Itraconazol

Číslo: 3 / 2007 (Obsah)
Rubrika: Profily léčiv
Obor: Gynekologie
Autoři: MUDr. Jana Kellerová
MUDr. Zuzana Rozehnalová, MUDr. Renata Schmiedbergerová
prof. MUDr. Jana Hercogová, CSc.
Autoři - působiště: Dermatovenerologická klinika 2. LF UK a FN Na Bulovce, Praha

Souhrn


Itraconazol je fungistatické antimykotikum se širokým spektrem účinku, zahrnujícím kvasinky, Pityrosporum orbiculare, dermatofyty a aspergily, výhodou je účinek i na non-albicans kvasinky (Candida crusei, Candida glabrata). Principem jeho účinku je blokáda enzymatických aktivit závislých na funkci cytochromu P-450.

Charakteristika

Itraconazol je fungistatické antimykotikum se širokým spektrem účinku, zahrnujícím kvasinky, Pityrosporum orbiculare, dermatofyty a aspergily, výhodou je účinek i na non-albicans kvasinky (Candida crusei, Candida glabrata). Principem jeho účinku je blokáda enzymatických aktivit závislých na funkci cytochromu P-450. Významný je poměrně vysoký počet lékových interakcí. Itraconazol je vysoce lipofilní lék s vysokou afinitou ke keratinu. Perzistence itraconazolu v keratinových strukturách a jeho rychlá eliminace z plazmy jsou důležitými předpoklady pro pulsní intermitentní léčbu onychomykóz. V ČR je itraconazol k dispozici pod obchodními názvy Cladostad, Itrakonazol Sandoz, Prokanazol a Sporanox.


Obrázek č. 1

ft

Mechanismus účinku

Itraconazol a ostatní azolová antimykotika jsou metabolizována v játrech a inhibují 14-a-demethylázu, na cytochromu P-450 závislý enzym, který má klíčovou úlohu v syntéze ergosterolu buněčné membrány houby. [7] Ergosterol představuje životně důležitou membránovou komponentu a toto narušení syntézy vede v konečném důsledku k antimykotickému účinku. Azoly, včetně itraconazolu, mohou interferovat s lidským cytochromem P-450, což vysvětluje vznik toxických účinků.

Itraconazol vykazuje široké spektrum účinnosti proti infekcím způsobeným dermatofyty (Trichophyton spp., Microsporum spp., Epidermophyton floccosum), kvasinkami (Cryptococcus neoformans, Pityrosporum spp., Candida spp. včetně C. albicans, C. glabrata, C. krusei), Aspergillus spp., Histoplasma spp., Paracoccidioides brasiliensis, Sporothrix schenckii, Fonsecaea spp., Cladosporium spp., Blastomyces dermatitidis a různými jinými kvasinkami a plísněmi. [18]

Farmakokinetické vlastnosti

Itraconazol se po perorální aplikaci velmi dobře vstřebává, jeho absorpce je vyšší při podání s jídlem a mírně klesá při aplikaci nalačno. Maximální plazmatické koncentrace dosahuje během jedné až dvou hodin po podání. V krevním oběhu je itraconazol silně navázán na plazmatické bílkoviny. Itraconazol má poměrně velký distribuční objem (11 l/kg), a proto dobře proniká do tkání, kde dosahuje dostatečných koncentrací. [1]

Itraconazol také dobře proniká do tkání, ve kterých predilekčně vznikají mykózy (kůže, nehty, plíce a urogenitální trakt). V kůži itraconazol dosahuje dokonce koncentrací 5–10krát vyšších než v plazmě. [12]

Itraconazol je metabolizován v játrech za vzniku více než 30 metabolitů. Jeho hlavní metabolit hydroxyitraconazol dosahuje v plazmě vyšší koncentrace než mateřská látka a in vitro má podobnou antifungální aktivitu jako vlastní itraconazol. Jelikož ledviny se na eliminaci itraconazolu nepodílejí, nevyžaduje renální insuficience úpravu dávky. Eliminace itraconazolu je bifazická, po jednorázovém podání s poločasem 20–24 hodin. Po vytvoření ustáleného stavu se biologický poločas prodlužuje na 30 hodin, což svědčí o saturabilním procesu eliminace. [2]


Obrázek č. 2

ft

Klinická účinnost

Léčba mykóz prošla dlouhodobým vývojem. Ve srovnání s minulostí máme v současné době k dispozici léky s výrazně nižšími nežádoucími vedlejšími účinky. Místní léčba se tak stává často doplňkem léčby celkové. Až do nedávné doby byly možnosti léčení mykóz limitovány nepříznivými vedlejšími vlivy, malou spolehlivostí, pomalým postupem léčení a relapsem choroby. Nová antimykotika, mezi něž patří také itraconazol, jsou nejen účinnější, ale mají také podstatně kratší léčebnou dobu s výrazně menším rizikem nežádoucích účinků. []

Itraconazol má ze všech perorálních antimykotik užívaných v dermatologii nejširší spektrum účinku. [5] Může být použit pro léčbu superficiálních houbových infekcí včetně dermatofytóz, kožních, orofaryngeálních a vaginálních kandidóz, pityriasis versicolor a onychomykóz, stejně jako pro léčbu podkožních a hlubokých infekcí. [19]


Obrázek č. 3

ft

Perorální terapie itraconazolem u dermatomykóz

K perorální léčbě dermatomykóz přistupujeme v případech, kdy mykóza nereaguje dostatečně na místní léčbu, je rozsáhlá, chronická nebo intervenovaná. Léčba superficiálních mykóz trvá 1 týden při dávce 200 mg denně nebo 2 týdny při dávce 100 mg denně. U tinea pedis podáváme 1 týden 400 mg denně. U léčby kožních kandidóz a pityriasis versicolor podáváme 1 týden 200 mg denně. [11]

Perorální terapie itraconazolem u onychomykóz

K častým indikacím perorální léčby patří onychomykóza. Itraconazol proniká přesně do místa infekce nehtového lůžka. Zde se hromadí a přetrvává v nehtových ploténkách po dlouhou dobu (6–9 měsíců). Vysoké procento vyléčení se vysvětluje právě jeho keratofilními vlastnostmi. [4] Na farmakokinetických vlastnostech itraconazolu je založena pulsní terapie v dávkování 200 mg 2x denně po dobu 7 dnů, následuje 3týdenní pauza a nový puls 4. týden. Celková doba léčení onychomykózy je minimálně 2 měsíce u postižení rukou a 3 měsíce u postižení nohou. [8]

Tento krátkodobý režim je ve srovnání s kontinuální léčbou přinejmenším stejně účinný. [15] Tím, že je celková expozice léku třikrát nižší, je zaznamenáváno méně nežádoucích účinků. Také spolupráce nemocných při pulsní léčbě je výborná a podstatně lepší než u léčby kontinuální. Nezanedbatelné je rovněž snížení nákladů na léčbu. [15]


Obrázek č. 4

ft

Místo itraconazolu v léčbě mykóz

Mykotické infekce kůže a nehtů patří mezi nejčastější kožní nemoci a jejich incidence má stále stoupající trend. Pokrok v léčbě dermatomykóz přinesl griseofulvin, syntetizovaný v roce 1958. Sedmdesátá léta jsou léty azolových antimykotik, v osmdesátých letech se objevily triazoly, itraconazol a fluconazol. Léčebné spektrum dermatomykóz, a zvláště onychomykóz, rozšířil fungicidní allylaminový derivát terbinafin, syntetizovaný v roce 1979.

Současné spektrum specifických i nespecifických antimykotik pro lokální i systémové použití je velmi široké. Ke specifickým antimykotikům patří azoly (itraconazol, ketoconazol, bifonazol, fluconazol, clotrimazol, econazol, flutrimazol, miconazol), allylaminy (terbinafin, naftifin), antibiotika (nystatin, natamycin, amfotericin B, griseofulvin), flucytosin, ciclopiroxolamin, amorolfin. K nespecifickým antimykotikům řadíme např. jod a jeho deriváty, organická barviva, hydroxychinolony, síru a její sloučeniny, kvarterní amoniové sloučeniny, nenasycené mastné kyseliny, fenoly. [10]

Nejčastější indikací k perorální léčbě antimykotiky patří onychomykóza. V 80 % případů postihují onychomykózy nehty prstů na nohou a bývají vyvolány nejčastěji dermatofyty (Trichophyton rubrum, Trichophyton mentagrophytes aj.) nebo méně často kvasinkami (Candida albicans, Candida tropicalis aj.), vzácně saprofytickými houbami, např. Scopulariopsis brevicaulis. Převrat v léčbě onychomykóz znamenalo zavedení perorálních antimykotik itraconazolu a terbinafinu. Terbinafin je řazen mezi allylaminy, působí fungicidně a neinhibuje procesy závislé na cytochromu P-450. Spektrum jeho antimykotické aktivity zahrnuje veškeré dermatofyty, méně účinný je proti kvasinkám rodů Candida, Pityrosporum a Rhodotorula. Dalším triazolovým antimykotikem je kromě itraconazolu fluconazol. Působí fungistaticky, má vysoký terapeutický index a méně nežádoucích účinků a lékových interakcí než ostatní azoly, ale hůře proniká do nehtové ploténky. V dermatologii se uplatňuje především v léčbě mukokutánních kandidóz, event. rezistentních forem pityriasis versicolor.


Obrázek č. 5

ft

Bezpečnost a snášenlivost

Nejčastější nežádoucí účinky itraconazolu jsou gastrointestinálního původu, jako např. dyspepsie, nauzea, bolesti břicha a obstipace. Méně často se vyskytují bolesti hlavy, reverzibilní zvýšení hodnot jaterních enzymů, poruchy menstruace, závratě a alergické reakce (pruritus, vyrážka, urtikarie a angioedém). Ojediněle se mohou vyskytnout případy periferní neuropatie a Stevensova-Johnsonova syndromu, edémy, městnavá srdeční slabost a plicní edém.

Zvláště u pacientů, kteří podstoupili prodlouženou kontinuální terapii (přibližně 1 měsíc), byly pozorovány případy hypokalemie, hepatitidy a vypadávání vlasů. Podání itraconazolu je kontraindikováno při známé přecitlivělosti na itraconazol nebo kterékoliv pomocné látky. Dále je kontraindikováno současné podávání následujících léčiv: astemizol, azolamy, cisaprid, digoxin, statiny, terfenadin, námelové alkaloidy. Itraconazol nesmí být užíván v těhotenství a ženy ve fertilním věku by měly používat účinnou antikoncepci. Ve studiích se zvířaty prokázal itraconazol reprodukční toxicitu. Studie o použití itraconazolu u těhotných žen nebyly provedeny. Velmi malé množství itraconazolu je vylučováno do mateřského mléka. Očekávaný prospěch léčby by měl být posouzen oproti možnému riziku kojení. V případě pochybností by pacientka neměla kojit.

Itraconazol by dále neměl být užíván u pacientů s prokázanou ventrikulární dysfunkcí, jako je např. městnavá srdeční slabost. [18]

Lékové interakce

Itraconazol je znám svou schopností inhibovat jaterní cytochrom 3A4 a zvyšuje tak plazmatické koncentrace i potenciální toxicitu léčiv, která jsou touto cestou eliminována. Itraconazol a azoly obecně vykazují významné interakce s řadou léků, nejzávažnější připadají v úvahu při současné léčbě terfenadinem, astemizolem, digoxinem, somastatin může spolu s itraconazolem vyvolat rhabdomyolýzu. [7]

Snížení hladiny itraconazolu působí rifampicin, rifambutin, phenytoin, phenobarbital a carbamazepin.

Itraconazol zvyšuje koncentrace terfenadinu, astemizolu, digoxinu, ciclosporinu, tacrolimu, midazolamu, triazolamu, warfarinu, loratadinu a tolbutaminu. Itraconazol může snížit koncentrace estrogenů, cisapridu a busulfanu. Pozornost by měla být zvýšena při současném podávání itraconazolu s blokátory kalciových kanálů z důvodu zvýšeného rizika městnavé srdeční slabosti. [17]

Dávkování a způsob podání

Pro dosažení optimální absorpce se užívají tobolky itraconazolu bezprostředně po hlavních jídlech a polykají se celé.

Dávkování dle indikací viz tabulka 3, 4 a 5.

Omezená zkušenost bezpečného podávání u dětí je uváděna pro dávku 5 mg/kg rozděleně ve dvou dávkách. Vzhledem k dávce itraconazolu 100 mg v jedné tobolce lze toto dávkování aplikovat pro děti nad 40 kg tělesné hmotnosti. [18]

Literatura

     
  1. De Beule K, Van Gestel J. Pharmacology of itraconazole. Drugs 2001;61(Suppl 1):27–37.  
  2.  
  3. Debruyne D, Coquerel A. Pharmacokinetics of antifungal agents in onychomycoses. Clin Pharmacokinet 2001;40:441–72.  
  4.  
  5. Fiallo P, Cardo PP. Age as limiting factor of the efficacy of itraconazole for treatment of onychomycosis. Mycoses 2001;44:191–4.  
  6.  
  7. Ginter G, Doncker P. An intermittent itraconazole 1-week dosing regimen for the treatment of toenail onychomycosis in dermatological practice. Mycoses 1998;4:235–8.  
  8.  
  9. Gupta AK, Doncker P, Scher RK, et al. Itraconazole for the treatment of onychomycosis. Int J Derm 1998;37:303–8.  
  10.  
  11. Haneke E, Abeck D, Ring J. Safety and efficacy of intermittent therapy with itraconazole in finger-and toenail onychomycosis: a multicentre trial. Mycoses 1998;41:521–7.  
  12.  
  13. Hercogová J. Farmakoterapie onychomykóz. Remedia 2004; 5:415–8.  
  14.  
  15. Hercogová J. Mykózy – dělení, charakteristika a léčba. Dermatologie 2007;1:6–10.  
  16.  
  17. Katsambas AD, Lotti MD. European handbook of dermatological treatments. 2nd ed. Berlin: Springer, 2003:131–4.  
  18.  
  19. Kuklová I. Mykózy kůže a nehtů. Medicína pro praxi 2006; 3:129–31.  
  20.  
  21. Kulíková Z. Léčba mykóz v kožní praxi. Praktický lékař 1999; 3:158–60.  
  22.  
  23. Matsumoto T, Tanuma H, Nishiyama S. Clinical and pharmacokinetic investigation of oral itraconazole in the treatment of onychomycosis. Mycoses 1999;42:79–91.  
  24.  
  25. Ramos-e-Silva M, Marques SA, Gontijo B, et al. Efficacy and safety of itraconazole pulse therapy: Brazilian multicentric study on toenail onychomycosis caused by dermatophytes. J Eur Acad Venereol 1998;11:109–16.  
  26.  
  27. Roberts DT, Taylor WD, Boyle J. Recommendation for the treatment of onychomycosis. Br J Dermatol 2003;148:402–10.  
  28.  
  29. Rulcová J. Zkušenosti s pulzní terapií onychomykóz itrakonazolem. Čes-slov Derm 2000;3:110–13.  
  30.  
  31. Sigurgeirsson B, Billstein S, Rantanen T, et al. L.I.ON. Study: efficacy and tolerability of continuous terbinafine (Lamisil) compared to intermittent itraconazole in the treatment of toenail onychomycosis. Br J Dermatol 1999;56:5–14.  
  32.  
  33. SPC. Souhrn údajů o přípravku: Prokanazol cps, PRO-MED, 19. 10. 2005.  
  34.  
  35. SPC. Souhrn údajů o přípravku: Sporanox cps, Janssen-Cilag, 20. 9. 2006.  
  36.  
  37. Vosmík F, Skořepová M. Dermatomykózy. 1. vyd. Praha: Galén, 1995:126–7.  
  38.  
  39. Wang DL, Wang AP, Li RY, et al. Therapeutic efficacy and safety of one-week intermittent therapy with itraconazole for onychomycosis in a Chinese patient population. Dermatology 1999;199:47–9.  

Celý článek je dostupný jen pro předplatitele časopisu


Přihlášení

 

Předplatné

Více o předplatném

 
 
 
Jste odborný pracovník ve zdravotnictví?
Jsem odborníkem ve smyslu §2a Zákona č. 40/1995 Sb., o regulaci reklamy, ve znění pozdějších předpisů, čili jsem osobou oprávněnou předepisovat léčivé přípravky nebo osobou vydávat léčivé přípravky.

Potvrzuji, že jsem se seznámil/a s definicí odborník
dle zákona č. 40/1995 Sb.
Potvrzuji, že jsem se seznámil/a s riziky, jimž se jiná osoba než odborník vystavuje, vstoupí-li na stránky určené pro odborníky