Fluvastatin

Číslo: 2 / 2007 (Obsah)
Rubrika: Profily léčiv
Obor: Kardiologie
Autoři: MUDr. Petr Hude, Ph.D.
prof. MUDr. Lenka Špinarová, Ph.D.
Autoři - působiště: I. interní kardioangiologická klinika, FN u sv. Anny, Brno

Souhrn

Hyperlipidemie patří mezi významné rizikové faktory ischemické choroby srdeční. Třebaže dnes již můžeme koncentrace lipidů výrazně ovlivňovat, bývá dosažení jejich optimálních hodnot často neuspokojivé. Ve skupině léčiv s hypolipidemickým účinkem se staly zlatým standardem statiny. Jejich pozitivní účinek v léčbě je prověřen mnoha mortalitními studiemi. Mezi statiny má své nezastupitelné místo fluvastatin.

Charakteristika

Hyperlipidemie patří mezi významné rizikové faktory ischemické choroby srdeční. Třebaže dnes již můžeme koncentrace lipidů výrazně ovlivňovat, bývá dosažení jejich optimálních hodnot často neuspokojivé. Ve skupině léčiv s hypolipidemickým účinkem se staly zlatým standardem statiny. Jejich pozitivní účinek v léčbě je prověřen mnoha mortalitními studiemi. Mezi statiny má své nezastupitelné místo fluvastatin.

Fluvastatin je statinem 2. generace, který vykazuje velmi dobrý hypolipidemický účinek i příznivé ovlivnění HDL-cholesterolu. [1] V řadě starších i novějších studií vedlo užívání fluvastatinu ke snížení výskytu kardiovaskulárních příhod u pacientů s ischemickou chorobou srdeční (ICHS), po IM, po revaskularizaci či po orgánových transplantacích. Fluvastatin také opakovaně prokázal velmi dobrý bezpečnostní profil. Pro jeho bezpečnost a dobrou snášenlivost je často používán v kombinaci s jinými hypolipidemiky nebo u situací s vyšším rizikem interakce léčiv (např. po transplantaci ledvin či srdce).

V léčivých přípravcích se fluvastatin používá ve formě sodné soli (fluvastatinum natricum) a podává se přímo v aktivní formě.

Fluvastatin je v České republice k dispozici pod obchodním názvem Lescol XL 80 mg (léková forma s řízeným uvolňováním).

Mechanismus účinku

Působení statinů, včetně fluvastatinu, vede k inhibici 3-hydroxy-3-methylglutaryl-koenzymu A (HMG-CoA) reduktázy v hepatocytech. Dochází k útlumu syntézy cholesterolu a tím k indukci tvorby LDL-receptorů. Statiny vykazují asi třikrát vyšší afinitu k tomuto enzymu než jeho přirozené substráty. Snížení syntézy cholesterolu dosahuje až 60 % a je závislé na konkrétním statinu a jeho dávce. Zvýšením exprese LDL-receptorů na povrchu hepatocytů dochází ke zvýšení vychytávání lipoproteinů LDL z plazmy a tím ke snížení koncentrace LDL-cholesterolu. Fluvastatin vykazuje příznivý účinek na celé lipidové spektrum, [1] ale navíc má i účinky na lipidech nezávislé, které se označují za nelipidové neboli pleiotropní – např. protizánětlivé a antitrombotické účinky, ovlivnění funkce endotelu či agregace destiček, antioxidační účinek apod. [2]

Farmakologické vlastnosti

Farmakodynamika

Hypolipidemický účinek fluvastatinu je komplexní. U pacientů s hypercholesterolemií nebo smíšenou dyslipidemií vede ke snížení celkového cholesterolu, LDL-cholesterolu, apolipoproteinu B, triglyceridů a zvýšení HDL-cholesterolu v plazmě.

Fluvastatin tlumí zánětlivou a imunitní reakci v cévní stěně a ovlivňuje proliferaci hladkých svalových buněk a extracelulární matrix. [3] To přispívá ke stabilizaci aterosklerotického plátu, [4] i když pro stabilizaci plátu je nepochybně zásadní snížení LDL-cholesterolu v krvi a tím i v aterosklerotickém ložisku. Fluvastatin prokazuje antitrombotické účinky – tlumí syntézu PAI-1, trombomodulinu, tromboxanu B2 a snižuje agregaci destiček. [5] Zlepšuje také funkci cévního endotelu, zvyšuje syntézu oxidu dusnatého (NO) a zlepšuje vazodilataci na něm závislou. [2]


Obrázek č. 1

ft

Farmakokinetika

Fluvastatin se po perorálním podání dobře vstřebává. Většina podané dávky je absorbována v tenkém střevě. Po požití se téměř úplně absorbuje (z 98 %), poté podléhá zřetelnému „first pass“ účinku (první průchod játry). Absolutní systémová biologická dostupnost je proto poměrně nízká (24 %), Vzhledem k tomu, že syntéza endogenního cholesterolu je nejvyšší v noci, doporučuje se užívat statiny na noc. U standardní lékové formy fluvastatinu je dosaženo maximální plazmatické koncentrace za 0,5–1,5 hodiny po podání a u formy s řízeným uvolňováním (XL) za 2,5–3 hodiny. Hodnota maximální plazmatické koncentrace po podání dávky 40 mg standardní formy fluvastatinu byla 287–420 ng/ml. [6]

Distribuční objem fluvastatinu je poměrně malý (0,46 l/kg), a s tím také souvisí nízká vazba na tkáňové bílkoviny. Z 98 % se fluvastatin váže na plazmatické bílkoviny. Při dávkách vyšších než 20 mg není farmakokinetika lineární. Vzhledem k hydrofilitě fluvastatinu je přestup přes hematoencefalickou bariéru minimální. [7]


Obrázek č. 2

ft

Fluvastatin je biotransformován v játrech cestou cytochromu P-450 – převážně izoenzymem CYP2C9, výrazně méně izoenzymy CYP3A4 a CYP2D6. Metabolizuje se hydroxylací, alkylací a b-oxidací. Metabolity nejsou farmakologicky aktivní.

Biologický poločas eliminace fluvastatinu se udává 3,4 hodiny. Eliminuje se převážně žlučí (94 %) a vylučuje se do stolice. Pouze méně než 6 % z podané dávky se vylučuje močí, proto lze podávat fluvastatin i u pacientů s renální insuficiencí.

Klinické studie

V dnešní době medicíny založené na důkazech (evidence based medicine) musí mít každý lék dostatek pozitivních údajů získaných ve velkých klinických studiích. Na podkladě přesvědčivých výsledků klinických studií se stal fluvastatin široce užívaným hypolipidemikem.

Je nutné upozornit na skutečnost, že počáteční studie používaly fluvastatin v dávce 20–40 mg. Až v posledním desetiletí proběhly studie s 80 mg fluvastatinu v lékové formě s řízeným uvolňováním (XL).


Obrázek č. 3

ft

První studie s fluvastatinem sledují jeho hypolipidemický účinek, bezpečnost a nežádoucí účinky. [8,9] V těchto studiích bylo zaznamenáno významné snížení koncentrace LDL-cholesterolu o více než 30 %, celkového cholesterolu o 20–22 % a triglyceridů o 14 %. Koncentrace HDL-cholesterolu se zvýšily o 3–7 %. Další údaje prokazující komplexní účinek na celé lipidové spektrum jsou výsledkem souhrnné analýzy tří studií, které zahrnovaly 1 674 pacientů užívajících 80 mg fluvastatinu XL. [1] Ve skupině léčených pacientů s hypercholesterolemií došlo za 4 týdny k poklesu LDL-cholesterolu o 38 %. Hodnota triglyceridů se snížila o 19 %, resp. u pacientů s hypertriglyceridemií nad 3,14 mmol/l o 31 %. HDL-cholesterol byl vlivem fluvastatinu XL zvýšen o 9 %, resp. v již uvedené skupině s hypertriglyceridemií došlo k nárůstu o 21 % (obrázek 1).

Ještě důležitější z klinického pohledu se jeví intervenční studie zaměřená na vliv fluvastatinu na aterogenezi a výskyt kardiovaskulárních příhod. Ve studii LCAS [10] (Lipoprotein and Coronary Atherosclerosis Study) byl účinek fluvastatinu na koronární aterosklerózu hodnocen koronarografií u pacientů ve věku 35–75 let s prokázanou ischemickou chorobou srdeční a mírnou až střední hypercholesterolemií (vstupní LDL-cholesterol 3–4,9 mmol/l). V této studii bylo 429 pacientů léčeno fluvastatinem v dávce 40 mg denně nebo placebem a koronarografie byla provedena na počátku a po 2,5 letech léčby. Ve skupině léčené fluvastatinem byl zaznamenán statisticky významný pokles celkového cholesterolu, LDL-cholesterolu a triglyceridů a vzestup HDL- -cholesterolu. Po 2,5 letech došlo ve skupině s fluvastatinem k významnému zpomalení progrese aterosklerotických lézí v koronárních tepnách a ke snížení výskytu kardiovaskulárních příhod.


Obrázek č. 4

ft

Studie FLARE [11] hodnotila schopnost fluvastatinu snížit riziko restenózy po angioplastice na koronárním řečišti. Počet restenóz se však po léčbě fluvastatinem nesnížil, ale po 40 týdnech sledování bylo zaznamenáno signifikantní 37% snížení výskytu celkové mortality a infarktu myokardu ve skupině fluvastatinu (p = 0,025). Vliv fluvastatinu na výskyt srdečních příhod u pacientů s manifestní ICHS a hyperlipidemií byl sledován ve studii LISA. [12] Do studie bylo zařazeno 365 pacientů a sledování trvalo 1 rok. Ve fluvastatinové skupině došlo k poklesu celkového cholesterolu o 17 % a LDL-cholesterolu o 27 %. Ještě důležitější však bylo významné snížení počtu koronárních příhod (kardiální úmrtí, infarkt myokardu, nestabilní angina pectoris) a pozorovaný trend ke zlepšení tolerance tělesné zátěže a snížení výskytu anginy pectoris u pacientů léčených fluvastatinem.

Na otázku, vede-li snížení cholesterolu skutečně k poklesu výskytu kardiovaskulárních příhod u pacientů po perkutánní koronární intervenci (PCI), odpověděla jednoznačně studie LIPS (Lescol Intervention Prevention Study). [13] Bylo hodnoceno 1 677 pacientů, kteří užívali po první úspěšné PCI fluvastatin 80 mg denně nebo placebo po dobu 3–4 let. Vstupní koncentrace celkového cholesterolu byla 3,5–7,0 mmol/l a triglyceridů nižší než 4,5 mmol/l. Léčba fluvastatinem snížila výskyt kardiovaskulárních úmrtí, nefatálních IM a koronárního bypassu (MACE – Major Cardiac Events) o 22 % v porovnání s placebem (obrázek 2).


Obrázek č. 5

ft

Zpracování dalších údajů získaných u různých podskupin ve studii LIPS přineslo zajímavé subanalýzy. Jedna z nich se týkala ovlivnění diabetes mellitus jako rizikového faktoru. [14] Přítomnost diabetes mellitus zvýšila riziko vzniku závažných srdečních příhod (MACE) téměř dvojnásobně (RR = 1,78). V podskupině diabetiků léčených fluvastatinem byl však výskyt MACE významně redukován o 51 % ve srovnání s podskupinou s placebem. Fluvastatin tedy ve studii LIPS snížil kardiovaskulární rizika spojená s diabetem na úroveň nediabetiků (obrázek 3).

Další subanalýza hodnotila pacienty s postižením jedné nebo více koronárních tepen. [15] Ve skupině pacientů s postižením více než jedné koronární tepny bylo zjištěno významně zvýšené riziko MACE (RR = 1,67) v porovnání s pacienty, kteří měli postiženu pouze jednu koronární tepnu. Fluvastatin snížil riziko MACE ve skupině s postižením více koronárních tepen téměř na úroveň skupiny s postižením jedné koronární tepny – rozdíl ve výskytu MACE nebyl signifikantní (RR = 1,28). Fluvastatin snížil počet MACE ve skupině pacientů s postižením více koronárních tepen o 43 % oproti placebové skupině (obrázek 4).


Obrázek č. 6

ft

Třetí subanalýza se zabývala ovlivněním renální insuficience jako rizikového faktoru. [16] V této podstudii byla analyzována skupina pacientů se zhoršenou renální funkcí (snížená glomerulární filtrace měřena na základě clearance kreatininu). Ve skupině pacientů se sníženou renální funkcí bylo zaznamenáno zvýšení rizika vzniku kardiovaskulárních příhod. Ve skupině pacientů léčených fluvastatinem došlo k významnému snížení vzniku kardiovaskulárních příhod oproti placebové skupině. Lze tedy konstatovat, že fluvastatin významně snížil kardiovaskulární riziko spojené s renálním postižením (obrázek 5).

Zhodnocení účinku fluvastatinu u pacientů s ICHS přinesla metaanalýza předchozích čtyř klinických studií s 3 525 pacienty (LCAS, FLARE, LISA, LIPS). [17] Léčba fluvastatinem v porovnání s placebem významně snížila riziko kardiovaskulární smrti o 47 %, riziko vzniku MACE o 15 % a celkovou mortalitu o 35 % (obrázek 6). Výsledky této metaanalýzy prokázaly příznivý vliv fluvastatinu v sekundární prevenci kardiovaskulární smrti a na nefatální IM u pacientů s ICHS.


Obrázek č. 7

ft

Fluvastatin u transplantovaných pacientů

O prospěchu statinů u pacientů po transplantaci srdce či ledvin není pochybnosti. Existuje řada důkazů, že jejich příznivý účinek je dán nejen snížením plazmatické koncentrace celkového a LDL-cholesterolu, ale také zpomalením rozvoje a progrese koronární vaskulopatie a snížením hemodynamicky závažných rejekcí. [18,19] Při analýze z amerického registru srdečních transplantací (Heart Transplant Lipid Registry), v níž bylo hodnoceno 1 186 nemocných z několika center, se ukázalo, že pacienti léčení statiny mají nižší mortalitu a nižší výskyt rejekcí. [20] Nutno dodat, že tyto výsledky byly nezávislé na koncentraci lipidů.

Základní imunosupresiva, ciclosporin a tacrolimus, se metabolizují cestou cytochromu P-450 3A4, stejně jako atorvastatin, lovastatin a simvastatin. Na základě jejich lékové interakce se zvyšují plazmatické koncentrace těchto statinů s následným nebezpečím myopatií či rhabdomyolýzy. [21] Naopak pravastatin, který se přes systém P-450 nemetabolizuje, fluvastatin či rosuvastatin, jež se metabolizují cestou CYP2C9, jsou farmakologicky vhodné u nemocných po orgánových transplantacích, protože nebezpečí lékových interakcí na CYP3A4 je zanedbatelné.

S fluvastatinem po transplantaci srdce či ledviny bylo provedeno několik studií. Ve studii provedené na našem pracovišti při terapii fluvastatinem v dávce 20 mg u pacientů po transplantaci srdce nebyly myopatie ani zvýšení kreatinkinázy zaznamenány. [22] Další práce s vyššími dávkami fluvastatinu po transplantaci srdce potvrdila jeho účinnost a bezpečnost. Nemocným, kteří po srdeční transplantaci neměli dostatečně korigovanou koncentraci celkového a LDL-cholesterolu (nad 6, resp. 3,4 mmol/l) při léčbě pravastatinem v dávce 40 mg nebo fluvastatinem 40 mg, byl podáván fluvastatin v dávce 80 mg v retardované formě XL. Plazmatické koncentrace celkového i LDL-cholesterolu a triglyceridů významně poklesly. Koncentrace HDL-cholesterolu se zvýšila. V průběhu sledování nebyly ani u jednoho nemocného pozorovány myalgie či myopatie. [23]

V roce 2003 byla publikována největší studie terapie fluvastatinem u nemocných po transplantaci ledviny – studie ALERT. [24] Bylo v ní léčeno 2 102 nemocných, kteří dostávali fluvastatin v dávce 40–80 mg nebo placebo. Po průměrné době sledování 5,1 roku fluvastatin významně snížil LDL-cholesterol o 32 %. Snížení rizika kombinovaného cíle – MACE (srdeční smrt, nefatální IM nebo koronární intervence) – nebylo signifikantní, ale bylo zaznamenáno významně méně srdečních úmrtí a nefatálních IM ve skupině s fluvastatinem. Nežádoucí účinky nevykazovaly významný rozdíl mezi fluvastatinem a placebem. Rhabdomyolýza byla zjištěna u dvou nemocných – jednoho ve fluvastatinové větvi a druhého v placebové. U obou těchto nemocných byl výskyt rhabdomyolýzy dáván do souvislosti se závažným traumatem. Po odeznění příznaků oba pacienti pokračovali ve studijní léčbě. Fluvastatin se jeví jako bezpečný po transplantaci srdce či ledvin.


Obrázek č. 8

ft

Kombinační léčba

V případech smíšené hyperlipidemie či těžší hypercholesterolemie je často nutné použít více než jedno hypolipidemikum. V kombinační léčbě je často používán statin + fibrát. Ze statinů lze velmi často v publikovaných studiích najít fluvastatin. Kombinace fluvastatin + fibrát prokázala v mnoha pracích s větším či menším počtem pacientů dobrou bezpečnost a velmi dobrý účinek. [25-27] Hlavním rizikem kombinační léčby statin + fibrát je možný vznik myopatie. Významným důkazem bezpečnosti kombinační léčby z poslední doby se stala studie FIELD. Téměř 1 000 pacientů bylo v uvedené studii léčeno kombinací fenofibrát + statin, aniž by byl zaznamenán jediný případ těžké myopatie. [28]

Novým hypolipidemikem vhodným pro kombinační léčbu se statiny je ezetimib. Je to inhibitor absorpce cholesterolu. Přidání ezetimibu v dávce 10 mg ke statinu vede k prohloubení poklesu LDL-cholesterolu o 10–20 % oproti monoterapii statinem. Tyto výsledky potvrdila také studie, která byla nedávno prezentována na kongresu AHA 2006. [29] Studie srovnávala účinnost a bezpečnost samotného fluvastatinu XL 80 mg, samotného ezetimibu 10 mg a jejich kombinace v průběhu 3 měsíců u pacientů, u nichž byla v minulosti zaznamenána myopatie při terapii jiným statinem. Primární cíl – snížení koncentrace LDL-cholesterolu – ukazuje obrázek 7. Léčba fluvastatinem XL v monoterapii nebo v kombinaci s ezetimibem vedla k významně většímu snížení LDL-cholesterolu, celkového cholesterolu i triglyceridů ve srovnání s ezetimibem samotným. Při terapii fluvastatinem XL nebo jeho kombinací s ezetimibem nebyl nalezen rozdíl v bezpečnosti a snášenlivosti ve srovnání s ezetimibem samotným.


Obrázek č. 9

ft

Bezpečnost a snášenlivost

Fluvastatin je u pacientů velmi dobře snášen a má výborný bezpečnostní profil s nízkými počty nežádoucích účinků. Tuto skutečnost potvrzují velké i malé klinické studie. Metaanalýza několika studií (LCAS, FLARE, LISA, LIPS)17 prokázala dobrou snášenlivost a výborný bezpečnostní profil. V průběhu všech čtyř studií nebyl zaznamenán případ rhabdomyolýzy. Také další sledované nežádoucí vedlejší účinky (zvýšení AST, ALT více než 3x nebo zvýšení CK více než 10x) se vyskytly sporadicky, bez významného rozdílu mezi fluvastatinovou a placebovou skupinou.

Příznivé údaje pro fluvastatin v otázce bezpečnosti přinesla také metaanalýza 18 studií se statiny, která byla publikována v roce 2006 a byla zaměřena na jejich nežádoucí účinky. [30] V jednotlivých studiích byly podávány všechny nám dobře známé statiny (atorvastatin, simvastatin, pravastatin, rosuvastatin, fluvastatin a lovastatin). Bylo porovnáno přes 36 000 pacientů ve větvi léčby statiny a přes 35 000 pacientů v placebové větvi. Riziko vzniku závažného nežádoucího účinku (zvýšení CK více než 10krát nebo rhabdomyolýza) nebylo velké a samotná rhabdomyolýza se vyskytla výjimečně. Ve skupině statinů byl zaznamenán nejnižší počet nežádoucích účinků právě u fluvastatinu. Nebyl nalezen významný rozdíl korekce vzniku závažného nežádoucího účinku při srovnání statinové a placebové větve.

Častější výskyt nežádoucích účinků ve smyslu myopatií u pacientů léčených statiny přinesla studie PRIMO, publikovaná v roce 2006. [31] Různými statiny ve vyšších dávkách bylo léčeno 7 924 pacientů. Celkově byl dokumentován vznik nežádoucích svalových symptomů (bolest svalů, nevysvětlitelná svalová křeč nebo zvýšení CK) u 10,5 % pacientů. Fluvastatin XL 80 mg byl hodnocen nejlépe, protože v jeho případě byly zaznamenány nežádoucí svalové symptomy jen u 5,1 % pacientů.

Také v kombinační léčbě s jinými hypolipidemiky [28,29] či jinými farmaky prokázal fluvastatin svoji bezpečnost. V klinických studiích se objevovaly (třebaže zřídka) tyto nežádoucí účinky fluvastatinu: myopatie až rhabdomyolýza (především v kombinační léčbě), zvýšení hladiny aminotransferáz (AST, ALT) až hepatopatie, zvýšená hladina CK bez projevů myopatie. Z dalších nežádoucích účinků se mohou vyskytnout zažívací obtíže, nespavost, periferní neuropatie či alergická reakce.

Lékové interakce

V klinické praxi je k minimalizaci rizika lékových interakcí se statiny nutná znalost biotransformace statinů. Kromě pravastatinu jsou ostatní statiny metabolizovány prostřednictvím cytochromu P-450 (izoenzym 3A4 nebo 2C9). Mnohé léky tento enzymový systém inhibují (tabulka 2), a tak může dojít k nežádoucímu zvýšení plazmatických koncentrací statinů s rizikem myopatie až rhabdomyolýzy. Riziko je zvýšené především u pacientů po orgánových transplantacích, z důvodů současného užívání ciclosporinu nebo tacrolimu se statiny. Naopak léky, které indukují izoenzym 3A4 nebo 2C9 cytochromu P-450, koncentrace statinů snižují. Proto je důležité znát léky, které tyto enzymy inhibují (zvýšení koncentrací) nebo indukují (snížení koncentrací). Některé příklady jsou uvedeny v tabulce 2. Riziko myopatie až rhabdomyolýzy může zvyšovat také kombinace statinů s fibráty, zvláště při vyšších dávkách statinů. Při nasazení statinů nemocným léčeným perorálními antikoagulancii dochází ke zvýšení účinku antikoagulancií, proto je nutné sledovat INR a v případě potřeby upravit dávku warfarinu.

Dávkování a způsob podávání

Před zahájením léčby fluvastatinem i po něm by měl pacient dodržovat nízkocholesterolovou dietu. V současnosti se podává 80 mg fluvastatinu v lékové formě XL (forma s řízeným uvolňováním). Fluvastatin se užívá jednorázově kdykoliv během dne bez ohledu na příjem potravy. Stejně jako u dalších statinů se skoro vždy užívá večer, z důvodů teorie snížení syntézy cholesterolu v čase, kdy je tato syntéza v těle nejvyšší.

Závěr

V dnešní době se statiny, tedy i fluvastatin, řadí mezi základní kameny v léčbě hypercholesterolemie či smíšené hyperlipidemie. Dlouhodobý prospěch lze pozorovat v prevenci i léčbě kardiovaskulárních onemocnění. Mnoho velkých mezinárodních klinických studií nás jasně přesvědčilo o přínosu jejich podávání u správně indikovaných pacientů.

V současné farmakoterapii, při kombinování i několika léků denně, se klade důraz na bezpečnost a dobrou snášenlivost léků. Z mnoha studií víme, že právě fluvastatin patří k nejbezpečnějším statinům používaným v klinické praxi v monoterapii, kombinační léčbě i po transplantacích orgánů. Do budoucna bude pro léčbu hyperlipoproteinemií hlavní strategií pravděpodobně kombinační léčba.  

Práce byla podpořena výzkumným záměrem MSM 0021622402

Literatura

     
  1. Ballantyne CM, Pazzucconi F, Pinto X, et al. Efficacy and tolerability of fluvastatin extended-release delivery system: a pooled analysis. Clin Ther 2001;23:177–92.
  2.  
  3. Corsini A, Bernini F, Quarato P, et al. Non-lipid-related effects of 3-hydroxy-3 methylglutaryl coenzyme A reductase inhibitors. Cardiology 1996;87:458–68.
  4.  
  5. Corsini A, Belosta S, Baetta R, et al. New insights into pharmacodynamic and pharmacokinetic properties of statins. Pharmacol Ther 1999;84:413–28.
  6.  
  7. Bellosta S, Bernini F, Ferri N, et al. Direct vascular effects of HMG-CoA reductase inhibitors. Atherosclerosis 1998; 137(Suppl):101–9.
  8.  
  9. Osamah H, Mira R, Sorina S et al. Reduced platelet aggregation after fluvastatin therapy is associated with altered platelet lipid composition and drug binding to the platelets. Br J Clin Pharmacol 1997;44:77–83.
  10.  
  11. Appel-Dingemanse S, Smith T, Merz M. Pharmacokinetics of fluvastatin in subjects with renal impairment and nephrotic syndrome. J Clin Pharmacol 2002;42:312–8.
  12.  
  13. Guillot F, Misslin P, Lemaire M. Comparison of fluvastatin and lovastatin blood-brain barier transfer using in vitro and in vivo methods. J Cardiovasc Pharmacol 1993;21:339–46.
  14.  
  15. Davidson MH. Fluvastatin Long-term Extension Trial (FLUENT) summary of efficacy and safety. Am J Med 1994; 96 (Suppl 6A):S41–4.
  16.  
  17. Jacotot B, Benghozi R, Pfister P, et al. Comparison of fluvastatin versus pravastatin treatment of primary hypercholesterolemia. Am J Cardiol 1995;76:A54–6.
  18.  
  19. Herd JA, Ballantyne CM, Farmer JA, et al. Effects of fluvastatin on coronary atherosclerosis in patients with mild to moderate cholesterol elevations. Am J Cardiol 1997;80:278–86.
  20.  
  21. Foley DP, Bonnier H, Jackson G, et al. Prevention of restenosis after coronary balloon angioplasty rationale and design of the Fluvastatin Angioplasty Restenosis (FLARE) trial. Am J Cardiol 1994;73:D50–61.
  22.  
  23. Riegger G, Abletshauser C, Ludwig M, et al. The effect of fluvastatin on cardiac events in patients with symptomatic coronary artery disease during one year of treatment. Atherosclerosis 1999;144:263–70.
  24.  
  25. Serruys PWJC, de Feyter P, Macaya C, et al. Fluvastatin for prevention of cardiac events following successful first percutaneous coronary intervention. A randomized controlled trial. JAMA 2002;287:3215–22.
  26.  
  27. Arampatzis CA, Goedhart D, Serruys PW, et al. Fluvastatin reduces the impact of diabetes on long-term outcome after coronary intervention: a Lescol Intervention Prevention Study (LIPS) substudy. Am Heart J 2005;149:329–35.
  28.  
  29. Lemos PA, de Feyter PJ, Serruys PW, et al. Fluvastatin reduces the 4-year cardiac risk in patients with multivessel disease. Int Cardiol 2005;98:479–86.
  30.  
  31. Lemos PA, Serruys PW, de Feyter P, et al. Long-term fluvastatin reduces the hazardous effect of renal impairment on four-year atherosclerotic outcomes (a LIPS substudy). Am J Cardiol 2005;95:445–51.
  32.  
  33. Ballantyne CM, Rieger G, Moore N, et al. Fluvastatin reduces cardiac mortality in patients with coronary heart disease. Cardiovasc Drugs Ther 2004;18:67–75.
  34.  
  35. Špinarová L, Toman J. Pharmacotherapy after heart transplantation. Cor Vasa 2000;42:335–40.
  36.  
  37. Shimizu K, Aikawa M, Takayama K, et al. Direct anti- -inflammatory mechanisms contribute to attenuation of experimental allograft arteriosclerosis by statins. Circulation 2003;108:2113–20.
  38.  
  39. Wu AH, Ballantyne ChM, Short BC, et al. Statin use and risks of death or fatal rejection in the Heart Transplant Lipid Registry. Am J Cardiol 2005;93:367–72.
  40.  
  41. Clark LT. Treating dyslipidemia with statin: the risk-benefit profile. Am Heart J 2003;145: 387–96.
  42.  
  43. Špinarová L, Toman J. Fluvastatin u pacientů po transplantaci srdce. Vnitř Lék 1998;44:13–6.
  44.  
  45. Hošková L, Podzimková M, Málek I. Bezpečnost a účinnost fluvastatinu po transplantaci srdce. Cor Vasa 2004;46:473–7.
  46.  
  47. Holdaas H, Fellström B, Jardine AG, et al. Effect of fluvastatin on cardiac outcomes in renal transplant recipients: a multicentre, randomized, placebo-controlled trial. Lancet 2003;361:2024–31.
  48.  
  49. Widimský J, Hulinský V. A combination of fluvastatin with fenofibrate in the treatment of mixed hyperlipidemia. Cor Vasa 1998;40:17–22.
  50.  
  51. Pauciullo P, Borgnio C, Paoletti R, et al. Efficacy and safety of combination of fluvastatin and bezafibrate in patients with mixed hyperlipidemia (FACT Study). Atherosclerosis 2000; 150:429–36.
  52.  
  53. Farnier M, Bortolini M, Salko T, et al. Frequency of creatine kinase elevation during treatment with fluvastatin in combination with fibrates (bezafibrate, fenofibrate, or gemfibrozil). Am J Cardiol 2003;91:238–40.
  54.  
  55. The FIELD study investigators. Effects of long-term fenofibrate therapy on cardiovascular events in 9795 people with type 2 diabetes mellitus (the FIELD study): randomized controlled trial. Lancet 2005;366:1849–61.
  56.  
  57. Stein EA, Ballantyne CM, Gimpelewicz C, et al. A randomized, double-blind, double-dummy comparison of efficacy and tolerability of fluvastatin XL alone, ezetimibe alone and the combination, in patients with a history of muscle related side effects with other statins. AHA 2006, Chicago.
  58.  
  59. Silva MA, Swanson AC, Sandhi PJ, et al. Statin-related adverse events: a meta-analysis. Clin Ther 2006;28:26–35.
  60.  
  61. Bruckert E, Hayem G, Dejager S, et al. Mild to moderate muscular symptoms with high-dosage statin therapy in hyperlipidemia patients: the PRIMO study. Cardiovasc Drugs Ther 2006;19:403–14.  

Celý článek je dostupný jen pro předplatitele časopisu


Přihlášení

 

Předplatné

Více o předplatném

 
 
 
Jste odborný pracovník ve zdravotnictví?
Jsem odborníkem ve smyslu §2a Zákona č. 40/1995 Sb., o regulaci reklamy, ve znění pozdějších předpisů, čili jsem osobou oprávněnou předepisovat léčivé přípravky nebo osobou vydávat léčivé přípravky.

Potvrzuji, že jsem se seznámil/a s definicí odborník
dle zákona č. 40/1995 Sb.
Potvrzuji, že jsem se seznámil/a s riziky, jimž se jiná osoba než odborník vystavuje, vstoupí-li na stránky určené pro odborníky