Fondaparinux v léčbě akutních koronárních příhod

Číslo: 4 / 2007 (Obsah)
Rubrika: Nová léčiva / Nové indikace
Obor: Hematologie, Vnitřní lékařství
Autoři: Prof. MUDr. Jan Bultas, CSc.
doc. MUDr. Debora Karetová, CSc.1
Autoři - působiště: Ústav farmakologie 3. LF UK, Praha
1 Klinika kardiologie a angiologie 1. LF UK a VFN, Praha

Souhrn

Trombotické a tromboembolické komplikace cévních onemocnění jsou jednou z nejčastějších příčin úmrtí a invalidizujících kardiovaskulárních chorob v naší civilizaci. Proto je antitrombotická terapie protidestičkovými léky a antikoagulancii základním pilířem moderní léčby a prevence kardiovaskulárních chorob.

Úvod

Trombotické a tromboembolické komplikace cévních onemocnění jsou jednou z nejčastějších příčin úmrtí a invalidizujících kardiovaskulárních chorob v naší civilizaci. Proto je antitrombotická terapie protidestičkovými léky a antikoagulancii základním pilířem moderní léčby a prevence kardiovaskulárních chorob. Tradiční antikoagulancia typu antivitaminů K či nefrakcionovaného heparinu měla řadu nedostatků – předně léčba měla velkou interindividuální variabilitu účinku, a terapeutická odpověď tak nebyla standardní a predikovatelná. Proto byly nejprve zavedeny nízkomolekulární hepariny, inhibující jak X. koagulační faktor, tak trombin, a později syntetický analog sacharidové sekvence heparinu – pentasacharid fondaparinux, který selektivně blokuje X. koagulační faktor (obrázek 1).


Obrázek č. 1

ft

Mechanismus účinku a farmakologické vlastnosti fondaparinuxu

Antitrombotická aktivita fondaparinuxu je výsledkem selektivní inhibice aktivovaného X. faktoru (f. Xa), zprostředkované jeho vazbou na antitrombin. Z těchto důvodů patří fondaparinux k nepřímým inhibitorům f. Xa. Neutralizací aktivovaného X. faktoru je přerušena koagulační kaskáda a inhibován vznik trombinu. Fondaparinux nepůsobí na protrombin ani na trombocyty. Byl vyroben specifickou modifikací přirozeně se vyskytující pentasacharidové molekuly tak, aby se zvýšila jeho afinita k antitrombinu. Stejně jako nízkomolekulární hepariny má syntetický pentasacharid tu výhodu, že po aktivaci antitrombinu (AT) a zvýšení jeho přirozené schopnosti inaktivovat f. Xa se z komplexu AT/f. Xa uvolňuje a může aktivovat další antitrombinové molekuly. Vzhledem k tomu, že fondaparinuxu chybí delší sacharidový řetězec nutný k vazbě na trombin (na rozdíl od nefrakcionovaného nebo nízkomolekulárního heparinu), ovlivňuje pouze faktor Xa. [1,2]

Přirozeným inhibitorem účinku f. Xa je (podobně jako u trombinu) antitrombin. Ten, spolu se svým kofaktorem heparanem či heparinem, tlumí aktivitu této proteázy nejen v rámci koagulace, ale též v produkci cytokinů. Hepariny působí nejen na inhibici trombinu, ale i na inhibici f. Xa. Pentasacharid fondaparinux rovněž aktivuje antitrombin, ale vzniklý komplex působí specificky pouze na f. Xa. Nevýhodou těchto nepřímých inhibitorů (heparinů i pentasacharidů) je nedostatečný účinek na inhibici f. Xa vázaného v protrombinázovém komplexu. Proto po uvolnění f. Xa z vazby můžeme pozorovat při odeznění účinku nepřímých inhibitorů, tedy i fondaparinuxu, paradoxně hyperkoagulační stav. Z těchto důvodů pokračujeme v léčbě až do odeznění rizika trombotické komplikace či do dosažení plného účinku warfarinu. [1,2]

Selektivní ovlivnění f. Xa je velmi výhodné – výhodnější než inhibice trombinu. Faktor Xa má totiž výsadní postavení v katalýze konverze protrombinu na trombin. Aktivace f. X je společným uzlem „vnitřní“ i „vnější“ cesty koagulační kaskády. Cílení blokády na f. Xa má racionální podklad, inhibice tohoto faktoru by měla být výhodnější z několika důvodů. Faktor Xa není, na rozdíl od trombinu, zapojen do antitrombotického systému směřujícího k aktivaci proteinu C a S. Na základě studií in vitroin vivo, které porovnávaly neselektivní (heparin a nízkomolekulární hepariny) a selektivní inhibitory f. Xa (pentasacharidy), se ukázalo, že selektivní inhibice f. Xa je výhodnější, neboť má větší antikoagulační potenciál, širší terapeutické okno, delší dobu účinku dovolující aplikaci v jedné denní dávce a je spojena s významně menším rebound fenoménem po odeznění léčby. Nevýhodou fondaparinuxu je nutnost parenterální aplikace a skutečnost, že není známo antidotum. Podávání rekombinantního faktoru VII neinhibuje aktivitu fondaparinuxu zcela. [1,2]


Obrázek č. 2

ft

Fondaparinux v léčbě akutních koronárních příhod

Maximum zkušeností s podáváním fondaparinuxu plyne ze studií preventivního podávání u nemocných se zlomeninou kyčle, elektivní náhradou kyčelního a kolenního kloubu, dále v léčbě akutní hluboké žilní trombózy a plicní embolie. V těchto indikacích je již fondaparinux zaveden do klinické praxe. Nově se prosazuje fondaparinux v indikaci léčby akutních koronárních příhod, tj. u nestabilní anginy pectoris (NAP) a infarktu myokardu bez elevace úseku ST (NSTEMI – non-ST elevation myocardial infarction) i u infarktu myokardu s elevacemi úseku ST (STEMI – ST elevation myocardial infarction).

Proč rozdělujeme akutní koronární příhody na dva typy, NSTEMI včetně NAP a STEMI, zasluhuje krátký komentář. Nově prosazovaná koncepce vychází z etiopatogenetického a terapeutického pohledu. První dvě formy ICHS od sebe uměle odděluje pouze klinická definice. Příhody NSTEMI mají společnou etiopatogenezi, tedy nestabilní koronární plát s nasedající trombózou, ale bez vývoje transmurální myokardikální nekrózy, mají obdobnou prognózu, která je v akutní a subakutní fázi lepší než u příhod STEMI, a je používán stejný léčebný postup, cílený na zabránění okluze tepny a vývoj transmurální nekrózy, tedy zabránění přechodu do STEMI. Infarkt myokardu s elevací úseku ST zůstává jako samostatná klinická jednotka, charakterizovaná nekrotickým postižením povodí okludované tepny, tedy v zásadě ukončená příhoda.

Léčba nestabilní anginy pectoris a infarktu myokardu bez elevací ST

Pilotní studie (PENTUA, PENTALYSE) hledající optimální dávku, které probíhaly ve druhé polovině 90. let, ukázaly výhodnost spíše nižších dávek (2,5 mg fondaparinuxu denně). [3,4] Tyto dávky v porovnání se „zlatým standardem“ léčby akutních koronárních příhod, s enoxaparinem, byly užity v registrační megastudii OASIS-5, provedené u 20 078 nemocných s nestabilní anginou a NSTEMI. [5] Na pozadí obvyklé terapie prováděné lege artis (včetně možnosti intervenční léčby angioplastikou či chirurgické revaskularizace) byli nemocní randomizováni do dvou větví. V jedné dostávali po dobu 2–8 dnů 2,5 mg fondaparinuxu v jedné denní dávce, ve druhé 1 mg/kg enoxaparinu dvakrát denně. Cílem studie bylo ověřit, zda fondaparinux je v prevenci úmrtí, infarktu myokardu nebo refrakterní ischemie stejně účinný nebo dokonce účinnější v porovnání s enoxaparinem. Souběžně byla sledována bezpečnost, tedy zejména výskyt závažného krvácení. Během akutní fáze příhody, tj. do 9. dne, byl srovnatelný výskyt sledovaných příhod (HR: 1,01) výskyt závažného krvácení však byl poloviční (HR: 0,52; 95% CI: 0,44–0,61) (obrázek 2 a, b). Při sledování dlouhodobého účinku léčby po 6 měsících byl pozorován významný pokles výskytu sledovaných příhod o 11 % (HR: 0,89; 95% CI: 0,82–0,97) a hraničně významný pokles úmrtnosti (HR: 0,89; 95% CI: 0,80–1,00) (obrázek 3 a, b). Významnou komplikací antikoagulační léčby je krvácení do CNS, proto je vhodné se zaměřit i na mozkové příhody. Při léčbě fondaparinuxem byl výskyt iktů mírně nižší (1,3 % proti 1,7 %). Studie dokumentovala srovnatelnou (krátkodobou) či větší (dlouhodobou) účinnost léčby při výrazně nižším výskytu krvácivých komplikací. Účinek fondaparinuxu byl zachován i u třetiny nemocných indikovaných k revaskularizaci koronární angioplastikou. Farmakoefektivita léčby je – při zcela srovnatelné ceně fondaparinuxu (180 Kč/2,5 mg) a frakcionovaného heparinu – vyšší. To prokázal i farmakoekonomický rozbor podávání fondaparinuxu u akutních koronárních příhod, hlavní přínos byl pozorován ve snížení nákladů spojených s léčbou komplikujících trombotických, tromboembolických a krvácivých komplikací. [6]


Obrázek č. 3

ft

Léčba akutního infarktu myokardu s elevacemi ST

Stejná dávka fondaparinuxu byla testována v obdobné studii OASIS-6 u nemocných s příhodou typu STEMI. [7] Celkem 12 000 nemocných bylo randomizováno do dvou skupin – fondaparinuxové (2,5 mg fondaparinuxu denně po dobu až 8 dnů), a heparinové (nefrakcionovaný heparin adjustovaný podle účinku podávaný dva dny). Část nemocných, u nichž nebyl heparin indikován, byla bez antikoagulační léčby. Kombinovaný ukazatel účinku – úmrtí či výskyt reinfarktu po 30 dnech – byl významně nižší ve fondaparinuxové větvi (HR: 0,86; 95% CI: 0,77–0,96). Pokles absolutního rizika tohoto ukazatele byl rovněž významný – snížení o 1,5 %. Též na konci studie po 3–6 měsících přetrvával klinicky i statisticky významný účinek (HR: 0,88; 95% CI: 0,79–0,97). Samotná úmrtnost byla rovněž významně nižší. Výskyt krvácení jevil trend ve prospěch fondaparinuxu. Výsledky studie jsou limitovány, nemocní s indikací primární angioplastiky byli (na rozdíl od studie OASIS-5) ze studie vyloučeni. Nicméně je možno konstatovat, že i v této indikaci byla léčba fondaparinuxem sledována nižším výskytem kardiovaskulárních příhod i mortality, nesignifikantně klesl též výskyt krvácivých komplikací.

Závěr

V září 2007 se očekává uvolnění fondaparinuxu k léčbě akutních koronárních příhod, k léčbě nestabilní anginy a infarktu myokardu (bez elevace i s elevací úseku ST). Uvedený přehled jen shrnuje základní údaje o vlastním antikoagulanciu i výsledky prací v oblasti léčby akutních forem ICHS. Jak je dokumentováno, výsledky srovnání se „zlatým standardem“ léčby – s enoxaparinem (u NSTEMI příhod) i s nefrakcionovaným heparinem (u STEMI) – vyzněly příznivě, fondaparinux prokázal větší účinnost i bezpečnost oproti standardní léčbě. Proto při srovnatelných nákladech na léčbu bude ze všech hledisek výhodné jeho zavedení do praxe.

Z našeho pohledu kardiologů s farmakologickým zaměřením je jen škoda, že fondaparinux při svém potenciálu není již rozšířen v léčbě a profylaxi flebotrombóz a tromboembolických komplikací. I v těchto indikacích byla prokázána větší účinnost a bezpečnost proti stávající parenterální léčbě. Možnost aplikace v jedné denní dávce by jistě zlepšila spolupráci nemocných při ambulantní léčbě.

Lze shrnout, že u fondaparinuxu byla prokázána vysoká účinnost (pokles mortality i morbidity) i bezpečnost (nižší výskyt krvácení) oproti stávající antikoagulační léčbě. Standardní a v klinických studiích ověřená léčebná dávka fondaparinuxu je 2,5 mg jedenkrát denně podkožně.

Literatura

     
  1. Bauer KA. New anticoagulants. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2006;450–6.  
  2.  
  3. Gosselin RC, King JH, Janatpur KA, et al. Effects of pentasaccharide (fondaparinux) and direct thrombin inhibitors on coagulation testing. Arch Pathol Lab Med 2004;128:1142–5.  
  4.  
  5. Vuillemenot A, Schiele F, Meneveau N, et al. Efficacy of a synthetic pentasaccharide, a pure factor Xa inhibitor, as an antithrombotic agent. A pilot study in the setting of coronary angioplasty. Thromb Haemost 1999;81:214–20.  
  6.  
  7. Simmoons M. The Pentua Study. Double-blind dose-ranging study of fondaparinux (pentasaccharide) in unstable angina. Circulation 2001;104:1b-4b.  
  8.  
  9. Yusuf S, Mehta SR, Chrolavicius S, et al. Comparison of fondaparinux and enoxaparin in acute coronary syndromes. N Engl J Med 2006;354:1464–76.  
  10.  
  11. Nutescu A. Easing the economic burden of acute coronary syndromes: cost-effectiveness of emerging therapies. Am J  Manag Care 2006;12(16 Suppl):S444–50.  
  12.  
  13. Yusuf S, Mehta SR, Chrolavicius S, et al. Effects of fondaparinux on mortality and reinfarction in patients with acute ST-segment elevation myocardial infarction: the OASIS-6 randomized trial. JAMA 2006;295:1519–30.  

Celý článek je dostupný jen pro předplatitele časopisu


Přihlášení

 

Předplatné

Více o předplatném

 
 
 
Jste odborný pracovník ve zdravotnictví?
Jsem odborníkem ve smyslu §2a Zákona č. 40/1995 Sb., o regulaci reklamy, ve znění pozdějších předpisů, čili jsem osobou oprávněnou předepisovat léčivé přípravky nebo osobou vydávat léčivé přípravky.

Potvrzuji, že jsem se seznámil/a s definicí odborník
dle zákona č. 40/1995 Sb.
Potvrzuji, že jsem se seznámil/a s riziky, jimž se jiná osoba než odborník vystavuje, vstoupí-li na stránky určené pro odborníky