Rilmenidin


Číslo: 4 / 2007 (Obsah)
Rubrika: Profily léčiv
Obor: Kardiologie
Autoři: Doc. MUDr. Miroslav Souček, CSc.
Autoři - působiště: II. interní klinika FN a LF MU, Brno

Souhrn

Rilmenidin je antihypertenzivum ze skupiny agonistů imidazolinových receptorů. Podstatou jeho mechanismu účinku je výrazné snížení kardiální a renální sympatické baroreflexní odpovědi na úrovni I1-imidazolinových receptorů s následným snížením aktivity sympatiku.

Charakteristika

Rilmenidin je antihypertenzivum ze skupiny agonistů imidazolinových receptorů. Podstatou jeho mechanismu účinku je výrazné snížení kardiální a renální sympatické baroreflexní odpovědi na úrovni I1-imidazolinových receptorů s následným snížením aktivity sympatiku. Po perorálním podání se rychle a dobře vstřebává s prakticky 100% biologickou dostupností. Účinnost a snášenlivost rilmenidinu byly široce prokázány v randomizovaných srovnávacích studiích. Tyto studie zahrnovaly také starší pacienty, hypertoniky s diabetes mellitus a metabolickým syndromem i pacienty s renální insuficiencí. Nežádoucí účinky rilmenidinu se vyskytují zřídka, významně méně zejména ve srovnání se starší generací centrálně působících antihypertenziv. Indikací pro podávání rilmenidinu je léčba esenciální hypertenze u dospělých pacientů všech věkových kategorií. Doporučená dávka je 1 tableta (1 mg) denně (ráno).

Mechanismus účinku

Základním mechanismem účinku rilmenidinu je výrazné snížení kardiální a renální sympatické baroreflexní odpovědi na úrovni I1-imidazolinových receptorů uložených v nucleus reticularis lateralis (LRN) a v ledvinách. [1-3] Výsledkem toho je fyziologické snížení aktivity sympatiku, ovlivňující řadu cílových orgánů a systémů zapojených do regulace krevního tlaku. Snížení aktivity sympatiku ovlivňuje příznivě nejen kardiovaskulární systém, ale i metabolické rizikové faktory, a tím snižuje kardiovaskulární riziko léčených pacientů. Rilmenidin zasahuje do okamžité (neurální) i pomalé (renální) regulace krevního tlaku, a to bez nepříznivého vlivu na další funkce organismu.

Krevní tlak (TK) je řízen třemi kontrolními mechanismy. Průběh reakce těchto mechanismů regulujících krevní tlak (baroreceptory, hormonální systém, renální mechanismy) na náhlou změnu v čase ukazuje obrázek 1. [4] Zatímco většina antihypertenziv ovlivňuje pouze jeden z orgánů či systémů regulujících TK, rilmenidin působí současně v mozkovém kmeni i v ledvinách – dvou hlavních místech regulace TK. Okamžitý účinek je zprostředkován přes I1-imidazolinové receptory v mozkovém kmeni (snížením zvýšené aktivity sympatiku) a je zesilován postupným a dlouhodobým účinkem v ledvinách (omezením retence vody a Na+). [5-7]

Centrální snížení tonu sympatického nervového systému v oblasti mozkového kmene rilmenidinem je provázeno:

     
  • snížením periferní cévní rezistence; [8]
  •  
  • snížením reabsorpce Na+; [9]
  •  
  • úpravou baroreflexní senzitivity; [10]
  •  
  • regulací tepové frekvence; [11]
  •  
  • snížením plazmatické sekrece reninu. [10]

Na rozdíl od agonistů α2-adrenergních receptorů má rilmenidin nejen spolehlivý antihypertenzní účinek, ale především výbornou snášenlivost bez centrálních nežádoucích účinků.


Obrázek č. 1

ft

Farmakologické vlastnosti

Farmakodynamika

Selektivita vazby rilmenidinu k I1-imidazolinovým receptorům byla ověřována ve studiích na různých typech membránových preparátů. Selektivita byla určena stanovením poměru jeho afinity k I1-imidazolinovým receptorům a k α2-adrenergním receptorům, a dále porovnáním této hodnoty s odpovídajícím poměrem clonidinu a guanfacinu. [12] Rilmenidin vykazoval vazbu 2,5krát selektivnější než clonidin a 3,5krát než guanfacin. V jiné studii autorů Bricca a spol. byla s použitím tkání lidského mozkového kmene stanovena IC50 rilmenidinu (tj. koncentrace potřebná k 50% inhibici vazby [3H] clonidinu vázaného na membrány LRN) na 593 ± 47 nM a moxonidinu > 20 000 nM. [13]

Antihypertenzní účinky krátkodobého i dlouhodobého podávání rilmenidinu byly demonstrovány v řadě experimentálních modelů hypertenze. [14-17] U spontánně hypertenzních potkanů vedlo intravenózní podání rilmenidinu ke snížení krevního tlaku a tepové frekvence závislému na dávce. Dlouhodobé podávání rilmenidinu formou subkutánní infuze vedlo rovněž k poklesu těchto parametrů závislému na dávce. U králíků snižoval rilmenidin hodnoty krevního tlaku o 24 % a také horní i dolní plateau křivky renálního sympatického baroreflexu. Rilmenidin snižuje plazmatickou koncentraci noradrenalinu a vyplavování katecholaminů v dřeni nadledvin, což přispívá k jeho antihypertenznímu účinku.

V terapeutických dávkách rilmenidin:

     
  • vykazuje významnou antihypertenzní účinnost po celých 24 hodin po podání s poklesem celkové periferní rezistence beze změn minutového objemu;
  •  
  • neovlivňuje ortostatiku, zejména u starších osob, ani fyziologické přizpůsobení tepové frekvence námaze;
  •  
  • nevede ke změnám průtoku krve ledvinami, glomerulární filtrace nebo filtrační frakce;
  •  
  • neovlivňuje srdeční funkce (srdeční kontraktilita a elektrofyziologie nejsou ovlivněny), nevede k retenci vody a sodíku a nenarušuje metabolickou rovnováhu.


Obrázek č. 2

ft

Farmakokinetika

[18-22]

Po perorálním podání se rilmenidin rychle a téměř úplně vstřebává. Jeho biologická dostupnost je 100%. Příjem potravy biologickou dostupnost rilmenidinu neovlivňuje, je možné jej užívat kdykoliv, přičemž dosažená plazmatická koncentrace i účinnost jsou srovnatelné. Antihypertenzní účinek nastupuje poměrně rychle, byl pozorován 1 hodinu po perorální aplikaci jednorázové dávky 1 mg.

Po perorálním podání 1 mg rilmenidinu zdravým dobrovolníkům i pacientům s hypertenzí s normálními funkcemi ledvin dosahovala maximální plazmatická koncentrace 3,5 ng/ml (2,7–4,3 ng/ml). Po podání jednotlivých dávek (0,5; 1; 2; 3 mg) zdravým dobrovolníkům se zvyšovala maximální plazmatická koncentrace lineárně v závislosti na dávce. Čas dosažení cmax je 2 hodiny a s dávkou se nemění. Plocha pod křivkou plazmatické koncentrace (AUC) je 38 ng.h/ml.

Rilmenidin se velmi slabě váže na plazmatické bílkoviny (< 11 %, 7,5 % na albumin a 3,5 % na kyselý α1-glykoprotein). Distribuční objem činí 5–7 l/kg. V organismu rilmenidin nepodléhá metabolismu prvního průchodu (first- -pass), v játrech se biotransformuje pouze asi 5 % podané dávky na neúčinné metabolity (hydrolýzou nebo oxidací oxazolinového jádra).

Rilmenidin je primárně eliminován v nezměněné formě močí, 52–93 % dávky je vyloučeno renálně. Renální clearance se pohybuje mezi 297 a 330 ml/min, celková clearance je vyšší – 450–475 ml/min. Méně než 1 % dávky rilmenidinu je vylučováno do stolice. Biologický poločas eliminace rilmenidinu dosahuje 8,5 hodiny. Farmakologický účinek je delší, antihypertenzní účinnost u hypertenzních pacientů léčených 1 mg denně přetrvává 24 hodin po poslední dávce.

U pacientů se závažným poškozením renálních funkcí dochází k prodloužení biologického poločasu eliminace korelujícímu s clearance kreatininu (viz dále v článku). Rilmenidin je z organismu odstranitelný dialýzou.

Přehled vybraných farmakokinetických vlastností rilmenidinu uvádí tabulka 1.


Obrázek č. 3

ft

Klinické studie

Léčba hypertenze

Rilmenidin byl zkoumán v rámci mnoha studií u pacientů s mírnou a středně těžkou esenciální hypertenzí. Při dávkování 1x denně byla prokázána 24hodinová účinnost rilmenidinu v kontrole systolického (sTK) i diastolického (dTK) tlaku vleže i vestoje. [23,24] Antihypertenzní účinek trvá po dobu celých 24 hodin (obrázek 2). [24-26] K prokázání antihypertenzní účinnosti rilmenidinu bylo provedeno několik dvojitě zaslepených studií, v nichž byl jeho účinek porovnáván s placebem. [27] U mírné až středně těžké hypertenze prokázal rilmenidin schopnost normalizovat TK u více než 60 % hypertoniků. Pro většinu hypertenzních pacientů se ukázala být dostatečně účinnou dávka 1 mg/den. V rámci randomizované studie [27] bylo 126 hypertoniků rozděleno do 2 skupin podle hodnoty TK: 95 < dTK < 104 mm Hg a 105 < dTK < 115 mm Hg. U obou skupin pacientů snížil rilmenidin v porovnání s placebem významně sTK i dTK.

Počet pacientů, u nichž bylo dosaženo normálních hodnot TK, i pacientů, kteří na léčbu odpověděli, byl oproti placebu v obou skupinách významně vyšší. Všechny dvojitě zaslepené, kontrolované studie s rilmenidinem prokázaly významné snížení jak sTK, tak i dTK.

Účinky rilmenidinu byly ověřeny rovněž v podmínkách běžné klinické praxe ve studii zahrnující více než 18 000 pacientů s hypertenzí. V rámci této farmakoepidemiologické studie normalizoval rilmenidin TK u 83 % pacientů. Bylo prokázáno, že je účinný bez ohledu na pacientův zdravotní profil a věk. Pokles hodnot sTK a dTK činil u mladých i starších hypertoniků –29 mm Hg, resp. –19 mm Hg11 (obrázek 3).

Řada studií prokázala, že účinnost rilmenidinu je z hlediska normalizace TK srovnatelná s referenčními antihypertenzivy ze skupiny diuretik, β-blokátorů, inhibitorů ACE či blokátorů kalciových kanálů (obrázek 4). Účinnost a snášenlivost rilmenidinu v dávce 1 až 2 mg/den v porovnání s hydrochlorothiazidem v dávce 25 až 50 mg/den byly vyhodnoceny v kontrolované, dvojitě zaslepené studii u pacientů s mírnou a středně těžkou esenciální hypertenzí.


Obrázek č. 4

ft

Antihypertenzní účinnost byla v obou skupinách srovnatelná, avšak na rozdíl od hydrochlorothiazidu se ve skupině léčené rilmenidinem neobjevily změny v koncentracích iontů. [28,29] U 90 pacientů s mírnou a středně těžkou esenciální hypertenzí byla provedena multicentrická, dvojitě zaslepená studie s dobou sledování 8 týdnů. Byl porovnán účinek rilmenidinu v dávce 1 až 2 mg/den a atenololu 50 až 100 mg/den. Po 8 týdnech terapie bylo dosaženo normálních hodnot TK u 66 %, resp. 65 % pacientů. Tepová frekvence se při léčbě rilmenidinem snížila jen mírně, zatímco u atenololu došlo k jejímu signifikantnímu snížení. Po vysazení aktivní léčby byl ve skupině léčené atenololem zaznamenán prudký nárůst tepové frekvence, zatímco u rilmenidinu tento nárůst pozorován nebyl (p < 0,001). [30] Účinnost a snášenlivost rilmenidinu byly porovnány také s inhibitorem ACE captoprilem. V průběhu osmitýdenní, dvojitě zaslepené, randomizované studie došlo při podávání rilmenidinu v dávce 1 až 2 mg/den a captoprilu v dávce 50 až 100 mg/den k významnému a srovnatelnému snížení TK. [31] Tyto závěry potvrzuje také šestiměsíční studie, která porovnávala účinnost rilmenidinu a captoprilu u diabetiků 2. typu. [32] Prospektivní randomizovaná studie srovnávala vliv léčby rilmenidinem (1–2 mg) nebo lisinoprilem (10–20 mg) na ambulantně monitorovaný TK (ambulatory blood pressure measurement – ABPM) u pacientek s metabolickým syndromem. V obou skupinách došlo k signifikantnímu snížení TK. V nočních hodinách však rilmenidin kontroloval dTK důsledněji než lisinopril. [25] Ve čtyřměsíční, dvojitě zaslepené, randomizované studii s paralelními skupinami zahrnujícími 52 hypertoniků s mírnou a středně těžkou esenciální hypertenzí a metabolickým syndromem byla u rilmenidinu v dávce 1–2 mg/den prokázána účinnost srovnatelná s amlodipinem v dávce 5–10 mg/den ve smyslu jak snížení TK, tak i jeho normalizace. [33] Dvojitě zaslepená klinická studie MATRIX, která hodnotila antihypertenzní účinnost a snášenlivost rilmenidinu v porovnání s blokátorem kalciových kanálů isradipinem u pacientů s metabolickým syndromem X, potvrdila rovněž srovnatelnou antihypertenzní účinnost rilmenidinu a isradipinu. Po 6 měsících léčby TK významně poklesl (p < 0,001), v průměru o 16,0/9,0 mm Hg ve skupině rilmenidinu a o 15,0/9,0 mm Hg ve skupině isradipinu. Vliv obou léčebných režimů na lipidový metabolismus a na inzulinovou rezistenci byl srovnatelný. [34]

Účinek rilmenidinu na funkci endotelu a trombocytů hodnotila studie u dosud neléčených pacientů s esenciální hypertenzí. Po 3 měsících léčby byl prokázán významný pokles plazmatické hladiny von Willebrandova faktoru (p < 0,05) – ukazatele zlepšení funkce endotelu, snížení spontánní agregability destiček, a plazmatických hladin β-tromboglobulinu (p < 0,05) – ukazatele snížení aktivace destiček. [35]

Vliv rilmenidinu na hodnoty krevního tlaku a plazmatickou koncentraci adiponektinu hodnotila studie u pacientů s esenciální hypertenzí. Rilmenidin významně snížil hodnoty dTK a sTK. Po 6 měsících léčby byl prokázán významný nárůst plazmatické hladiny adiponektinu (p = 0,0002). [36]

S cílem prokázat dlouhodobou účinnost rilmenidinu byla provedena celá řada klinických studií. Bylo zjištěno, že se jedná o antihypertenzivum poskytující dlouhodobou kontrolu krevního tlaku a nedochází u něj k poklesu účinnosti. Rilmenidin užívalo po dobu 12 měsíců 317 hypertoniků – 69 % s mírnou a 31 % se středně těžkou hypertenzí. V průběhu 12 měsíců významně poklesly hodnoty sTK i dTK vleže (o 25 mm Hg) i vestoje (o 17 mm Hg). Normotenze bylo během 6 měsíců léčby dosaženo celkem u 80 % pacientů, a po 12 měsících léčby dokonce u 84 % pacientů. Asi 60 % z 227 normotenzních pacientů užívalo na konci studie rilmenidin v dávce 1 mg/den. Bylo zjištěno, že podávání rilmenidinu poskytuje dlouhodobou kontrolu hypertenze a nedochází u něj k poklesu účinnosti. [37]

V České a Slovenské republice byly s rilmenidinem provedeny dvě klinické studie IV. fáze, do nichž bylo zařazeno celkem 407 pacientů s mírnou až středně těžkou hypertenzí. V obou studiích došlo k významnému poklesu TK, který dosáhl normalizace (< 140/90 mm Hg) u 69 %, resp. 56 % pacientů. V obou studiích byl rovněž pozorován mírný, ale statisticky významný pokles tepové frekvence (ze 75, resp. 74, na 71 tepů/min, p < 0,05). Rovněž snášenlivost rilmenidinu byla v obou studiích velmi dobrá. [38,39]

Klinickou účinnost a snášenlivost rilmenidinu dokládá také nedávno provedené neintervenční sledování 1 156 pacientů s diagnózou hypertenze, u nichž bylo třeba provést úpravu antihypertenzní léčby z důvodu nesnášenlivosti či nedostatečné účinnosti. Změna léčby na rilmenidin vedla k poklesu TK o 22/12 mm Hg (p < 0,001), výrazně se také zvýšilo procento účinně kontrolovaných hypertoniků (z 0,7 % na 40,1 %, p < 0,001) bez ohledu na průvodní rizikové faktory a onemocnění. Léčba rilmenidinem zároveň vedla k mírnému, avšak významnému snížení tepové frekvence. [40]


Obrázek č. 5

ft

Léčba hypertenze a vliv na autonomní nervový systém

Rilmenidin jako centrálně působící inhibitor I1-imidazolinových receptorů příznivě ovlivňuje autonomní nervový systém. [41] Dokládá to například studie u pacientů s mírnou hypertenzí, kteří byli randomizováni k léčbě rilmenidinem nebo β-blokátorem nebivololem a porovnáni s kontrolní skupinou normotoniků. Měřena byla variabilita tepové frekvence v klidu, během zátěže a při Valsalvově manévru. Studie ukázala, že léčba rilmenidinem zlepšuje rovnováhu aktivity sympatiku a vagu směrem k autonomní rovnováze u normotoniků, na rozdíl od β-blokátoru. [42] U rilmenidinu bylo v jiné studii rovněž zjišťováno, zda je schopen u hypertenzních pacientů nejen snížit TK v průběhu 24 hodin, ale také omezit variabilitu TK – faktor, který souvisí s poškozením cílových orgánů při hypertenzi. Léčba rilmenidinem vedla k poklesu TK a ke zvýšení spontánní baroreflexní senzitivity v průběhu 24 hodin (obojí p < 0,001). Tento účinek byl provázen snížením nízkofrekvenční složky variability systolického TK a mírným poklesem tepové frekvence (obojí p < 0,001). [43] Obdobná zjištění přinesla již dříve studie, v níž byly porovnávány rilmenidin, enalapril, atenolol a retardovaný nifedipin u pacientů s mírnou až středně těžkou hypertenzí. Tato studie ukázala, že dlouhodobá léčba rilmenidinem vede k významnému snížení variability TK v průběhu 24 hodin, obdobně jako enalaprilem, na rozdíl od atenololu či retardovaného nifedipinu. [44] Esler a spol. ve své studii také zjistili, že rilmenidin u pacientů s hypertenzí snižuje klidový výdej noradrenalinu. [45] Tyto studie dokládají, že antihypertenzní účinek rilmenidinu je spojen s jeho centrálním sympatoinhibičním působením.

Léčba hypertenze a ochrana cílových orgánů

Srdce

Při léčbě rilmenidinem dochází k významné redukci masy levé komory. Navíc bylo u pacientů s počáteční diastolickou dysfunkcí zaznamenáno zlepšení funkce levé komory. První studie s rilmenidinem u hypertoniků s hypertrofií levé komory (HLK) přinesla velmi zajímavé výsledky ve smyslu snížení indexu masy levé komory (left ventricle mass index – LVMI). Po jednom roce léčby došlo k významnému poklesu LVMI o 14 %. Regrese HLK byla doprovázena současným zlepšením kontroly TK, diastolické funkce i arteriální compliance. [46] Pokles LVMI byl potvrzen rovněž randomizovanou kontrolovanou studií s nifedipinem SR a perindoprilem. [47] Ve studii zahrnující 219 hypertoniků s mírnou až středně těžkou hypertenzí potvrdil rilmenidin svou schopnost redukovat HLK. Cílem studie bylo vyhodnotit účinek monoterapie rilmenidinem (1 až 2 mg/den) na hypertrofii levé komory, analyzovat vztah mezi změnou TK a redukcí HLK a zhodnotit účinek rilmenidinu na diastolickou funkci. Léčba rilmenidinem signifikantně zlepšila parametry HLK: snížila LVMI o 16,4 %, tloušťku mezikomorového septa o 12,5 % a tloušťku zadní stěny komory o 12,8 % (vše p < 0,001) a signifikantně zlepšila diastolickou funkci levé srdeční komory. [48] Obdobný účinek byl pozorován ve studii VERITAS (obrázek 5), v níž rilmenidin v průměrné dávce 1,42 mg významně snížil TK i po dvou letech léčby (z výchozích 163/100 mm Hg na 134/86 mm Hg po jednom roce a 136/84 mm Hg po dvou letech, vše p < 0,001). U pacientů s HLK při vstupu do studie došlo zároveň k významnému snížení LVMI ze 161,4 ± 30,5 g/m2 na 131,3 ± 26,5 g/m2 po jednom roce léčby (p < 0,001). [49]


Obrázek č. 6

ft

Ledviny

Při podávání rilmenidinu nedochází k jeho akumulaci v organismu. Může být proto předepisován i pacientům s renálním selháváním, pokud je clearance kreatininu vyšší než 15 ml/min. Rilmenidin se z organismu primárně vylučuje močí. Jeho eliminace tak přímo souvisí se stupněm selhání ledvin. Prodloužení biologického poločasu eliminace u těchto pacientů sice zvyšuje plateau plazmatické koncentrace, farmakokinetický rovnovážný stav však není narušen. Nejsou proto k dispozici důkazy o akumulaci léčiva v organismu nebo projevech nesnášenlivosti léčby. [50] Jinými slovy – zpomalení eliminace rilmenidinu u pacientů se zhoršenou renální funkcí není doprovázeno zvýšeným výskytem nežádoucích účinků ani projevy jeho toxické akumulace. Rovněž nedochází k ovlivnění ukazatelů laboratorních testů či renálních funkcí. [50] Rilmenidin má příznivý renoprotektivní účinek ve smyslu snížení mikroalbuminurie u pacientů s diabetes mellitus (obrázek 6). [32]  

Cévy

Vliv rilmenidinu na funkci cév poprvé klinicky popsali Pennier a spol., kteří pozorovali snížení tonu arteriální stěny po akutním podání rilmenidinu. [51] V jiné studii došlo po jednom roce monoterapie rilmenidinem u hypertenzních pacientů k významnému nárůstu poddajnosti arterií o 26 %. [52]

Studie provedená u 55 perimenopauzálních žen ukázala statisticky významný pokles sTK, dTK a tepové frekvence v průběhu 12týdenní léčby rilmenidinem. Ke zhodnocení vlivu léčby na aortální tuhost, nezávislý rizikový faktor kardiovaskulárních příhod, byl ve studii používán vyšetřovací systém Complior. Na základě měření rychlosti šíření pulsní vlny (pulse wave velocity – PWV) mezi aortou a femorální tepnou bylo zjištěno, že léčba rilmenidinem vede k významnému příznivému ovlivnění aortální tuhosti (výchozí PWV 10,3 ± 1,8 m/s, PWV po 12 týdnech léčby 9,5 ± 1,5 m/s, p < 0,001). Zároveň došlo k významnému poklesu koncentrace celkového cholesterolu (p < 0,02). [53]

Nedávno provedená studie u mladých hypertoniků porovnávala vliv rilmenidinu a atenololu na pokles TK, metabolické parametry a kardiovaskulární remodelaci. Po 26 týdnech léčby byl při léčbě rilmenidinem zjištěn významný pokles intimomediální tloušťky, přičemž léčba atenololem tento parametr neovlivnila (obrázek 7). Obdobně došlo ve skupině léčené rilmenidinem k mírnému zlepšení dilatace závislé na endotelu, měřeno jako změna průměru arteria brachialis v důsledku reaktivní hyperemie, kdežto při léčbě atenololem zůstal tento parametr nezměněn. Antihypertenzní účinek obou režimů byl srovnatelný, rilmenidin na rozdíl od atenololu příznivě ovlivnil metabolismus glukózy a lipidů. [26]


Obrázek č. 7

ft

Léčba hypertenze a přidružených metabolických onemocnění

Hypertenze a diabetes mellitus

Rilmenidin, díky snižování nadměrné aktivity sympatiku, nabízí hypertonikům s diabetes mellitus 2. typu antihypertenzní účinnost s řadou dalších příznivých účinků. U hypertoniků s diabetes mellitus 2. typu normalizuje sTK a dTK ve stejném rozsahu jako captopril. [32] Snížení hodnot se mezi skupinami statisticky nelišilo. U pacientů nebyly zaznamenány žádné změny laboratorních hodnot. V obou sledovaných skupinách bylo navíc pozorováno srovnatelné snížení mikroalbuminurie.

Retrospektivní analýza 2 738 pacientů s hypertenzí a diabetes mellitus potvrdila spolehlivou antihypertenzní účinnost rilmenidinu u těchto pacientů. V průběhu 12 měsíců léčby rilmenidinem došlo rovněž k příznivému ovlivnění glykemie nalačno (z výchozích 7,2 ± 1,8 mmol/l na 6,8 ± 1,7 mmol/l na konci sledování) a plazmatických koncentrací triglyceridů (z 1,76 ± 0,82 mmol/l na 1,63 ± 0,72 mmol/l). [54]


Obrázek č. 8

ft

Hypertenze a dyslipidemie

Rilmenidin je ve vztahu k lipidovému metabolismu neutrální nebo má v porovnání s ostatními antihypertenzivy na metabolismus lipidů příznivý vliv. V kontrolované studii proti lisinoprilu rilmenidin významně zvýšil koncentraci HDL-cholesterolu (p < 0,009). Další sledované parametry, LDL-cholesterol, celkový cholesterol a triglyceridy, vykázaly tendenci k poklesu (NS). [25] V další kontrolované studii proti atenololu vykázal rilmenidin rovněž příznivý vliv na parametry metabolismu. Hodnoty lipidů na začátku léčby a po 6 měsících se vzájemně liší. Lipoproteinové frakce se v každé skupině chovaly odlišně: koncentrace HDL-cholesterolu ve skupině atenololu poklesla (p < 0,01), zatímco ve skupině léčené rilmenidinem hodnota HDL-cholesterolu signifikantně vzrostla (p < 0,01). Rozdíl mezi oběma skupinami byl významný (p < 0,05). Ve skupině léčené rilmenidinem, na rozdíl od atenololu, rovněž významně poklesla koncentrace LDL-cholesterolu a VLDL-cholesterolu (p < 0,01). [26]  

Metabolický syndrom

Snižování nadměrné aktivity sympatiku přináší výhody i v léčbě pacientů s metabolickým syndromem. Dvojitě zaslepená, kontrolovaná, randomizovaná studie proti amlodipinu byla kromě účinků rilmenidinu na TK zaměřena i na inzulinovou rezistenci a parametry trombogeneze. [33] Do sledované skupiny bylo na období 4 měsíců zařazeno 47 obézních hypertoniků s hypertriglyceridemií (2,3 mmol/l a více) a sníženou glukózovou tolerancí. Po 4 měsících léčby byla ve skupině s rilmenidinem v porovnání se skupinou s amlodipinem výrazně snížena glykemie nalačno i po zátěži glukózou ve 120. minutě (oGTT o 0,81 mmol/l). Ve skupině léčené rilmenidinem došlo ve srovnání se skupinou léčenou amlodipinem k většímu poklesu PAI-1 (–25 % vs –3 %), přičemž aktivita antigenu PAI-1 byla snížena jen ve skupině s rilmenidinem. Snížení hodnot fibrinogenu a t-PA antigenu bylo statisticky nevýznamné v obou skupinách. [33]

Příznivý vliv rilmenidinu na metabolismus lipidů byl potvrzen v řadě studií. Rilmenidin u hypertenzních žen s metabolickým syndromem významně zvýšil koncentraci HDL-cholesterolu (p < 0,009), naopak LDL-cholesterol, celkový cholesterol a triglyceridy vykázaly tendenci k poklesu (NS). Příznivý vliv byl zaznamenán i na parametry glykemie. Rilmenidin statisticky významně snížil hodnotu glykemie nalačno (p < 0,012, obrázek 8). [25] V jiné kontrolované studii u pacientů s hypertenzí a nadváhou zvýšil rilmenidin po 6 měsících léčby koncentraci HDL-cholesterolu. Ve skupině léčené rilmenidinem významně poklesla koncentrace LDL-cholesterolu a VLDL-cholesterolu (p < 0,01). Rilmenidin rovněž statisticky významně snížil plochu pod křivkou plazmatických koncentrací glukózy (p < 0,01). [26]

U 90 pacientů s mírnou a středně těžkou hypertenzí byla provedena multicentrická, dvojitě zaslepená studie s dobou sledování 8 týdnů, v níž byl porovnán účinek rilmenidinu v dávce 1 až 2 mg/den a atenololu 50 až 100 mg/den. V této studii byla rovněž sledována hmotnost pacientů. Pacienti léčení atenololem vykazovali tendenci k nárůstu hmotnosti, zatímco u pacientů léčených rilmenidinem se hmotnost signifikantně snížila. Rozdíl mezi oběma skupinami byl signifikantní. [30] Studie hodnotící vliv dlouhodobé léčby rilmenidinem na obsah tělesného tuku a plazmatické koncentrace leptinu u hypertenzních pacientů ukázala, že rilmenidin neovlivnil nepříznivě obsah celkového ani viscerálního tělesného tuku ani plazmatické koncentrace leptinu, hormonu s prohypertenzními vlastnostmi. [55]


Obrázek č. 9

ft

Bezpečnost a snášenlivost

Díky selektivní vazbě na I1-imidazolinové receptory nabízí rilmenidin dobrou snášenlivost léčby, prakticky se u něj nevyskytují nežádoucí účinky charakteristické pro první generaci centrálně působících antihypertenziv (sedace, sucho v ústech, rebound fenomén, zácpa)11 (tabulka 2).

V dávce 1 mg podávané jednou denně během kontrolovaných studií byl výskyt nežádoucích účinků srovnatelný s placebem. Výborná snášenlivost ve smyslu nízkého výskytu nežádoucích účinků i změn laboratorních parametrů byla potvrzena v rozsáhlé otevřené multicentrické studii, zahrnující více než 18 000 pacientů bez ohledu na přidružené rizikové faktory. [11] Z více než 18 000 pacientů léčených rilmenidinem během jednoho roku pouze 0,7 % pacientů přerušilo léčbu pro ospalost nebo pocit sucha v ústech. [11] Účinnost a snášenlivost rilmenidinu byly široce prokázány v randomizovaných srovnávacích studiích u starších pacientů, u hypertoniků s metabolickým syndromem i pacientů s renálním selháním. Výborná snášenlivost rilmenidinu byla dokumentována také u rizikových pacientů s hypertenzí a diabetes mellitus – nežádoucí účinky se vyskytovaly pouze u 2,6 % těchto pacientů. [54] Snášenlivost rilmenidinu a vliv léčby rilmenidinem na kvalitu života byly sledovány u 55 perimenopauzálních žen s mírnou a středně těžkou hypertenzí. Kvalita života, ve studii hodnocená dotazníkem SF-36 a SSAP, byla při léčbě rilmenidinem významně zlepšena, přičemž toto zlepšení bylo nezávislé na poklesu TK. [56]

Rilmenidin se vyznačuje vysokou bezpečností i absencí rebound fenoménu. Ve dvou kontrolovaných studiích byly po vysazení léčby rilmenidinem sledovány kardiovaskulární parametry: jedna ze studií srovnávala rilmenidin s atenololem, [26] druhá s clonidinem. [57] Ani v jedné z těchto studií se průměrné hodnoty krevního tlaku a tepové frekvence po vysazení léčby rilmenidinem významně nelišily od hodnot naměřených v referenčním období před zahájením léčby. V obou studiích došlo v kontrolních skupinách (atenolol, clonidin) po přerušení léčby k prudkému zvýšení tepové frekvence. Nežádoucí účinky jsou při doporučeném dávkování vzácné, mírné a dočasné: astenie, palpitace, nespavost, ospalost, únava při námaze, epigastrická bolest, sucho v ústech, diarea, kožní vyrážka, ve výjimečných případech studené končetiny, ortostatická hypotenze, sexuální poruchy, úzkost, deprese, svědění, edém, křeče, nauzea, obstipace a návaly horka. [58]


Obrázek č. 10

ft

Lékové interakce

Rilmenidin se nemá užívat současně s inhibitory monoaminooxidázy (MAO). Tricyklická antidepresiva by měla být užívána obezřetně, protože antihypertenzní aktivita rilmenidinu může být částečně antagonizována.

Vzhledem k tomu, že nebyly pozorovány interakce s jinými léčivy, může být rilmenidin používán současně s perorálními antidiabetiky, inzulinem, hypourikemiky, hypolipidemiky, digoxinem, antiarytmiky, antikoagulancii, analgetiky, antiflogistiky, jinými antihypertenzivy (zvláště diuretiky a dihydralazinem, ale i s β-blokátory, blokátory kalciových kanálů a inhibitory ACE).

Dávkování a způsob podávání

Doporučená dávka je 1 mg (1 tableta) 1x denně ráno. Pokud je po jednom měsíci účinek léčby nedostačující, je možno zvýšit dávkování na 2 mg denně rozdělené do dvou dávek (1 mg ráno a 1 mg večer) užitých na začátku jídla. Vzhledem k dobré snášenlivosti může být rilmenidin předepisován starším hypertonikům a hypertonikům s diabetes mellitus. V případě ledvinné nedostatečnosti není nutná změna dávkování, je-li clearance kreatininu vyšší než 15 ml/min. Léčba by měla být dlouhodobá. [58]  

Závěr

Rilmenidin působí na dvou úrovních regulace krevního tlaku – zasahuje jak do okamžité (neurální), tak do pomalé (renální) regulace. Byla prokázána účinnost srovnatelná s centrálně působícími antihypertenzivy první generace, ale bez výskytu typických nežádoucích účinků. Jeho účinnost v monoterapii je srovnatelná s ostatními antihypertenzivy první volby. Je možné jej s těmito antihypertenzivy kombinovat, nejvhodnější je patrně kombinace s diuretiky, blokátory kalciových kanálů a inhibitory ACE. Vzhledem k příznivému metabolickému účinku je rilmenidin s výhodou využíván u hypertoniků s přidruženými chorobami. Rilmenidin vykazuje antihypertenzní účinnost po celých 24 hodin, antihypertenzní účinek přetrvává bez poklesu účinnosti i při dlouhodobé léčbě. Z praktického hlediska je výhodou snadná titrace cílové dávky a pohodlné dávkování. Ve většině případů stačí 1 tableta (1 mg) ráno.

Literatura

     
  1. Bricca G, Greney H, Dontenwill-Kieffer M, et al. Heterogeneity of the specific imidazoline binding of [3H] idazoxan in the human cerebral cortex. Neurochem Int 1993;22:153–63.
  2.  
  3. Ernsberger P, Haxhiu MA, Graff LM, et al. A novel mechanism of action for hypertension control: moxonidine is a selective I1 imidazoline agonist. Cardiovasc Drugs Ther 1994;8:27–41.
  4.  
  5. Vauquelin G, De Backer JP, Ladure P, et al. Identification of I1 and I2 imidazoline receptors in striatum membranes from different species. Ann N Y Acad Sci 1999;881:135–43.
  6.  
  7. Guyton AC, Hall JE, Lohmeier TE, et al. Blood pressure regulation: basic concepts. Federation proceedings 1991;40:2252–6.
  8.  
  9. Bidet M, Poujeol P, Parini A. Effect of imidazolines on Na+ transport and intracellular pH in renal proximal tubule cells. Biochim Biophys Acta 1990;1024:173–8.
  10.  
  11. Smyth DD, Penner SB. Renal I1-imidazoline receptor-selective compounds mediate natriuresis in the rat. J Cardiovasc Pharmacol 1995;26(Suppl 2):S63–7.
  12.  
  13. Cechetto DF, Kline RL. Complementary antihypertensive action of rilmenidine on the pressure-natriuresis relationship and sodium preference in spontaneously hypertensive rats. J Hypertens 1998;16:S13–7.
  14.  
  15. Sannajust F, Head GA. Involvement of imidazoline-preferring receptors in regulation of sympathetic tone. Am J Cardiol 1994;74:A7–19.
  16.  
  17. Kline RL, van der Mark J, Cechetto DF. Natriuretic effect of rilmenidine in anesthetized rats. Am J Cardiol 1994;74:A20–4.
  18.  
  19. Burke S, Head G. The effect of chronic rilmenidine on baroreflexes in 2K, 1C hypertensive rabbit. J Hypertens 2002; 20:S128.
  20.  
  21. Luccioni R. Evaluation pharmaco-epidemiloque de la rilmenidine chez 18 235 hypertendus. Presse Med 1995;24:1857–64.
  22.  
  23. Bricca G, Dontenwill M, Molines A, et al. Rilmenidine selectivity for imidazoline receptors in human brain. Eur J Pharmacol 1989;163:373–7.
  24.  
  25. Bricca G, Zhang J, Greney H, et al. Human brain imidazoline receptors: further characterization with [3H] clonidine. Eur J Pharmacol 1994;266:25–33.
  26.  
  27. Montastruc JL, Macquin-Mavier I, Tran MA, et al. Recent advances in the pharmacology of rilmenidine. Am J Med 1989;87:S14–7.
  28.  
  29. Laubie M, Poignant JC, Scuvee-Moreau J, et al. Pharmacological properties of (N-dicyclopropylmethyl) amino-2-oxazoline (S 3341), an α2-adrenoceptor agonist. J Pharmacol 1985;16: 259–78.
  30.  
  31. Koenig-Berard E, Tierney C, Beau B, et al. Cardiovascular and central nervous system effects of rilmenidine (S 3341) in rats. Am J Cardiol 1988;61:D22–31.
  32.  
  33. Head GA, Burke SL, Sannajust FJ. Involvement of imidazoline receptors in the baroreflex effects of rilmenidine in conscious rabbits. J Hypertens 2001;19:1615–24.
  34.  
  35. Bousquet P, Feldman J. Drugs acting on imidazoline receptors: a review of their pharmacology, their use in blood pressure control and their potential interest in cardioprotection. Drugs 1999;58:799–812.
  36.  
  37. Aparicio M, Dratwa M, el Esper N, et al. Pharmacokinetics of rilmenidine in patients with chronic renal insufficiency and in hemodialysis patients. Am J Cardiol 1994;74:A43–50.
  38.  
  39. Genissel P, Bromet N, Fourtillan JB, et al. Pharmacokinetics of rilmenidine in healthy subjects. Am J Cardiol 1988;61:D47–53.
  40.  
  41. Singlas E, Ehrhardt JD, Zech P, et al. Pharmacokinetics of rilmenidine. Am J Cardiol 1988;61:D54–9.
  42.  
  43. Van Zwieten PA. Central imidazoline I1-receptors as targets of centrally acting antihypertensives: moxonidine and rilmenidine. J Hypertens 1997;15:117–25.
  44.  
  45. Schwarz J, Chapuy P, Chinon JC, et al. Etude de l’efficacité antihypertensive et de l’acceptabilité de la rilmenidine a long terme: 269 pacients traités pendant un an. Expert report 1986.
  46.  
  47. Yildiz M, Durakoglugil M, Ceyhan. Evaluation of the antihypertensive efficacy of imidazoline-1 receptor selective agent rilmenidine by using ambulatory blood pressure monitoring. Chronobiol Int 2001;18:1225–6.
  48.  
  49. Anichkov DA, Ahostak NA, Schastnaya OV. Comparison of rilmenidine and lisinopril on ambulatory blood pressure and plasma lipid and glucose levels in hypertensive women with metabolic syndrome. Curr Med Res Opin 2005;21:113–9.
  50.  
  51. Konrady AO, Kasherininov YR, Shavarov AA, et al. How can we block sympathetic overactivity? Effects of rilmenidine and atenolol in overweight hypertensive patients. J Hum Hypertens 2006;20:398–406.
  52.  
  53. Ostermann G, Brisgand B, Schmitt J, et al. Eficacy and aceptability of rilmenidine for mild to moderate systemic hypertension. Am J Cardiol 1988;61:D76–80.
  54.  
  55. Pelemans W, Corcoran C, Van Dersel A, et al. Efficacy and safety of rilmenidine in elderly patients – comparison with hydrochlorothiazide. The Belgian Multicentre Study Group. Am J Cardiol 1994;74:A51–7.
  56.  
  57. Fiorentini C, Guillet C, Guazzi M. A multicentre double-blind trial comparing rilmenidine 1 mg and hydrochlorothiazide 25 mg in 244 patients. Arch Mal Coeur 1989;82:39–46.
  58.  
  59. Dallochio M, Gosse P, Fillastre JP, et al. Rilmenidine, a new antihypertensive agent, in the first-line treatment of essential hypertension. A multicentre double-blind study versus atenolol. Presse Med 1991;20:1265–71.
  60.  
  61. Scemama M, Fevrier B, Neuper I. Lipid profile and antihypertensive efficacy in dyslipidemic hypertensive patients: comparison of rilmenidine with catopril. J Cardiovasc Pharmacol 1995; 26(Suppl 2):S34–9.
  62.  
  63. Bauduceau B, Mayaudon H, Dupuy O. Efficacy of rilmenidine versus captopril on microalbuminuria: a pilot study in hypertensive type 2 diabetics. J Cardiovasc Risk 2000;7:57–61.
  64.  
  65. De Luca N, Izzo R, Fontana D, et al. Heamodynamic and metabolic effects of rilmenidine in hypertensive patiens with metabolic syndrome X. A double-blind parallel study versus amlodipine. J Hypertens 2000;18:1515–22.
  66.  
  67. Widimský J, Sirotiaková J. Efficacy and tolerability of rilmenidine compared with isradipine in hypertensive patients with features of metabolic syndrome. Curr Med Res Opin 2006;22:1287–94.
  68.  
  69. Remková A, Kratochvílová H. Effect of the new centrally acting antihypertensive agent rilmenidine on endothelial and platelet function in essential hypertension. J Hum Hypertens 2002;16:549–55.
  70.  
  71. Nowak L, Adamczak M, Wiecek A. Blocade of sympathetic nervous system activity by rilmenidine increases plasma adiponectin concentration in patients with essential hypertension. Am J Hypertens 2005;18:1470–75.
  72.  
  73. Beau B, Mahieux F, Laurin S, et al. Efficacy and safety of rilmenidine for arterial hypertension. Am J Cardiol 1998; D61–102.
  74.  
  75. Widimský J. Zhodnocení účinnosti a snášenlivosti rilmenidinu u pacientů s mírnou až středně těžkou hypertenzí. Vnitř Lék 2002;8:724–9.
  76.  
  77. Widimský J. Zhodnocení účinnosti a snášenlivosti rilmenidinu u pacientů s mírnou až středně těžkou hypertenzí. Cor Vasa 2001;43:185–9.
  78.  
  79. Widimský J, Sachová M, Lánská V. Profil rizikových faktorů vybraného souboru hypertoniků v ordinacích praktických lékařů a účinnost a snášenlivost léčebné strategie s použitím rilmenidinu. Výsledky 2. a 3. fáze průzkumu DRIVE. Prakt Lék 2005;85:261–6.
  80.  
  81. Souček M, Kára T, a kol. Klinická patofyziologie hypertenze. Praha: Grada Publishing, 2003.
  82.  
  83. Prokopova R, Matveev M, Nachev Ch. Heart autonomic balance changes after peripheral and central suppression of sympathetic hyperactivity in mildly hypertensive individuals. J Hypertens 2005;23(Suppl 2):S382 (abstract).
  84.  
  85. Finta E, Laude D, Alföldi S, et al. Effects of rilmenidine on 24-h rhythmicity of blood pressure and spontaneous baroreflex sensitivity in essential hypertensive subjects. J Hypertens 2006;24:1619–25.
  86.  
  87. Emelyanov I, Villevalde S. Blood pressure variability in patients with essential arterial hypertension: effects of antihypertensive therapy. J Hypertens 2005;23(Suppl 2):S153 (abstrakt).
  88.  
  89. Esler M, Lux A, Jennings G, et al. Rilmenidine sympatholytic activity preserves mental stress, orthostatic sympathetic responses and adrenaline secretion. J Hypertens 2004;22: 1529–34.
  90.  
  91. Trimarco B, Rosiello G, Sarno D, et al. Effects of one-year treatment with rilmenidine on systemic hypertension-induced left verticular hypertrophy in hypertensive patients. Am J  Cardiol 1994;74:A36–42.
  92.  
  93. Koldas L, Ayan F, Ikitimur B. Short term effects of rilmenidine on the left ventricular hypertrophy and systolic and diastolic function in patients with essential hypertension: comparison with an angiotenzin converting enzyme inhibitor and calcium antagonist. Jpn Heart J 2003;44:693–704.
  94.  
  95. Lengyel M, Borbas S, Zorandi A. Regression of left ventricular hypertrophy in mild-to-moderate hypertension in one year of treatment with rilmenidine. Eur Heart J 2000;21(Suppl):101.
  96.  
  97. Farsang C, Lengyel M, Borbas S, et al. VERITAS Investigators. Value of rilmenidine therapy and its combination with perindopril on blood pressure and left ventricular hypertrophy in patients with essential hypertension (VERITAS). Curr Med Res Opin 2003;19:205–17.
  98.  
  99. Lins RL, Daelemans R, Dratwa M, et al. Acceptability of rilmenidine and long-term surveillance of plasma concentrations in hypertensive patients with renal insufficiency. Am J Med 1989;87:S41–5.
  100.  
  101. Pannier B, Safar M. Effects of rilmenidine on arterial parameters in essential arterial hypertension. Arch Mal Coeur Vaiss 1989; 82:47–51.
  102.  
  103. Trimarco B, Rosiello G, Sarno D. Rilmenidine in patients with left ventricular hypertrophy due to essential hypertension: beyond the reduction of left ventricular mass. J Cardiovas Pharmacol 1995;26:S29–33.
  104.  
  105. Czarnecka D, Kawecka-Jaszcz K, Zabojszcz M, et al. Effect of rilmenidine on metabolic profile and aortic pulse wave velocity in perimenopausal women with essential hypertension. J Hypertens 2005;23(Suppl 2):S349 (abstrakt).
  106.  
  107. Meredith PA, Reid JL. Efficacy and tolerability of long-term rilmenidine treatment in hypertensive diabetic patients. A retrospective analysis of a General practice study. Am J  Cardiovasc Drugs 2004;4:195–200.
  108.  
  109. Adamczak M, Nowak L, Wiecek A. Long-term antihypertensive monotherapy with rilmenidine does not influence the body fat content and plasma leptin concentration in patients with essential hypertension. J Hypertens 2005;23(Suppl 2):S105 (abstrakt).
  110.  
  111. Kawecka-Jaszcz K, Czarnecka D, Klocek M, et al. Rilmenidine – its antihypertensive efficacy, safety and impact on quality of life in perimenopausal women with mild to moderate essential hypertension. Blood Press 2006;15:51–8.
  112.  
  113. Velasco M, Soltero I, Sukerman M, et al. Double-blind, randomized study of the efficacy, tolerance and rebound effects on the antihypertensive drug rilmenidine: comparative evaluation with clonidine. Curr Ther Res 1993;54:202–7.
  114.  
  115. Souhrn údajů o přípravku Tenaxum. Datum revize textu 14. 3. 2007.
  116.  
  117. Souček M, Vnoučková K. Rilmenidinum. Remedia 2004; 14:282–9.  

Celý článek je dostupný jen pro předplatitele časopisu


Přihlášení

 

Předplatné

Více o předplatném

 
 
 
Jste odborný pracovník ve zdravotnictví?
Jsem odborníkem ve smyslu §2a Zákona č. 40/1995 Sb., o regulaci reklamy, ve znění pozdějších předpisů, čili jsem osobou oprávněnou předepisovat léčivé přípravky nebo osobou vydávat léčivé přípravky.

Potvrzuji, že jsem se seznámil/a s definicí odborník
dle zákona č. 40/1995 Sb.
Potvrzuji, že jsem se seznámil/a s riziky, jimž se jiná osoba než odborník vystavuje, vstoupí-li na stránky určené pro odborníky