. O RK je dobře známo, že může založit metastázy do nejrůznějších míst lidského těla.

Prognóza neléčených nemocných je velmi nepříznivá, s mediánem do progrese tumoru 2–4 měsíce a medián přežívání od doby vzniku metastáz nepřesahuje 10–13 měsíců.

Léčba pacientů s lokalizovaným nádorem nebo se středně pokročilým metastatickým rozsevem je v zásadě chirurgická, s radioterapií k paliativnímu ovlivnění kostních metastáz. Možnosti konzervativní léčby byly dosud jen malé. RK je všeobecně rezistentní k tradičním chemoterapeutickým postupům a radioterapeutickým režimům. Doposud byla léčba založena na imunoterapii, jmenovitě na podávání cytokinů interleukinu-2 (IL-2) a interferonu-a (INF-α). IL-2 je protein, který stimuluje imunitní buňky k destrukci nádorových buněk. INF-α je protein, jenž mění povrch nádorové buňky a činí ji tak citlivější k napadení imunitním systémem. Nicméně tato terapie je účinná jen u některých nemocných (10–15 %). Jen u malého procenta pacientů se docílí dlouhodobější remise onemocnění. Tato léčba je tedy s necíleným (non-targeted) účinkem na imunitní systém.

V současné době lze zaznamenat významný pokrok v oblasti molekulární biologie nádorových buněk, který umožnil cílené (targeted) ovlivnění nitrobuněčných procesů zodpovědných za proliferaci (růst) nádoru.

Předložená práce se zabývá sorafenibem, látkou povahy tzv. malých molekul („small molecules“) ze skupiny tyrosinkinázových inhibitorů s účinkem cíleným jak na intracelulární pochody zodpovědné za růst nádorové buňky, tak na angiogenezi. Pojednáno je stručně o mechanismu účinku a zmíněny jsou výsledky studií, které byly podkladem souhlasu lékových autorit k použití sorafenibu jako léku první volby u pokročilého RK.

Farmakologické vlastnosti

Sorafenib je chemicky 4-(4-3-[4-chlor- -3-(trifluormethyl)fenyl]ureidofenoxy-N2- -methylpyridin-2-karboxamid (bi-aryl-urea). Látka je perorálně účinná a je řazena do nové skupiny protinádorových látek s malou molekulou (small-molecule anticancer agents). Malé molekuly mohou aktivovat proteiny v buňce, na které se vážou, a mohou modifikovat jejich funkci.

Antiproliferační účinek na nádorovou buňku

Buňky produkují řadu biochemických substancí, které regulují buňku samu (autokrinní stimulace) nebo funkci jiných buněk (parakrinní stimulace). Autokrinní signalizace znamená, že buňka odpovídá na substanci, kterou sama vytvořila; příkladem je produkce růstových faktorů stimulujících buňku k vlastnímu růstu a proliferaci. Parakrinní signalizace je produkce růstových faktorů, cytokinů a hormonů, které představují chemické posly a zprostředkovávají komunikaci mezi buňkami.

Růstové faktory účinkují prostřednictvím specifických receptorů. Na povrchu buněk se nachází zevní doména a pod povrchem buněčné membrány intracelulární doména receptoru. Tuto cytoplazmatickou doménu receptoru představují tyrosinkinázy. Každá z možných cest signalizační transdukce v buňce začíná aktivací tyrosinkinázové domény, která následně aktivuje první protein v příslušné signalizační dráze. Další signalizaci přebírají v buňce serin/treoninové kinázy s cílovým účinkem na transkripční faktor v jádru buňky zodpovědný za transkripci DNA na RNA, tedy za expresi genu. Výsledkem řetězové fosforylační kaskády jednotlivých kináz je tak předání signálu do jádra buňky. Sorafenib inhibuje tyrosinkinázy jak v horní části (upstream) signalizační dráhy, tak serin/treoninové kinázy v dolní části (downstream) signalizační dráhy. [1] Představujeme si, že je tím zprostředkován antiproliferační účinek sorafenibu na nádorovou buňku. [2]

Účinek na angiogenezi

Životnost nádorových buněk závisí na angiogenezi, která zprostředkuje přívod živin a kyslíku pro kontinuální růst. Růst RK je podporován angiogenními signály. Bylo zjištěno, že ztráta aktivity von Hippel-Lindauova (VHL) genu mutací, vymazáním či inaktivací je spojena se vznikem RK. [3]

Protein VHL reguluje aktivitu transkripčního faktoru HIF (hypoxií inducibilní faktor). Chybějící kontrola VHL genu vede k nápadnému nárůstu vaskulárního endoteliálního růstového faktoru (vascular endothelial growth factor – VEGF), destičkového růstového faktoru (platelet-derived growth factor – PDGF) a transformujícího růstového faktoru (transforming growth factor – TGF-α). [4] Narůst VEGF vede k nové vaskularizaci, PDGF stimuluje pericyty se stejným výsledkem, TGF podporuje růst tumoru samotného za pomoci stimulace epidermálního růstového faktoru EGFR. Až u 60 % RK je tumor-supresorická aktivita VHL genu inaktivována. [5] Sorafenib inhibuje metabolické dráhy účinkem na receptory tyrosinkináz vedoucích k produkci zmíněných cytokinů.

Klinické studie [6]

Časné fáze I a II

Snášenlivost sorafenibu byla hodnocena jako dobrá v I. fázi klinického zkoušení u 173 pacientů s refrakterním tumorem, u 11 z nich s RK v dávce 2x denně 400 mg perorálně. Z nežádoucích účinků se vyskytly průjem, nechutenství a kožní reakce na dlaních rukou a plosce nohy.

II. fáze klinického zkoušení ověřila účinnost sorafenibu se selekcí pro RK a dobře přijatelnou snášenlivost ve srovnání s placebem, se stejnými nežádoucími účinky jako v I. fázi. Doba přežívání bez progrese (progression-free survival) byla 24 týdnů ve skupině aktivní léčby proti 6 týdnům po placebu (statisticky významný rozdíl, p = 0,008).

III. fáze klinického hodnocení – studie TARGET

Do studie TARGET byli zařazováni pacienti s histologicky potvrzeným RK – neresekabilním nebo ve fázi metastáz –, u nichž v posledních 8 měsících selhala jedna systémová terapie. Přibližně 80 % pacientů bylo předléčeno buď IL-2, nebo INF-α, ostatní nebyli léčeni imunoterapií. Randomizovaným způsobem bylo k léčbě sorafenibem zařazeno 384 pacientů, k podávání placeba 385 pacientů. Střední doba od diagnózy činila 1,6 roku ve skupině aktivní léčby a 1,9 roku ve skupině placeba. Sorafenib byl podáván v dávce 400 mg 2x denně, placebo dostávali pacienti ve stejném schématu. Tato léčba byla prováděna, dokud nebylo dosaženo počtu 342 příhod. Pak byli pacienti v placebové skupině převedeni na aktivní léčbu sorafenibem, a pacienti v obou skupinách tak pokračovali v léčbě sorafenibem.

Primárními sledovanými parametry (endpoints) studie byly doba přežívání bez progrese nádoru (progression-free survival – PFS) a doba celkového přežívání (overall survival – OS). Jako sekundární parametry byly sledovány nejlepší míra odpovědi měřená dle RECIST (response evaluation criteria in solid tumors) a parametry kvality života měřené dotazníkem HRQOL (Health- -Related Quality of Life).

V době ukončení srovnávací studie (tj. ukončení podávání placeba v kontrolní skupině a přechod těchto pacientů na léčbu sorafenibem) odpovídalo přežívání bez progrese ve skupině sorafenibu mediánu 24 týdnů a ve skupině placeba mediánu 12 týdnů (poměr rizik – HR: 0,44; p = 0,000001). Lze tak konstatovat že PFS bylo dvojnásobně dlouhé. Jev byl nezávislý na ostatních proměnných, jako jsou věk, počet či lokalizace metastáz nebo předcházející imunoterapie. Medián celkového přežívání byl podle interim analýzy (po dosažení 220 případů úmrtí) 14,7 měsíce ve skupině placeba, a ve skupině sorafenibu nebyl dosud hodnotitelný pro malý počet (HR: 0,72; p = 0,018). Medián OS 6 měsíců od doby po sjednocení léčby na sorafenib v obou skupinách odpovídal pro pacienty zařazené původně v placebové skupině 15,9 měsícům a ve skupině sorafenibu 19,3 měsícům (HR: 0,72; p = 0,015)

Ve skupině sorafenibu bylo dosaženo kompletní odpovědi (podle kritérií RECIST) u jednoho pacienta, částečné odpovědi u 43 pacientů, v porovnání s 8 pacienty ve skupině placeba (10 % vs 2 %) a s progresí onemocnění po sorafenibu u 56 pacientů vs po placebu u 167 pacientů (12 % vs 37 %).

Jako nežádoucí účinky byly zaznamenány průjem (sorafenib 38 %, placebo 9 %), zvracení (10 % vs 6 %), nauzea (16 % vs 12 %), anorexie (9 % vs 5 %), hypertenze (12 % vs 1 %), rash (6 % vs 2 %), alopecie a kožní změny na dlaních rukou a ploskách nohy (až 30 % pacientů).

Závěr

Molekulárně cílená léčba nádorů představuje kvalitativní posun v léčbě RK. Řada procesů, které vedou k růstu nádorové buňky, progresi nádoru a metastázám, je zahajována aktivací receptoru pro tyrosinkinázu. [7] Sorafenib je perorálně podávaný inhibitor tyrosinkináz, včetně receptorů vaskulárního endoteliálního růstového faktoru (VEGFR) a destičkami derivovaného růstového faktoru (PDGF). Tyto receptory tyrosinkináz hrají klíčovou úlohu v patogenezi RK.

V případě sorafenibu jde o látku, která úspěšně pokročila z fáze klinického zkoušení do registrace k běžnému klinickému použití. K souhlasu americké FDA se připojili též čeští odborníci, a lék je tak možné používat v klinické praxi. Z ostatních látek, dosud ve fázi klinického zkoušení v této indikaci, lze jmenovat imatinib, gefitinib, erlotinib, vatalinib. Pouze sunitinib byl zatím v této indikaci rovněž schválen k zavedení do klinické praxe. [8] Výsledky studie TARGET jsou základem klinické aplikace sorafenibu v náročné léčbě renálního karcinomu.6 Sorafenib by měl být podáván v dávce 400 mg 2x denně (tj. 2x deně 2 tablety s obsahem 200 mg), k dispozici je pod obchodním názvem Nexavar. S ohledem na špatnou prognózu pacientů s RK by měl být podáván tak dlouho, dokud je pozorován klinický přínos léčby nebo dokud se neobjeví neakceptovatelná toxicita. Formálně však i dávka 600 mg 2x denně splnila kritéria pro maximálně snášenou dávku. [9]

Literatura

     
  1. Steeghs N, Nortier JW, Gelderblom H. Small molecule tyrosine kinase inhibitors in the treatment of solid tumors: an update of recent developments. Ann Surg Oncol 2007;14:942–53.  
  2.  
  3. Wilhelm SM, Carter C, Tang L, et al. BAY 43-9006 exhibits broad spectrum oral antitumor activity and targets the RAF/MEK/ERK pathway and receptor tyrosine kinases involved in tumor progression and angiogenesis. Cancer Res 2004;64: 7099–109.  
  4.  
  5. Mellado B, Gascon P. Molecular biology of renal cell carcinoma. Clin Transl Oncol 2006;8:706–10.  
  6.  
  7. Patel PH, Chadalavada RS, Chaganti RS. Targeting von Hippel- -Lindau pathway in renal cell carcinoma. Clin Cancer Res 2006; 12:7215–20.  
  8.  
  9. Brugarolas J. Renal-cell carcinoma-molecular pathways and therapies. N Engl J Med 2007;356:185–7.  
  10.  
  11. Kane RC, Farrell AT, Saber H, et al. Sorafenib for the treatment of advanced renal cell carcinoma. Clin Cancer Res 2006;12: 7271–8. 7 Zwick E, Bange J, Ullrich A. Receptor tyrosine kinases as targets for anticancer drugs. Trends Mol Med 2002;8:17–23.  
  12.  
  13. Motzer RJ, Hutson TE, Tomczak P, et al. Sunetinib versus interferon-a in metastatic renal-cell carcinoma. N Engl J Med 2007;356:115–24.  
  14.  
  15. Flaherty KT. Sorafenib in renal cell carcinoma. Clin Cancer Res 2007;13:747–52.  

Celý článek je dostupný jen pro předplatitele časopisu


Přihlášení

 

Předplatné

Více o předplatném

 
 
 
Jste odborný pracovník ve zdravotnictví?
Jsem odborníkem ve smyslu §2a Zákona č. 40/1995 Sb., o regulaci reklamy, ve znění pozdějších předpisů, čili jsem osobou oprávněnou předepisovat léčivé přípravky nebo osobou vydávat léčivé přípravky.

Potvrzuji, že jsem se seznámil/a s definicí odborník
dle zákona č. 40/1995 Sb.
Potvrzuji, že jsem se seznámil/a s riziky, jimž se jiná osoba než odborník vystavuje, vstoupí-li na stránky určené pro odborníky