Interferon-α v léčbě solidních nádorů (renálního karcinomu a melanomu)

Číslo: 2 / 2007 (Obsah)
Rubrika: Farmakoterapeutické postupy
Obor: Onkologie
Autoři: MUDr. Šárka Lukešová
MUDr. Otakar Kopecký, CSc.
MUDr. Josef Dvořák1
MUDr. Zdeněk Špriňar2
MUDr. Dagmar Hlávková3
Autoři - působiště: II. interní klinika FN a LF UK Hradec Králové a Onkologické oddělení Oblastní nemocnice Náchod
1 Klinika onkologie a radioterapie FN a LF UK Hradec Králové
2 Radiologická klinika FN a LF UK Hradec Králové
3 Ústav klinické imunologie a alergologie FN a

Souhrn

Interferon – faktor vykazující antivirové účinky čili interferující s virovým působením – popsali v roce 1957 Isaacs a Lindeman. V průběhu následujících 40 let byla odhalena řada vlastností interferonů, které se využívají u velkého počtu maligních i jiných onemocnění. Výzkum odhalil různé účinky interferonů – od aktivity antivirové přes imunostimulační až po cytostatickou.

Úvod

Interferon – faktor vykazující antivirové účinky čili interferující s virovým působením – popsali v roce 1957 Isaacs a Lindeman. V průběhu následujících 40 let byla odhalena řada vlastností interferonů, které se využívají u velkého počtu maligních i jiných onemocnění. Výzkum odhalil různé účinky interferonů – od aktivity antivirové přes imunostimulační až po cytostatickou. [14]

V onkologii hrají rekombinantní interferony (rIFN) významnou roli v léčbě solidních nádorů a hematologických malignit. Užívají se v léčbě melanomu, renálního karcinomu, Kaposiho sarkomu spojeného s HIV, folikulárního lymfomu, vlasatobuněčné leukemie a chronické myeloidní leukemie. Léčba rIFN je spojena s množstvím nežádoucích účinků, které mají vliv na kvalitu pacientova života a v některých případech jsou limitující pro dávkování léčby. Porozumění biologickým vlastnostem interferonů, interakcím, profilu nežádoucích účinků a toxicitě je cestou ke stanovení indikací a k optimalizaci dávkování těchto látek v rámci léčby onkologických pacientů.

V tomto článku je podána klasifikace interferonů, shrnut jejich hlavní mechanismus účinku, podán přehled jejich nežádoucích účinků. Rozvinuto je využití rIFN-α v léčbě dvou hlavních solidních tumorů – renálního karcinomu [61] a maligního melanomu. [5]

Klasifikace interferonů [50]

Klasifikace IFN se postupně vyvíjela. V současné době jsou IFN děleny do dvou skupin podle schopnosti vázat se na určitý typ receptoru (obrázek 1, 2). Interferony I. typu se vážou na typ I interferonového receptoru; [37] patří sem IFN-α, IFN-β, IFN-ω a IFN-τ. Mezi IFN II. typu patří IFN-γ.

Téměř všechny typy buněk produkují IFN I. typu. Typickými producenty IFN-α, IFN-β jsou leukocyty, resp. fibroblasty. Produkce těchto IFN většinou následuje po expozici virům, dvouvláknové RNA, polypeptidům a cytokinům. IFN-γ je produkován v T-buňkách a NK-buňkách po jejich aktivaci podněty, zahrnujícími T-specifické antigeny, stafylokokový enterotoxin A a kombinaci fytohemaglutininu a forbolesteru. Na rozdíl od IFN-α není IFN-β přímo indukován v buňkách po virové infekci. [73]

Klíčovým objevem je i v historii IFN objev rekombinantní DNA technologie a její klinické využití. Rekombinantní IFN jsou produkovány bakteriemi (např. E. coli), do kterých byl včleněn plazmid se zabudovaným izolovaným genem pro příslušný cytokin.


Obrázek č. 1

ft

Biologické vlastnosti interferonů [50]

IFN vykazují široké spektrum vlastností a zapojují se do celého komplexu interakcí. [6] Vykazují antivirové působení, vliv na buněčný metabolismus a diferenciaci, protinádorové působení. [84] Protinádorový účinek je způsoben kombinací přímého antiproliferačního působení spolu s nepřímým, imunologicky mediovaným účinkem. [14,20,52,59,79,97] IFN-α vykazuje různé, mnohdy antagonistické aktivity vůči imunitním buňkám a nádorům (obrázek 3). Příkladem je stimulační i inhibiční vliv na přirozenou cytotoxicitu. IFN-α na jedné straně stimuluje NK-buňky a makrofágy, na straně druhé snižuje rozpoznání nádorových buněk zvýšením membránové exprese molekul MHC I. IFN-α stimuluje i specifickou, cytotoxickými T-lymfocyty zprostředkovanou odpověď, zvyšuje produkci IFN-γ, TNF, IL-2. IFN-α zvyšuje citlivost nádorové (terčové) buňky zesílením exprese povrchově vyjádřených s tumorem asociovaných antigenů (TAA) a adhezivních molekul. U IFN-α je prokázán také antiangiogenní účinek. [82,83,96]

Farmakokinetika [50]

Perorální podání rIFN není možné pro jejich proteolytickou degradaci, spojenou se ztrátou biologické aktivity. Po podkožním podání je absorpce více než 80 %, po intramuskulárním 30–70 %. [99] Maximální plazmatické koncentrace je dosaženo za 1–8 hodin, měřitelná koncentrace je zjišťována ještě za 24 hodin po injekci u obou rIFN (a i g). Po i. m. podání rIFN-β je maximální plazmatické koncentrace dosaženo za 3–15 hodin, biologický poločas eliminace je 10 hodin. Při terapeutické dávce 0,25 mg s. c. je koncentrace rIFN-β v plazmě nedetekovatelná. Intravenózní podání rIFN-α nebo rIFN-β vede ke dvoufázovému snížení sérové koncentrace, hladina rIFN-γ klesá exponenciálně. Poločas konečné eliminace je 4–16 hodin u rIFN-α, 1–2 hodiny u rIFN-β a 25–35 minut u rIFN-γ. Plazmatické koncentrace jsou obvykle měřitelné za 8–24 hodin po i. v. injekci u rIFN-α a do 4 hodin po i. v. injekci rIFN-α a γ. [50]


Obrázek č. 2

ft

Vztah mezi dávkou a biologickou odpovědí je různý v závislosti na typu onemocnění. Byly zkoumány různé ukazatele, které by definovaly vztah mezi dávkou rIFN a léčebnou odpovědí. 2’5’oligoadenylátsyntetáza (2-5A), enzym indukovaný rIFN-α a rIFN-γ, je zapojen do degradace virové RNA mediované interferonem. Vstupem 2-5A do buněk nebo expresí 2-5A cDNA je blokován buněčný růst. Zvýšená hladina 2-5A často koreluje se snížením buněčného cyklu u buněčných melanomových kultur vystavených působení rIFN-α, což svědčí pro zásadní úlohu v  antiproliferačním působení. Dalšími biologickými markery užívanými k hodnocení odpovědi vůči rIFN-α jsou neopterin a β2-mikroglobulin. Neopterin je pteridinový derivát nacházející se původně v kulturách stimulovaných T-lymfocytů, jehož koncentrace v plazmě a v moči korelují s terapeutickou dávkou rIFN-α v léčbě vlasatobuněčné leukemie. Malé studie týkající se melanomu poskytují různé informace o prognostickém významu hladiny neopterinu při léčbě rIFN-α. Lidský MxA protein je GTPáza s antivirovou aktivitou proti orthomyxovirům a některým dalším RNA virům. Na rozdíl od 2-5A, mikroglobulinu a neopterinu, MxA genová exprese je indukována pouze I. typem interferonů. Tyto parametry poskytují laboratorní potvrzení o stimulaci rIFN. [50]  

Nežádoucí účinky interferonu-α

Mezi nežádoucí účinky IFN-α (tabulka 1) patří především horečka, únava, celková slabost, anorexie, úbytek tělesné hmotnosti, bolesti hlavy, svalů a kloubů. [26,27] Tyto příznaky většinou připomínají virovou infekci, proto se nazývají „flu-like syndrome“. [21] V akutním stadiu je lze tlumit paracetamolem nebo nesteroidními antirevmatiky. Většinou se tyto příznaky v průběhu léčby zmírní nebo odezní. Nejběžnějším symptomem spojeným s dlouhodobým užíváním IFN-α je únava. Ta se vyskytuje u více než 70 % pacientů a obvykle je závislá na dávce. Přesný mechanismus rozvoje únavy není znám. Účast se přisuzuje psychologické i neuromuskulární složce. Chronická únava je obvykle zhoršována kontinuální léčbou, je na dávce závislá, nereaguje na léčbu kortikosteroidy a protizánětlivými léky. [50]

Častým nežádoucím účinkem léčby IFN-α je hematologická toxicita. [2] Tlumivý vliv IFN-α na buněčný růst se přirozeně projevuje granulocytopenií, trombocytopenií, poklesem hemoglobinu a hematokritu. Leukopenie je reverzibilní, ale bývá limitujícím faktorem léčby.


Obrázek č. 3

ft

Zásah IFN-α do imunity se nemusí projevit jen žádoucím protinádorovým účinkem, ale také navozením autoimunity, a to buď zhoršením již přítomného onemocnění, nebo vyvoláním nového či latentního onemocnění. [38] Bylo popsáno autoimunitní poškození v oblasti endokrinního a hematopoetického systému, autoimunitní postižení ledvin a kůže (psoriáza). Asi u 1 % pacientů se mohou vyskytovat poruchy funkce štítné žlázy. [16,23,39,51,77,86]

K častým projevům toxicity IFN-α patří zvýšení jaterních enzymů.

Poškození nervového systému se týká jak periferních nervů, tak i centrálního nervového systému. Po IFN-α bývají zaznamenány psychické změny, k nimž patří deprese, nespavost, zhoršení paměti, podrážděnost, bolesti hlavy až přímo psychotické projevy a neurologické změny (extrapyramidové příznaky), deprese, zhoršení paměti, snížení sexuálního libida a potence. [3,18,94]

V oblasti kardiovaskulární se mohou jako nežádoucí účinky podávání IFN-α objevit hypotenze, hypertenze nebo poruchy srdečního rytmu, a to častěji u nemocných s již přítomnou ischemickou chorobou srdeční. Podávání IFN-α může vést k manifestaci ischemické choroby srdeční, výjimečně je po něm pozorováno srdeční selhání. V souvislosti s aplikací IFN-α byl popsán i vznik akutního infarktu myokardu, a dále selhání pravé komory srdeční při náhlém vzniku plicní hypertenze. [22] Někdy může léčba IFN-α působit ztrátu vlasů, výjimečně retinopatii. U některých nemocných IFN-α zvyšuje hladinu lipidů v krvi. [65]

Ačkoliv není IFN-α nefrotoxický, při léčbě bývá pozorována proteinurie a byly popsány také případy nefrotického syndromu a intersticiální nefritidy. Ojediněle byl popsán i případ reverzibilního akutního selhání ledvin na bázi akutní tubulární nekrózy. [74,87]

Mezi dva hlavní solidní nádory, v jejichž léčbě se IFN-α užívá, patří renální karcinom a melanom.

Renální karcinom

Účinnost monoterapie IFN-α byla hodnocena asi v 50 klinických studiích v rámci léčby metastazujícího renálního karcinomu (renal cell carcinoma – RCC). Podíl léčebných odpovědí u těchto pokusů byl mezi 0 a 50 %, v průměru přibližně 15 % pro IFN-α a 10 % pro IFN-γ. Rozdíly v léčebných odpovědích po podání rIFN-α2a a rIFN-α2b nebyly statisticky významné.85 Různá schémata podávání (každodenní dávky méně než 5, 5–10 a více než 20 milionů jednotek denně) neodhalovala statisticky významné rozdíly ve výstupech. Retrospektivní analýza prognostických znaků v odpovědích nasvědčovala, že prognosticky příznivými znaky byly provedení nefrektomie před zahájením léčby a lokalizace metastáz pouze v plicním parenchymu bez jiné diseminace. Významným prognostickým faktorem odpovědi na léčbu je také celkový výkonnostní stav. [48]

Byla publikována řada randomizovaných studií, jejichž cílem bylo posoudit přínos léčby rIFN-α u RCC. Výzkumná skupina Medical Research Council Renal Cancer Collaborators randomizovala 350 pacientů s RCC k léčbě IFN-α2b, nebo medroxyprogesteron acetátem. Předběžná analýza v době, kdy byly k dispozici údaje o době do progrese u 335 pacientů, ukazovala statisticky významné zlepšení mediánu přežití ve skupině léčené rIFN-α. Pyrhonen a spol. prospektivně randomizovali 160 pacientů s lokálně pokročilým nebo metastazujícím RCC k podávání samotného vinblastinu a kombinace vinblastinu s rIFN-α2a po 12 měsíců nebo do progrese choroby.81 Podíl odpovědí i medián přežití byly signifikantně lepší ve větvi s rIFN-α.

V randomizované studii SWOG (Southwest Oncology Group) byl prokázán přínos nefrektomie provedené před zahájením imunoterapie. [36] Pacienti s operabilním metastazujícím renálním karcinomem byli randomizováni do dvou větví: s okamžitou léčbou rIFN-α, nebo s provedením radikální nefrektomie a následnou léčbou rIFN-α. V období mezi lednem 1991 a říjnem 1998 bylo do studie zařazeno 246 pacientů. Medián přežití byl signifikantně zvýšen ve větvi s provedením nefrektomie, avšak procento odpovědí na léčbu rIFN-α bylo nízké (okolo 4 % v obou větvích). To spíše napovídalo, že delšího přežití bylo dosaženo odejmutím nádorové masy, nikoliv vlivem léčby rIFN-α.

Následné snahy byly zaměřeny na kombinaci rIFN-α s dalšími léky modifikujícími biologickou odpověď, včetně rIL-2, nebo s chemoterapeutiky, konkrétně 5-fluorouracilem. [68] U pacientů s metastazujícím RCC byla intenzivně zkoumána kombinace rIFN-α a rIL-2. Studie I. a II. fáze vykazovaly podíl odpovědí v průměru 20 %, s 5 % kompletních remisí. [15] Schéma léčby, dávky cytokinů, kritéria pro výběr pacientů a kritéria odpovědí se mezi studiemi liší. Atkins a spol. ve studii II. fáze rozdělili pacienty na skupinu, které byl podáván pouze rIL-2, a skupinu léčenou rIL-2 v kombinaci s rIFN-α. [7] Do každé větve bylo zařazeno 28 pacientů, ale větev kombinované léčby byla uzavřena, protože nebylo dosahováno očekávaných výsledků léčby.

Dodatečně bylo do větve monoterapie rIL-2 zařazeno 43 pacientů. Odpověď byla zaznamenána u 3 z 28 pacientů (11 %) léčených rIL-2/rIFN-α a 12 z 71 (17 %) pacientů léčených samotným rIL-2. Francouzská skupina randomizovala 425 pacientů s metastazujícím RCC na skupinu léčenou kontinuální infuzí rIL-2, skupinu, v níž byly podávány s. c. injekce rIFN-α2a, a skupinu s oběma těmito postupy. [76] Počet odpovědí byl signifikantně vyšší a bezpříznakové období delší ve skupině s kombinovanou léčbou, ale míra přežití se významně nelišila. K porovnání účinku monoterapie či kombinované terapie cytokiny byly uspořádány také další studie. [13,44,49,63,66] Mnohé studie neprokázaly přínos kombinované léčby cytokiny na přežití, a tento postup proto nelze používat jako standardní léčbu.

Na podkladě preklinických údajů potenciace antiproliferačního účinku a účinku diferenciace přidáním retinoidů k rIFN-α byly prováděny studie, [1,8,70] jejichž výsledky však nejsou jednoznačné.

Ceněna je kombinace rIFN-α, rIL-2 a 5-FU u metastazujícího RCC. Studie in vitro dokazují zlepšení účinnosti 5-FU, je-li podáván v kombinaci s IFN-α. [46,68] Celkové procento odpovědi bylo přibližně 30 % v řadě studií. [15,30,32,40,45,64,78,88,89,93] Negrier a spol. randomizovali 131 pacientů do skupiny léčené rIL-2, rIFN-α a rIL-2 a skupiny s rIFN-α a 5-FU, a nezjistili signifikantní rozdíl mezi oběma léčebnými větvemi. Atzpodien a spol. randomizovali pacienty k léčbě tamoxifenem a k léčbě rIFN-α, rIL-2 a i. v. 5-FU. Prokázáno bylo vysoce signifikantní zlepšení podílu odpovědi a přežití ve větvi kombinované léčby. Výsledky Atzpodienovy studie jsou sice povzbudivé, ale vzhledem k tomu, že chybí potvrzující studie, jsou nedostatečné ke stanovení rIL-2, rIFN-α a 5-FU jako standardní léčby RCC.

Výhodnější farmakokinetický profil nabízejí pegylované interferony. Po subkutánním podání vykazují prodlouženou absorpci a delší biologický poločas eliminace. Motzer a spol. sledovali účinnost, toxicitu a farmakokinetický profil peginterferonu-α2a u pacientů s pokročilým renálním karcinomem. Účinnost i snášenlivost byly kvalitativně stejné jako u standardního rIFN-α a nežádoucí účinky byly většinou mírné intenzity. [71]

Melanom

V roce 1980 informovali Bart a spol. o inhibici melanomových linií B16 in vitroin vivo přirozeným interferonem. Pozdější studie I. fáze, v nichž byl podáván částečně purifikovaný leukocytární interferon v dávkách pod 10x 106 U/den, prokazovaly rovněž případy odezvy. Jiné studie užívající rIFN-α2a 12x 106 U/m2 3x týdně, resp. 50x 106 3x týdně i. m. po dobu 3 měsíců vykazovaly podíl odpovědi u obou protokolů okolo 20 %. Monoterapie rIFN u pacientů s metastazujícím melanomem indukovala odpovědi v přibližně 15 % a kompletní remise v 5 %. Důležitým faktorem úspěšné odpovědi byl nepřerušovaný rozvrh léčby bez ohledu na způsob podání léku, s ne zcela jasným významem nižších nebo vyšších dávek v rozsahu mezi 10x 106 U/m2 a 50x 106 U/m2 denně nebo 3x týdně. Intermitentní cyklická léčba byla spojena s horším výsledkem. [54] Při monoterapii rIFN-α je dosahováno lepších výsledků v porovnání s léčbou dacarbazinem (DTIC). [4]

Podávání rIFN-α se zkoušelo jako součást kombinace v léčbě metastazujícího melanomu. Mnohé studie kombinovaly rIFN-α s rIL-2, s DTIC a s tamoxifenem. Přidání rIFN-α k rIL-2 však nevedlo k signifikantně vyššímu počtu odpovědí ani větší délce přežití. [43] Kombinovanou léčbu provázela vyšší toxicita. [90] Časné studie kombinující rIFN-α a DTIC chemoterapii byly slibné, [34] ale následná hodnocení neprokázala výhody této kombinace. [10,35,92] Ačkoliv ve většině studií s podáváním chemoimunoterapie u pacientů s metastazujícím melanomem bylo pozorováno zvýšení počtu odpovědí, nedošlo k prodloužení celkové doby přežití. Studie Andersona provedená u pacientů randomizovaných mezi skupinu léčenou cisplatinou, VBL a DTIC a skupinu léčenou DTIC s následnou infuzí rIL-2 a rIFN-α vykázala statisticky významné zlepšení celkového přežití ve větvi chemoimunoterapie. [33] Při hodnocení odpovědí na intenzivní léčebné režimy nelze opomenout také otázku poměru nejistých terapeutických účinků pro pacienta a toxicity léčby.


Obrázek č. 4

ft

Mnohé studie poukazovaly na úlohu rIFN-α v adjuvantní léčbě melanomu u pacientů s vysokým rizikem relapsu (s melanomy invadujícími do okolní lymfoidní tkáně).

Studie, v nichž byly použity poměrně nízké dávky (3x 106 U 3x týdně), neprokázaly prodloužení délky přežití. [17,19,43,95] Studie NCCTG (North Central Cancer Treatment Group) srovnávala rIFN-α2a podávaný ve vysokých dávkách u 262 pacientů, včetně 52 pacientů, kteří měli tloušťku primárního tumoru více než 3,5 mm, a 169 pacientů s postižením regionální uzliny. Nebyl shledán statisticky významný rozdíl v přežití mezi dvěma léčebnými skupinami. [25]

V roce 1996 Kirkwood a spol. publikovali výsledek ECOG 1684, který dokládal přínos v obou parametrech – intervalu bez příznaků nemoci a celkovém přežití – u pacientů ve III. stadiu (pozitivní lymfatické uzliny) léčených maximální snášenou dávkou rIFN-α. Bylo užíváno dávkování rIFN-α 20x 106 U/m2 i. v. qd 5 dní v týdnu 5 týdnů, následovalo 10x 106 U/m2 s. c. 3x týdně 11 měsíců. Na podkladě těchto pozorování FDA schválila užití rIFN-α u melanomu ve stadiu III a stadiu IIb. Studie ECOG 1684 sledovala podávání vysokých dávek rIFN-α2b u pacientů s lézí s hloubkou 4 mm a více, včetně pacientů s postižením uzlin. Většina z 287 pacientů, kteří byli randomizováni v této studii, měla buď opakované postižení lymfatických uzlin (61 %), nebo klinicky zřejmé uzlinové postižení (14 %), nebo skryté uzlinové postižení odhalené cílenou disekcí (12 %). Bylo prokázáno statisticky významné zlepšení přežití ve skupině léčené rIFN-α, se snížením mortality v 5 letech ze 63 % na 54 %.60 Ovšem analýza provedená opakovaně po 12,6 letech nevykazovala již v přežití statisticky významné rozdíly v obou větvích, přetrvával však přínos v prodloužení intervalu bez příznaků nemoci. [95]

Studie ECOG 1690 měla potvrdit výsledky předchozí studie a zhodnotit účinnost nižšího, méně toxického dávkování rIFN-α. [55] Pacienti byli randomizováni do tří skupin. V první skupině byly podávány vysoké dávky rIFN-α, ve druhé skupině nízké dávky rIFN-α a třetí skupina byla sledována bez léčby. Výběr pacientů byl podobný jako v předchozí studii ECOG 1684; 75 % mělo resekované uzlinové metastázy. Po sledování po dobu 4,3 roku nebyl nalezen statisticky významný rozdíl v přežití mezi třemi větvemi. Navíc, analýza období bez příznaků nemoci v rizikové skupině nevykázala rozdíl v léčebném účinku mezi pacienty s postiženými lymfatickými uzlinami a bez postižení lymfatických uzlin. Ačkoliv se předpokládal přínos léčby vysokými dávkami u pacientů s pozitivními 2–3 uzlinami, nebylo prokázáno prodloužení přežití v rizikové skupině. Porovnání křivky celkového přežití u obou studií (ECOG 1684 a 1690) nevykázalo rozdíl; avšak je pozoruhodné, že ve srovnání s ECOG 1684 byl v ECOG 1690 ve sledované skupině signifikantně vyšší poměr přežití. Oba předběžné výsledky a nedávno provedené opakované zhodnocení ECOG 1690 (sledování 6,6 roku) vyvozují, že léčba vysokými dávkami oproti sledování nepřináší zlepšení v celkovém přežití, ačkoliv nová analýza ukazuje trend k prodloužení období bez příznaků nemoci. [56,58,95]

Ve třetí studii (ECOG 1694) je 880 pacientů randomizováno mezi větev s vakcínou GM2-KLH a větev s vysokými dávkami rIFN-α. [57] Porovnání těchto dvou skupin vyznívá příznivěji pro nemocné léčené rIFN-α. Terapeutické výsledky ve skupině léčené vakcínou GM2-KLH byly horší, než se předpokládalo na základě předchozích studií s neléčenými pacienty. Lze se domnívat, že vakcína paradoxně napomáhala progresi onemocnění. [95]

Do studie EORTC 18952 bylo zařazeno 1 388 pacientů ve stadiích IIb či III. V jedné větvi dostávali pacienti po indukční fázi (10 mil. j. s. c. 5 dní v týdnů po dobu 4 týdnů) dále 3x týdně 10 mil. j. po dobu 48 týdnů, ve druhé větvi následovala po stejné indukční dávce 2 roky s. c. léčba 3x týdně 5 mil. j. V následném sledování (medián 4,65 roku) bylo zaznamenáno 760 vzdálených metastáz a 681 úmrtí. V první skupině, léčené 13 měsíců, bylo zjištěno prodloužení období bez příznaků onemocnění o 3,2 %, bez vlivu na celkové přežití. Ve druhé skupině, léčené 25 měsíců, bylo zjištěno prodloužení období bez příznaků onemocnění o 7,2 % (oproti kontrolní větvi) a zlepšení celkového přežití o 5,4 %. Z uvedených výsledků vyplývá, že důležitější než dávka rIFN-α je patrně délka léčby. Na potvrzení této domněnky by bylo vhodné zaměřit další studie. [31]

V mnohých studiích je také porovnáván prospěch léčby a její nežádoucí účinky a jsou sledovány vhodné dávkování, délka léčby a kvalita života. [21,41,75] Studie ECOG 1684 zahrnuje také retrospektivní analýzu zaměřenou na kvalitu života (Q-TWIST). Během 84měsíčního sledování pacienti ve větvi s rIFN-α trávili v průměru 5,8 měsíce při 3.–4. stupni toxicity. Do recidivy onemocnění nebo úmrtí pacienta byl průměrný interval 33,1 měsíce. U neléčených pacientů v kontrolní skupině nebyly pozorovány příznaky toxicity a interval přežití do recidivy nemoci nebo smrti byl 30,0 měsíce. Dále byla provedena obdobná analýza obou studií (ECOG 1684 a 1690) s podobnými závěry. [53]

Wheatly a spol. provedli metaanalýzu 12 randomizovaných studií s adjuvantně podávaným rIFN-α, [98] Pirard a spol. analýzu z 9 randomizovaných studií. [80] Prokázali snížení podílu recidiv, ale neprokázali zlepšení celkové délky přežití.

U kterých pacientů je vhodná adjuvantní léčba vysokými dávkami rIFN-α. Studie ECOG, ze kterých toto doporučení vyplývá, byly postaveny na sledování úlohy léčby rIFN-α u stadií IIB a III melanomu (dle American Joint Committee on Cancer – AJCC), kde pacienti ve stadiu IIB neměli zřejmé postižení lymfatických uzlin, ale měli léze o hloubce větší než 4,0 mm. Stadium III znamenalo buď prokazatelné postižení regionálních lymfatických uzlin, nebo až 5 okolních (satelitních) lézí. Nejnovější klasifikace stadií vytvořená AJCC11 je založena na analýze 17 600 pacientů [12] a ukazuje na význam ulcerace primární léze. Pacienti, kteří mají lézi s hloubkou invaze mezi 2,0 a 4,0 mm a ulceraci primární léze, mají stejnou prognózu jako pacienti, kteří mají hloubku primární léze větší než 4,0 mm bez ulcerace. U pacientů, u nichž jediným prokázaným místem s metastatickým postižením je sentinelová uzlina, bude pravděpodobně vhodná interferonová léčba, to však bude třeba ještě zhodnotit v pokračující studii. [67] Výsledky dosavadních hodnocení jsou rozpačité, neboť zatím žádná ze zkoušených léčebných modalit nevede k významnému prodloužení přežití u pacientů s vysoce rizikovým primárním melanomem. Je třeba vést dále sledování a podporovat pacienty v účasti ve vhodných randomizovaných studiích.

Moschos a spol. zkoušeli neoadjuvantní intravenózní podání vysokých dávek rIFN-α (20 mil. U/m2, 5 dní v týdnu po dobu 4 týdnů) u pacientů po provedené biopsii hmatných regionálních uzlin. Následovala kompletní lymfadenektomie a subkutánní podávání rIFN-α v dávce 10 mil. U/m2 3x týdně po dobu 48 týdnů. Zařazeno bylo 20 pacientů, bioptický vzorek byl hodnotitelný u 17 z nich. Vzorky byly vyšetřeny imunohistochemicky a histologicky. U 11 pacientů (55 %) byla prokázána objektivní klinická odpověď, 3 pacienti (15 %) měli úplnou histologickou remisi. V průběhu následného sledování (medián 18,5 měsíce) bylo 10 pacientů bez známek choroby. U pacientů s léčebnou odpovědí bylo zjištěno signifikantní zvýšení CD11c+ a CD3+ buněk v nádoru a signifikantní snížení CD83+ dendritických buněk. Nebyly zjištěny rozdíly v expresi nádorových antigenů, proliferaci nádorových buněk, angiogenezi a apoptóze. Toto zjištění ukazuje na účinnost rIFN-α v neoadjuvantní léčbě u stadií melanomu IIIB–C, a to pravděpodobně spíše na podkladě nepřímého imunomodulačního mechanismu než na podkladě přímého protinádorového působení. [69]

V rámci klinických studií je také u melanomu zkoušen pegylovaný IFN-α vzhledem k nižší toxicitě a lepší snášenlivosti. Dummer a spol. prokázali u PEG-IFN-α2a podávaného u pacientů s melanomem ve stadiu IV (dle AJCC) v dávkování 450 mg jednou týdně dobrou snášenlivost a stejnou účinnost jako u konvenčního rIFN a monochemoterapie. [28] Skupina vedená Hwu a spol. zkouší kombinaci temozolomidu a pegylovaného IFN-α2b. [47]

Vlastní pozorování – kasuistika

V červnu 2001 byla u pacienta (muže) provedena levostranná nefrektomie pro nález adenokarcinomu stadia T3 a N0 M1. Pro metastatické postižení plic byla zahájena 8týdenní kúra chemoimunoterapie dle Atzpodiena (kombinace rIFN-α, interleukin-2 a 5-fluorouracil). Na kontrolním CT plic, provedeném v říjnu roku 2001, byla popsána regrese sporadicky rozložených vícečetných metastatických ložisek bilaterálně, největší do 12 mm (v pravém horním laloku a vlevo v zadním bráničním úhlu v S10 levého dolního laloku). V léčbě bylo pokračováno druhým osmitýdenním cyklem. Kontrolní CT plic v lednu 2002 prokázalo další mírnou regresi velikosti sporadických metastáz. Vlevo bylo popsáno 5 ložisek, vpravo 1 metastáza v SL, největší metastáza byla popsána v zadním bráničním úhlu S10 levého dolního laloku do 10 mm. Po třetí kúře chemoimunoterapie (v říjnu 2002) došlo k úplné regresi nálezu na plicích. Pacient byl dále kontrolován. Recidiva nálezu na plicích byla zjištěna v prosinci 2003, kdy bylo na CT plic popsáno 18mm metastatické ložisko paravertebrálně vlevo v S10 levého dolního laloku a bilaterálně několik dalších sporadických metastatických ložisek velikosti 3–10 mm. Podána proto byla 4. kúra chemoimunoterapie dle Atzpodiena, po které však ještě došlo k mírné progresi. V dubnu 2004 bylo na CT plic popsáno vlevo v zadním bráničním úhlu S10 levého dolního laloku dominantní ložisko (z celkem asi 10 drobných metastáz) velké 20 mm v průměru. V této době nebyla povolena individualizovaná léčba interferonem-α, takže pacient byl pouze sledován.


Obrázek č. 5

ft

V únoru 2005 byla při kontrolním CT vyšetření plic prokázána další progrese ložiska v S10 levého dolního plicního laloku (velikost 3 cm v axiálním řezu, na koronární rekonstrukci vertikálně do 3,5 cm) (obrázek 4). Další ložisko v této oblasti jevilo rovněž mírnou progresi (s pleurální reakcí), ostatní ložiska byla stacionární do počtu i velikosti. Zároveň se otevřela možnost schválení individualizované léčby rIFN-α (3x týdně 9 mil. j. s. c.), která byla pacientovi schválena. V červenci a listopadu 2005 byl nález na CT popisován stále jako mírně progredující. Pacient však v léčbě pokračoval a v březnu 2006 byla při kontrolním CT vyšetření zaznamenána regrese nálezu (obrázek 5).

Vlevo mediodorzálně byl nález cysticky degenerované metastázy velikosti do 45 mm, jejíž denzita byla okolo 10 HU (výrazně nižší než metastáza tumoru ledviny), dále asi 10 (s převahou vlevo a bazálně uložených) drobných regresivně změněných metastatických ložisek. Pacient pokračuje v léčbě za pravidelných kontrol.


Obrázek č. 6

ft

Závěr

Závěrem lze shrnout, že monoterapie u pacientů s metastazujícím RCC poskytuje skromné, ale signifikantní prodloužení přežití se zvládnutelnými vedlejšími účinky. [9,24,29,72,91,100] Určitá skupina pacientů, především těch s dobrým výkonnostním stavem, pouze plicním postižením a resekovaným primárním tumorem, může mít prospěch z kombinované chemoimunoterapie, ale je potřeba více informací k tomu, abychom mohli říci, zda dát přednost kombinační léčbě před monoterapií IFN-α. Uvedená kasuistika je příkladem účinnosti imunoterapie IFN-α.

Nutné je standardizovat objektivní hodnocení nálezu i v zobrazovací medicíně, provádět kontroly na témže přístroji stejným postupem. Je třeba využít MDHRCT, které téměř odstraňuje „parcial volum“ artefakty. Hodnotit se doporučuje klasicky velikost patologických ložisek, ale vhodná je i subjektivní zmínka o struktuře (kvalitě) metastáz. Vždy je nutno porovnat chování (denzitu nativně a po podání kontrastní látky) vlastního primárního tumoru.


Obrázek č. 7

ft

Pro adjuvantně podávaný rIFN-α u pacientů po nefrektomii s vysokým rizikem vzniku recidivy onemocnění (např. invaze dolní duté žíly, regionální lymfatické metastázy) nebyl zatím prokázán příznivý účinek ve smyslu delšího přežití, takže v současné době není adjuvantní imunoterapie po nefrektomii indikována, a standardním postupem jsou pravidelné kontroly pacientů.

Naopak v terapii melanomu je adjuvantní léčba obecně doporučována u pacientů klinického stadia IIB–IIIC dle klasifikace AJCC 2004. Cílem je eliminace mikrometastáz, prodloužení období do relapsu onemocnění, prodloužení přežití nemocných a v optimálním případě i vyléčení pacienta. [62] Pro stadium IV choroby je úloha rIFN-α v léčbě méně jasná. Slibný stupeň odpovědi na chemoimunoterapii se nepromítl do očekávaného prodloužení přežití. Avšak u pacientů s dobrým výkonnostním stavem, bez komplikujících chorob a s příznivou lokalizací nemoci (plíce, kůže), může být chemoimunoterapie zvažována, nejlépe v rámci klinických studií. [50] Výsledky z několika studií budou dostupné v blízké budoucnosti. Neoadjuvantní imunoterapie u melanomu není obecně indikována. Tento příspěvek vznikl s podporou grantu výzkumného záměru IGA MZ ČR: NR/8914-4.  

Literatura

     
  1. Aass N, De Mulder PH, Mickisch GH, et al. Randomized phase II/III trial of interferon alfa-2a with and without 13-cis-retinoic acid in patients with progressive metastatic renal cell carcinoma: the European Organisation for Research and Treatment of Cancer Genito-Urinary Tract Cancer Group (EORTC 30951). J Clin Oncol 2005;23:4172–8.
  2.  
  3. Adam Z. Nežádoucí účinky interferonu alfa. Vnitř Lék 1994; 40:127–9.
  4.  
  5. Adams F, Fernandez F, Mavligit G. Interferon induced organic mental disorders associated with unsuspected pre-existing neurologic abnormalities. J Neurooncol 1988;6:355–9.
  6.  
  7. Agarwala SS, Kirkwood JM. Interferons in melanoma. Curr Opin Oncol 1996;8:167–74.
  8.  
  9. Arenbergerová M, Arenberger P. Maligní melanom kůže. www.melanomy.cz
  10.  
  11. Arnaud P. The interferons: pharmacology, mechanism of action, tolerance and side effects. Rev Med Interne 2002;23(Suppl 4): 449s–58s.
  12.  
  13. Atkins MB, Sparano J, Fisher RI, et al. Randomized phase II trial of high-dose interleukin-2 either alone or in combination with interferon alfa-2b in advanced renal cell carcinoma. J Clin Oncol 1993;11:661–70.
  14.  
  15. Atzpodien J, Kirchner H, Jonas U, et al. Interleukin-2- and interferon alfa-2a-based immunochemotherapy in advanced renal cell carcinoma: a prospectively randomized trial of the German Cooperative Renal Carcinoma Chemoimmunotherapy Group (DGCIN). J Clin Oncol 2004;22:1188–94.
  16.  
  17. Autenrieth M, Heidenreich A, Gschwend JE. Systemische Therapie des metastasierten Nierenzellkarzinoms. Urologe 2006;45:594–9.
  18.  
  19. Bajetta E, Di Leo A, Zampino MG, et al. Multicenter randomized trial of dacarbazine alone or in combination with two different doses and schedules of interferon alfa-2a in the treatment of advanced melanoma. J Clin Oncol 1994;12:806–11.
  20.  
  21. Balch CM, Buzaid AC, Soong SJ, et al. Final version of the American Joint Committee on Cancer Staging System for Cutaneous Melanoma. J Clin Oncol 2001;19:3635–48.
  22.  
  23. Balch CM, Soong SJ, Gershenwald JE, et al. Prognostic factors analysis of 17,600 melanoma patients: validation of the American Joint Committee on Cancer Melanoma Staging System. J Clin Oncol 2001;19:3622–34.
  24.  
  25. Boccardo F, Rubagotti A, Canobbio L, et al. Interleukin-2, interferon-alpha and interleukin-2 plus interferon-alpha in renal cell carcinoma. A randomized phase II trial. Tumori 1998;84:534–9.
  26.  
  27. Borden EC. Interferons and cancer: Where from here? J Interferon Cytokine Research 2005;25:511–27.
  28.  
  29. Bukowski RM. Natural history and therapy of metastatic renal cell carcinoma: the role of interleukin-2. Cancer 1997;80: 1198–220.
  30.  
  31. Burman P, Totterman TH, Oberg K, et al. Thyroid autoimmunity in patients on long term therapy with leukocyte-derived interferon. J Clin Endocrinol Metab 1986;63:1086–90.
  32.  
  33. Cameron DA, Cornbleet MC, MacKie RM, et al. Adjuvant interferon alpha 2b in high risk melanoma – the Scottish Study. Br J Cancer 2001;84:1146–9.
  34.  
  35. Caraceni A, Gangeri L, Martini C, et al. Neurotoxicity of interferon alfa in melanoma therapy: results from a randomized controlled trial. Cancer 1998;83:482–9.
  36.  
  37. Cascinelli N, Belli F, MacKie RM, et al. Effect of long-term adjuvant therapy with interferon alpha-2a in patients with regional node metastases from cutaneous melanoma: a randomised trial. Lancet 2001;358:866–9.
  38.  
  39. Chawla-Sarkar M, Lindner DJ, Liu YF, et al. Apoptosis and interferons: role of interferon-stimulated genes as mediators of apoptosis. Apoptosis 2003;8:237–49.
  40.  
  41. Chiarion-Sileni V, Del Bianco P, Romanini A, et al. Tolerability of intensified intravenous interferon alfa-2b versus the ECOG 1684 schedule as adjuvant therapy for stage III melanoma: a randomized phase III Italian Melanoma Inter-group trial (IMI-Mel.A.). BMC Cancer 2006;6:44.
  42.  
  43. Cohen MC, Huberman M, Nesto RW, et al. Recombinant alpha-2 interferon related cardiomyopathy. Amer J Med 1988;85:549–51.
  44.  
  45. Conlon KC, Urba WJ, Smith JW II, et al. Exacerbation of symptoms of autoimmune disease in patients receiving alpha-interferon therapy. Cancer 1990;65:2237–42.
  46.  
  47. Coppin C, Porzsolt F, Awa A, et al. Immunotherapy for advanced renal cell cancer (Review). The Cochrane Collaboration, John Wiley & Sons, Ltd. 2006;1–66.
  48.  
  49. Creagan ET, Dalton RJ, Ahmann DL, et al. Randomized, surgical adjuvant clinical trial of recombinant interferon alfa-2a in selected patients with malignant melanoma. J Clin Oncol 1995;13:2776–83.
  50.  
  51. Dalakas MC, Mock V, Hawkins MJ. Fatigue: definitions, mechanisms, and paradigms for study. Semin Oncol 1998; 25(Suppl 1):48–53.
  52.  
  53. Dean GE, Spears L, Ferrell BR, et al. Fatigue in patients with cancer receiving interferon alpha. Cancer Pract 1995;3:164–72.
  54.  
  55. Dummer R, Garbe C, Thomphson JA, et al. Randomized dose-escalation study evaluating peginterferon alfa-2a in patients with metastatic malignant melanoma. J Clin Oncol 2006;24:1188–94.
  56.  
  57. Dušek P, Kawaciuk I, Hyršl L. Imunoterapie zhoubných nádorů uropoetického traktu. Urologie 2000;22:7.
  58.  
  59. Dutcher J, Logan T, Gordon M, et al. 5FU + subcutaneous (SC) interleukin-2 (IL2) plus SC Intron (IFN) in metastatic renal cell cancer (RCC) patients (pts). A CWG study. Proc Am Soc Clin Oncol 1996:272a.
  60.  
  61. Eggermont AM, Suciu S, MacKie R, et al. Post-surgery adjuvant therapy with intermediate doses of interferon alfa 2b versus observation in patients with stage IIb/III melanoma (EORTC 18952): randomised controlled trial. Lancet 2005; 366:1189–96.
  62.  
  63. Ellerhorst JA, Sella A, Amato RJ, et al. Phase II trial of 5-fluorouracil, interferon-alpha and continuous infusion interleukin-2 for patients with metastatic renal cell carcinoma. Cancer 1997;80:2128–32.
  64.  
  65. Eton O, Legha S, Bedikian A, et al. Phase III randomized trial of cisplatin, vinblastine and dacarbazine (CVD) plus Interleukin-2 (IL2) and Interferon-alpha-2b (INF)versus CVD in patients (Pts) with metastatic melanoma. Proc Am Soc Clin Oncol 2000; 19:2174.
  66.  
  67. Falkson CI, Falkson G, Falkson HC. Improved results with the addition of interferon alfa-2b to dacarbazine in the treatment of patients with metastatic malignant melanoma. J Clin Oncol 1991;9:1403–8.
  68.  
  69. Falkson CI, Ibrahim J, Kirkwood JM, et al. Phase III trial of dacarbazine versus dacarbazine with interferon alpha-2b versus dacarbazine with tamoxifen versus dacarbazine with interferon alpha-2b and tamoxifen in patients with metastatic malignant melanoma: an Eastern Cooperative Oncology Group study. J Clin Oncol 1998;16:1743–51.
  70.  
  71. Flanigan RC, Blumenstein BA, Salmon SE, et al. Cytoreduction nephrectomy in metastatic renal cancer: the results of Southwest Oncology Group Trial 8949. Proc Am Soc Clin Oncol 2000:3.
  72.  
  73. Foster GR, Masri SH, David R, et al. IFN-αlpha subtypes differentially affect human T cell motility. J Immunol 2004;173:1663–70.
  74.  
  75. Franzke A, Peest D, Probst-Kepper M, et al. Autoimmunity resulting from cytokine treatment predicts long-term survival in patients with metastatic renal cell cancer. J Clin Oncol 1999;17:529–33.
  76.  
  77. Gisslinger H, Gilly B, Woloszczuk W, et al. Thyroid autoimmunity and hypothyroidism during long-term treatment with recombinant interferon-alpha. Clin Exp Immunol 1992;90:363–7.
  78.  
  79. Gitlitz B, Dolan N, Pierce W, et al. Fluoropyrimidines plus interleukin-2 and inteferon-a in the treatment of metastatic renal cell carcinoma: the UCLA Kidney Cancer Program. Proc Am Soc Clin Oncol 1996:248a.
  80.  
  81. Gogas H, Bafaloukos D, Ioannovich J, et al. Tolerability of adjuvant high-dose interferon alfa-2b: 1 month versus 1 year-a Hellenic Cooperative Oncology Group study. Anticancer Res 2004;24:1947–52.
  82.  
  83. Hancock BW, Wheatley K, Harris S, et al. Adjuvant interferon in high-risk melanoma: the AIM HIGH Study-United Kingdom Coordinating Committee on Cancer Research randomized study of adjuvant low-dose extended-duration interferon alfa-2a in high-risk resected malignant melanoma. J Clin Oncol 2004;22:53–61.
  84.  
  85. Hauschild A, Weichenthal M, Balda BR, et al. Prospective randomized trial of interferon alfa-2b and interleukin-2 as adjuvant treatment for resected intermediate- and high-risk primary melanoma without clinically detectable node metastasis. J Clin Oncol 2003;21:2883–8.
  86.  
  87. Henriksson R, Nilsson S, Colleen S, et al. Survival in renal cell carcinoma – a randomized evaluation of tamoxifen vs interleukin 2, alpha-interferon (leucocyte) and tamoxifen. Br J Cancer 1998;77:1311–7.
  88.  
  89. Hofmockel G, Langer W, Theiss M, et al. Immunochemotherapy for metastatic renal cell carcinoma using a regimen of interleukin-2, interferon-alpha and 5-fluorouracil. J Urol 1996; 156:18–21.
  90.  
  91. Houghton JA, Morton CL, Adkins DA, et al. Locus of the interaction among 5-fluorouracil, leucovorin, and interfe- ron-alpha 2a in colon carcinoma cells. Cancer Res 1993; 53:4243–50.
  92.  
  93. Hwu WJ, Panageas KS, Menell JH, et al. Phase II study of temozolomide plus pegylated interferon-alpha-2b for metastatic melanoma. Cancer 2006;106:2445–51.
  94.  
  95. Interferon-alpha and survival in metastatic renal carcinoma: early results of a randomised controlled trial. Medical Research Council Renal Cancer Collaborators. Lancet 1999; 353:14–17.
  96.  
  97. Jayson GC, Middleton M, Lee SM, et al. A randomized phase II trial of interleukin 2 and interleukin 2-interferon alpha in advanced renal cancer. Br J Cancer 1998;78:366–9.
  98.  
  99. Jonasch E, Haluska FG. Interferon in oncological practice: review of interferon biology, clinical applications, and toxicities. Oncologist 2001;6:34–55.
  100.  
  101. Jones TH, Wadler S, Hupart KH. Endocrine-mediated mechanisms of fatigue during treatment with interferon-alpha. Semin Oncol 1998;25(Suppl 1):54–63.
  102.  
  103. Kadowaki N, Antonenko S, Lau JY, et al. Natural interferon alpha/beta-producing cells link innate and adaptive immunity. J Exp Med 2000;192:219–26.
  104.  
  105. Kilbridge KL, Cole BF, Kirkwood JM, et al. Quality-of-life- -adjusted survival analysis of high-dose adjuvant interferon alfa-2b for high-risk melanoma patients using intergroup clinical trial data. J Clin Oncol 2002;20:1311–8.
  106.  
  107. Kirkwood JM. Interferon therapy: melanoma. In: DeVita VT, Hellman S, Rosenberg SA, eds. Biologic Therapy of Cancer. 2nd Ed. Philadelphia: J. B. Lippincott Company, 1995:388–411.
  108.  
  109. Kirkwood JM, Ibrahim JG, Sondak VK, et al. High- and low-dose interferon alfa-2b in high-risk melanoma: first analysis of Intergroup Trial E1690/S9111/C9190. J Clin Oncol 2000;18:2444–58.
  110.  
  111. Kirkwood JM, Ibrahim JG, Sondak VK, et al. Preliminary analysis of the E1690/S9111/C9190 intergroup postoperative adjuvant trial of high-and low-dose IFNa2b (HDI and LDI) in high-risk primary or lymph node metastatic melanoma. Proc Am Soc Clin Oncol 1999;18:537a.
  112.  
  113. Kirkwood, JM, Ibrahim JG, Sosman JA, et al. High-dose interferon alfa-2b significantly prolongs relapse-free and overall survival compared with the GM2-KLH/QS-21 vaccine in patients with resected Stage IIB-III melanoma: results of Intergroup TRIAL E1694/S9512/C509801. J Clin Oncol 2001; 19:2370–80.
  114.  
  115. Kirkwood JM, Manola J, Ibrahim J, et al. A pooled analysis of Eastern Cooperative Oncology Group and Intergroup trials of adjuvant high-dose interferon for melanoma. Clin Cancer Res 2004;10:1670–7.
  116.  
  117. Kirkwood JM, Richards T, Zarour HM, et al. Immunomodulatory effects of high-dose and low-dose interferon alpha2b in patients with high-risk resected melanoma: the E2690 laboratory corollary of intergroup adjuvant trial E1690. Cancer 2002;95:947–9.
  118.  
  119. Kirkwood JM, Strawderman MH, Ernstoff MS, et al. Interferon alfa-2b adjuvant therapy of high-risk resected cutaneous melanoma: the Eastern Cooperative Oncology Group Trial EST 1684. J Clin Oncol 1996;14:7–17.
  120.  
  121. Klener P. Nádory ledvin. In: Klinická onkologie. Praha: Galén, 2002; 66–71.
  122.  
  123. Krajsová I. Adjuvantní léčba melanomu. Čes Slov Derm 2002; 77:19–26.
  124.  
  125. Lissoni P, Barni S, Ardizzoia A, et al. A randomized study of low-dose interleukin-2 subcutaneous immunotherapy versus interleukin-2 plus interferon-alpha as first line therapy for metastatic renal cell carcinoma. Tumori 1993;79:397–400.
  126.  
  127. Lopez Hanninen E, Kirchner H, Atzpodien J. Interleukin-2 based home therapy of metastatic renal cell carcinoma: risks and benefits in 215 consecutive single institution patients. J Urol 1996;155:19–25.
  128.  
  129. Lukešová Š, Kopecký O, Dvořák J, et al. Interferon alfa v léčbě metastazujícího renálního karcinomu. Interní medicína pro praxi 2006;10:432–8.
  130.  
  131. Lummen G, Goepel M, Mollhoff S, et al. Phase II study of interferon-gamma versus interleukin-2 and interferon-alpha 2b in metastatic renal cell carcinoma. J Urol 1996;155:455–8.
  132.  
  133. McMasters KM. The Sunbelt Melanoma Trial. Ann Surg Oncol 2001;8:S41–3.
  134.  
  135. Morita T, Tokue A. Biomodulation of 5-fluorouracil by interferon-alpha in human renal carcinoma cells: relationship to the expression of thymidine phosphorylase. Cancer Chemother Pharmacol 1999;44:91–6.
  136.  
  137. Moschos SJ, Edington HD, Land SR, et al. Neoadjuvant treament of regional stage IIIB melanoma with high-dose interferon alfa-2b induces objective tumor regression in association with modulation of tumor infiltrating host cellular immune responses. J Clin Oncol 2006;24:3164–71.
  138.  
  139. Motzer RJ, Murphy BA, Bacik J, et al. Phase III trial of interferon alfa-2a with or without 13-cis-retinoic acid for patients with advanced renal cell carcinoma. J Clin Oncol 2000;18:2972–80.
  140.  
  141. Motzer RJ, Rakhit A, Thompson J, et al. Phase II trial of branched peginterferon-alpha 2a (40 kDa) for patients with advanced renal cell carcinoma. Ann Oncol 2002;13:1799–805.
  142.  
  143. Motzer RJ, Russo P. Systemic therapy for renal cell carcinoma. J Urol 2000;163:408–17.
  144.  
  145. Murata M, Nabeshima S, Kikuchi K, et al. A comparison of the antitumor effects of interferon-alpha and beta on human hepatocellular carcinoma cell lines. Cytokine 2006;33:121–8.
  146.  
  147. Nair S, Ernstoff M, Bahnson R, et al. Interferon induced reversible acute renal failure with nephrotic syndrome. Urology 1992;39:169–72.
  148.  
  149. Navid F, Furman WL, Fleming M, et al. The feasibility of adjuvant interferon alpha-2b in children with high-risk melanoma. Cancer 2005;103:780–7.
  150.  
  151. Negrier S, Escudier B, Lasset C, et al. Recombinant human interleukin-2, recombinant human interferon alfa-2a, or both in metastatic renal-cell carcinoma. Groupe Francais d’Immunotherapie. N Engl J Med 1998;338:1272–8.
  152.  
  153. Oberg K, Norheim I, Lind E, et al. Treatment of malignant carcinoid tumors with human leukocyte interferon: long-term results. Cancer Treat Rep 1986;70:1297–304.
  154.  
  155. Olencki T, Bukowski R, Budd G, et al. Phase I/II trial of simultaneously administered rIL-2/rHuIFNa2a and 5-FU in patients (pts) with metastatic renal cell carcinoma (RCC). Proc Am Soc Clin Oncol 1996:263.
  156.  
  157. Park SY, Seol JW, Lee YJ, et al. IFN-γamma enhances TRAIL-induced apoptosis through IRF-1. Eur J Biochem 2004;271:4222–8.
  158.  
  159. Pirard D, Heenen M, Melot C, et al. Interferon alpha as adjuvant postsurgical treatment of melanoma: a metaanalysis. Dermatology 2004;208:43–8.
  160.  
  161. Pyrhonen S, Salminen E, Ruutu M, et al. Prospective randomized trial of interferon alfa-2a plus vinblastine versus vinblastine alone in patients with advanced renal cell cancer. J Clin Oncol 1999;17:2859–67.
  162.  
  163. Rini BI, Campbell SC, Rathmell WK. Renal cell carcinoma. Curr Opin Oncol 2006;18:289–96.
  164.  
  165. Rini BI, Jaeger E, Weinberg V, et al. Clinical response to therapy targeted at vascular endothelial growth factor in metastatic renal cell carcinoma: impact of patient characteristics and Von Hippel-Lindau gene status. BJU Int 2006;98:756–62.
  166.  
  167. Saidi RF, Williams F, Ng J, et al. Interferon receptors and the caspase cascade regulate the antitumor effects of interferons on human pancreatic cancer cell lines. Am J Surg 2006; 191:358–63.
  168.  
  169. Savage PD, Muss HB. Renal cell cancer. In: De Vita VT Jr, Hellman S, Rosenberg SA, eds. Biologic Therapy of Cancer. 2nd Ed. Philadelphia: J. B. Lippincott Company, 1995:373–87.
  170.  
  171. Scalzo S, Gengaro A, Boccoli G, et al. Primary hypothyroidism associated with interleukin-2 and interferon alpha-2 therapy of melanoma and renal carcinoma. Eur J Cancer 1990;26: 1152–6.
  172.  
  173. Selby P, Kohn J, Raymond J, et al. Nephrotic syndrome during treatment with interferon. Br Med J 1985;290:1180.
  174.  
  175. Sella A, Kilbourn RG, Gray I, et al. Phase I study of interleukin-2 combined with interferon-alpha and 5-fluorouracil in patients with metastatic renal cell cancer. Cancer Biother 1994;9:103–11.
  176.  
  177. Sella A, Zukiwski A, Robinson E, et al. Interleukin-2 (IL-2) with interferon-a (IFN-α) and 5-fluorouracil (5-FU) in patients (pts) with metastatic renal cell carcer (RCC). Proc Am Soc Clin Oncol 1994:237a.
  178.  
  179. Sparano JA, Fisher RI, Sunderland M, et al. Randomized phase III trial of treatment with high-dose interleukin-2 either alone or in combination with interferon alfa-2a in patients with advanced melanoma. J Clin Oncol 1993;11:1969–77.
  180.  
  181. Stolz J, Novák J. Léčba metastazujícího karcinomu ledviny. Čs Urologie 2004;1:25–8.
  182.  
  183. Thomson DB, Adena M, McLeod GR, et al. Interferon- -alpha 2a does not improve response or survival when combined with dacarbazine in metastatic malignant melanoma: results of a multi-institutional Australian randomized trial. Melanoma Res 1993;3:133–8.
  184.  
  185. Tourani JM, Pfister C, Berdah JF, et al. Outpatient treatment with subcutaneous interleukin-2 and interferon alfa admi-nistration in combination with fluorouracil in patients with metastatic renal cell carcinoma: results of a sequential nonrandomized phase II study. Subcutaneous Administration Propeukin Program Cooperative Group. J Clin Oncol 1998;16:2505–13.
  186.  
  187. Valentine AD, Meyers CA, Kling MA, et al. Mood and cognitive side effects of interferon alfa therapy. Semin Oncol 1998; 25(Suppl 1):39–47.
  188.  
  189. Verma S, Quirt I, McCready D, et al. Systematic review of systemic adjuvant therapy for patients at high risk for recurrent melanoma. Cancer 2006;106:1431–42.
  190.  
  191. von Marschall Z, Scholz A, Cramer T, et al. Effects of interferon alpha on vascular endothelial growth factor gene transcription and tumor angiogenesis. J Natl Cancer Inst 2003;95: 437–48.
  192.  
  193. Wei J, Sun Z, Chen Q, et al. Serum deprivation induced apoptosis in macrophage is mediated by autocrine secretion of type I IFNs. Apoptosis 2006; 11:545–54.
  194.  
  195. Wheatley K, Ives N, Hancock B, et al. Does adjuvant interferon-alpha for high-risk melanoma provide a worthwhile benefit? A metaanalysis of the randomised trials. Cancer Treat Rev 2003;29:241–52.
  196.  
  197. Wills RJ. Clinical pharmacokinetics of interferons. Clin Pharmacokinet 1990;19:390–9.
  198.  
  199. Zachoval R, Urban M, Heráček J, et al. Současný pohled na metastazující karcinom ledviny z hlediska přežití v závislosti na druhu terapie. Urologie pro praxi 2003;5:190–2.  

Celý článek je dostupný jen pro předplatitele časopisu


Přihlášení

 

Předplatné

Více o předplatném

 
 
 
Jste odborný pracovník ve zdravotnictví?
Jsem odborníkem ve smyslu §2a Zákona č. 40/1995 Sb., o regulaci reklamy, ve znění pozdějších předpisů, čili jsem osobou oprávněnou předepisovat léčivé přípravky nebo osobou vydávat léčivé přípravky.

Potvrzuji, že jsem se seznámil/a s definicí odborník
dle zákona č. 40/1995 Sb.
Potvrzuji, že jsem se seznámil/a s riziky, jimž se jiná osoba než odborník vystavuje, vstoupí-li na stránky určené pro odborníky