Efalizumab v léčbě ložiskové psoriázy

Číslo: 3 / 2007 (Obsah)
Rubrika: Nová léčiva / Nové indikace
Obor: Revmatologie
Autoři: MUDr. Helena Drozenová
prof. MUDr. Petr Arenberger, DrSc., MBA
MUDr. Tomáš Doležal, Ph.D.1
Autoři - působiště: Dermatovenerologická klinika FN Královské Vinohrady, Praha
1 Ústav farmakologie 3. LF UK, Praha

Souhrn

Psoriáza je chronické kožní onemocnění s prevalencí v populaci kolem 2 %. Její nejčastější formou je ložisková psoriáza (80 % případů), která je typická ohraničenými ložisky v oblastech loktů, kolen, sakra, kštice a v okolí genitálií. Psoriáza podstatně snižuje kvalitu života pacientů tím, že působí bolest, pálení, svědění, krvácení.

Úvod

Psoriáza je chronické kožní onemocnění s prevalencí v populaci kolem 2 %. Její nejčastější formou je ložisková psoriáza (80 % případů), která je typická ohraničenými ložisky v oblastech loktů, kolen, sakra, kštice a v okolí genitálií. Psoriáza podstatně snižuje kvalitu života pacientů tím, že působí bolest, pálení, svědění, krvácení. U významného procenta dochází k rozvoji psoriatické artritidy (kolem 15 %). Kvalita života je snížena na úroveň pacientů s ischemickou chorobou nebo chronickou obstrukční plicní nemocí. [1]

Podle dnešních se v autoimunitní patogenezi psoriázy významně účastní T-lymfocyty, byť vlastní autoantigen dosud nebyl nalezen. Předpokládá se zkřížená reakce proti keratinocytům, které mají podobné antigenní epitopy jako některé bakteriální proteiny. Touto autoaktivací se spouští kaskáda aktivace T-lymfocytů, jejich migrace do kožních struktur a sekrece cytokinů.

Před příchodem biologických léčiv byla terapie psoriázy odkázána na nespecifické topické léky ze skupiny emoliencií, keratolytik a lokálních kortikosteroidů, ze systémových přístupů k dispozici ciclosporin, methotrexat nebo terapie psoraleny a UVA zářením.

Mechanismus účinku

Efalizumab je humanizovaná monoklonální protilátka, jejímž mechanismem účinku je blokáda aktivace T-lymfocytů vazbou na CD11a. Vazbou na protein CD11a inhibuje efalizumab interakci mezi LFA-1 (lymphocyte function-associated antigen 1) a adhezivní molekulou ICAM-1 (intercellular adhesion molecule) přítomnou na povrchu keratinocytů. Tím je zablokován klíčový krok v aktivaci T-lymfocytů a jejich extravazace do kůže. [2]

Po 12týdenní léčbě efalizumabem při subkutánní dávce 1 mg/kg týdně došlo u pacientů se středně závažnou až těžkou ložiskovou psoriázou ke snížení exprese CD11a na cirkulujících T-lymfocytech o 15 až 30 % a dostupná vazebná místa pro CD11a byla redukována až o 97 %. [3] Dochází také ke snížení počtu T-lymfocytů v psoriatických ložiscích o 70 %. Při histologickém nálezu byly pozorovány známky redukce zánětu a epidermální hyperplazie a zmenšila se tloušťka epidermální vrstvy u pacientů s psoriázou. [4]


Obrázek č. 1

ft

Farmakokinetické vlastnosti

Efalizumab je aplikován v subkutánní injekci jednou týdně v dávce 1 mg/kg tělesné hmotnosti. Léčba je zahajována počáteční jednorázovou dávkou 0,7 mg/kg. Ustálených plazmatických koncentrací efalizumabu je dosaženo po čtyřech týdenních aplikacích. Biologická dostupnost efalizumabu je po subkutánní aplikaci kolem 50 %, tj. do oběhu se dostane asi polovina podané dávky. [2]

Klinické zkušenosti s efalizumabem

Údaje za 12 týdnů

Studie CLEAR (Clinical Experience Acquired with Raptiva) je prospektivní klinická studie, která byla podkladem pro registraci efalizumabu v Evropě. Je to první klinická studie, která proběhla u pacientů z několika zemí s diagnózou středně závažné až těžké chronické ložiskové psoriázy. Studie CLEAR se zúčastnilo 103 klinických center v Austrálii, Kanadě, Evropě, Izraeli, Mexiku a Rusku. [5]

Studie CLEAR se skládala z oddělených částí: první – dvojitě zaslepené části – , ve které byli pacienti randomizováni v poměru 2 : 1 do skupiny efalizumabu nebo skupiny kontrolní, a dále z pokračovací části, kde byli dále sledováni pacienti, kteří dosáhli hodnoty Psoriasis Area and Severity Index (PASI) 75, byli bez léčby 24 týdnů nebo u nichž nedošlo k relapsu.

Do studie byli zahrnuti všichni dospělí starší 18 let s PASI > 12 nebo postižením více než 10 % tělesného povrchu (BSA – body surface area). Pacienti museli splňovat kritéria pro zařazení do studie: alespoň dvě předešlé systémové terapie byly neúčinné či kontraindikované a choroba trvala déle než 6 měsíců.


Obrázek č. 2

ft

Efalizumab byl podáván subkutánně 1x týdně. Iniciální dávka činila 0,7 mg/kg, poté 1,0 mg/kg. Žádná jiná terapie či fototerapie nebyla povolena. Do studie bylo zařazeno 793 pacientů (529 ve skupině s efalizumabem, 264 ve skupině s placebem). Studie CLEAR je významná z hlediska prospektivního potvrzení účinnosti efalizumabu u pacientů, u kterých selhala jiná systémová terapie nebo tato terapie byla nevhodná z důvodu kontraindikace nebo nesnášenlivosti.

Bezpečnostní parametry jsou v souladu s údaji z předchozích kontrolovaných klinických studií III. fáze z USA, což potvrzuje dobrý poměr přínosu a rizika efalizumabu. Pro dobrý bezpečnostní profil a dobrou účinnost se efalizumab řadí mezi biologika první volby k léčbě chronické ložiskové psoriázy. Primárním sledovaným parametrem bylo vyhodnocení bezpečnosti a účinnosti efalizumabu v dávce 1 mg/kg aplikovaného subkutánně po dobu 12 týdnů ve srovnání s placebem. Dalšími sledovanými parametry byly vyhodnocení bezpečnosti a účinnosti efalizumabu v prodlouženém terapeutickém režimu, další sledování a opakovaná léčba.

Výsledky studie CLEAR prokázaly účinnost efalizumabu v rámci 12týdenní léčby: v celé skupině nerefrakterních nemocných (267/793) dosáhlo 31,4 % pacientů léčených efalizumabem zlepšení PASI o více než 75 % ve srovnání se 4,2 % pacientů ve skupině placeba (p < 0,0001), ve skupině refrakterních nemocných, tzv. high-need, (526/793) dosáhlo PASI 75 29,5 % pacientů léčených efalizumabem ve srovnání se 2,7 % pacientů ve skupině placeba (p < 0,0001).

Výsledky studie CLEAR ukazují po 24 týdnech přetrvávající účinnost efalizumabu u pacientů se středně závažnou až těžkou psoriázou doprovázenou jinými onemocněními – u 47,5 % pacientů, u nichž bylo dosaženo 50–75% zlepšení (tj. PASI > 50 % a < 75 %) ve 12. týdnu, se PASI v prodloužené fázi léčby nadále zlepšoval, až dosáhl 75 %. Pacienti s PASI 75 ve 12. týdnu byli pozorováni bez terapie až do relapsu, poté opět léčeni efalizumabem v dávce 1 mg/kg týdně po 12 týdnů. Po 12 týdnech léčby efalizumabem bylo zaznamenáno PASI > 75 % u 26,6 % pacientů (n = 308), PASI mezi 50 a 75 % bylo zjištěno u 47,5 % pacientů (n = 118), u pacientů dosahujících PASI 75 byl medián relapsu 58 dní. Opětná léčba po relapsu zlepšila PASI u 62,3 %  pacientů.

Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky byly „chřipkové“ příznaky, které souvisejí s počáteční léčbou efalizumabem, konkrétně bolesti hlavy, třesavka, horečka, nauzea nebo myalgie. Po dobu první sledované fáze studie CLEAR nebyl hlášen výskyt tuberkulózy, oportunní infekce, selhání srdeční činnosti ani malignity včetně lymfomů.


Obrázek č. 3

ft

Dlouhodobé studie

Pro posouzení dlouhodobé účinnosti efalizumabu v terapii psoriázy jsou k dispozici analýzy 24týdenních otevřených extenzí 12týdenních studií, a také 15měsíční údaje z tříleté otevřené klinické studie.

Po 24 týdnech terapie efalizumabem (1 mg/kg týdně) byla klinická odpověď vyjádřená skóre PASI 43,8 % v případě PASI 75 a 66,6 % pacientů dosáhlo skóre PASI 50. Pacienti, kteří byli z placebové větve převedeni na efalizumab, reagovali v průměru rychlým klinickým zlepšením. [6]

Údaje z 15měsíčního sledování ukazují, že účinnost efalizumabu je stabilní v čase zejména u těch pacientů, kteří v prvních 12 týdnech dosáhli zlepšení na úrovni PASI alespoň o 50 %. V populaci intention-to-treat byla klinická odpověď po 15 měsících (339 pacientů) následující: PASI 50 – 65 %; PASI 75 – 50 % a PASI 90 – 25 %. [7]

Pro efalizumab byly již prezentovány údaje o účinnosti a bezpečnosti po 3 letech léčby. Tyto údaje ukazují, že pacienti, kteří dobře reagovali na terapii po iniciální léčbě prvních 12 týdnů, mají velkou pravděpodobnost setrvalého účinku efalizumabu. Do analýzy po 36 měsících bylo zahrnuto 113 pacientů s následujícími výsledky. Léčebné odpovědi na úrovni PASI 75 dosáhlo 72,6 % pacientů a PASI 90 39,8 % pacientů. [10] Efalizumab významně zlepšuje kvalitu života pacientů se středně závažnou až těžkou psoriázou. Na základě specifické dermatologické škály DLQI (Dermatology Life Quality Index) bylo zlepšení kvality života ve skupině léčené 47 % a ve skupině placeba jen 14 %. Tato kvalita života byla zachována po celých 24 týdnů sledování. [6]


Obrázek č. 4

ft

Bezpečnost a snášenlivost

Subkutánně aplikovaný efalizumab je u pacientů se středně závažnou až těžkou formou psoriázy dobře snášen. Během 12týdenního kontrolovaného sledování byly nejčastějšími nežádoucími účinky nespecifické projevy, které je možné dát do přímé souvislosti se způsobem aplikace (bolest hlavy, třesavka, bolesti svalů a horečka). Tyto projevy ve většině případů vymizely po opakované aplikaci již po druhé dávce efalizumabu. [5,8]

Terapie efalizumabem ve srovnání s placebem nezvyšuje riziko infekce. Také riziko nádorového onemocnění nebylo v analýze téměř 3 000 pacientů léčených efalizumabem pozorováno. [2,5,9]

Závěr

Efalizumab je kvalitativně novým přístupem v léčbě závažných forem psoriázy. Přináší mechanismus účinku, který je specifický pro patogenezi tohoto kožního onemocnění, zatímco veškerá dosavadní terapie před příchodem biologických léčiv byla nespecifická. V klinických studiích efalizumab prokázal vysokou účinnost při velmi dobré snášenlivosti. V neposlední řadě, vedle klinického skóre, je efalizumab schopen zvýšit kvalitu života pacientů s psoriázou.

Literatura

     
  1. Cather JC, Cather JC, Menter A. Modulating T cell responses for the treatment of psoriasis: a focus on efalizumab. Expert Opin Biol Ther 2003;3:361–70.  
  2.  
  3. Wellington K, Perry CM. Efalizumab. Am J Clin Dermatol 2005; 6:113–8.  
  4.  
  5. Dedrick RL, Walicke P, Garovoy M. Anti-adhesion antibodies efalizumab, a humanized anti-CD11a monoclonal antibody. Transpl Immunol 2002;9:181–6.  
  6.  
  7. Gottlieb AB, Krueger JG, Wittkowski K, et al. Psoriasis as a model for T-cell-mediated disease: immunobiologic and clinical effects of treatment with multiple doses of efalizumab, an anti-CD11a antibody. Arch Dermatol 2002;138: 591–600.  
  8.  
  9. Gordon KB, Papp KA, Hamilton TK, et al. Efalizumab for patients with moderate to severe plaque psoriasis: a randomized controlled trial. JAMA 2003;290:3073–80.  
  10.  
  11. Menter A, Gordon K, Carey W, et al. Efficacy and safety observed during 24 weeks of efalizumab therapy in patients with moderate to severe plaque psoriasis. Arch Dermatol 2005;141:31–8.  
  12.  
  13. Gottlieb AB, Gordon KB, Lebwohl MG, et al. Extended efalizumab therapy sustains efficacy without increasing toxicity in patients with moderate to severe chronic plaque psoriasis. J Drugs Dermatol 2004;3:614–24.  
  14.  
  15. Leonardi CL, Papp KA, Gordon KB, et al. Extended efalizumab therapy improves chronic plaque psoriasis: results from a randomized phase III trial. J Am Acad Dermatol 2005;52: 425–33.  
  16.  
  17. Leonardi CL. Efalizumab: an overview. J Am Acad Dermatol 2003;49:S98–104.  
  18.  
  19. Gottlieb AB, Hamilton T, Caro I, et al. Long-term continuous efalizumab therapy in patients with moderate to severe chronic plaque psoriasis: updated results from an ongoing trial. J Am Acad Dermatol 2006;54:S154–63.  
  20.  
  21. Ortonne JP, Shear N, Shumack S, Henninger E; CLEAR Multinational Study Group. Impact of efalizumab on patient- -reported outcomes in high-need psoriasis patients: results of the international, randomized, placebo-controlled Phase III Clinical Experience Acquired with Raptiva (CLEAR) trial [NCT00256139]. BMC Dermatol 2005;5:13.  

Celý článek je dostupný jen pro předplatitele časopisu


Přihlášení

 

Předplatné

Více o předplatném

 
 
 
Jste odborný pracovník ve zdravotnictví?
Jsem odborníkem ve smyslu §2a Zákona č. 40/1995 Sb., o regulaci reklamy, ve znění pozdějších předpisů, čili jsem osobou oprávněnou předepisovat léčivé přípravky nebo osobou vydávat léčivé přípravky.

Potvrzuji, že jsem se seznámil/a s definicí odborník
dle zákona č. 40/1995 Sb.
Potvrzuji, že jsem se seznámil/a s riziky, jimž se jiná osoba než odborník vystavuje, vstoupí-li na stránky určené pro odborníky