Pokroky v léčbě gastrointestinálního stromálního tumoru

Číslo: 4 / 2007 (Obsah)
Rubrika: Farmakoterapeutické postupy
Obor: Onkologie
Autoři: MUDr. Zdeněk Linke
MUDr. Jana Prausová
MUDr. Kateřina Kubáčková
Autoři - působiště: Radioterapeuticko-onkologické oddělení FN Motol, Praha

Souhrn

Gastrointestinální stromální tumor (GIST) je poměrně častým mezenchymálním nádorem gastrointestinálního traktu a je chemo- i radiorezistentní. Je charakteristický častou přítomností tyrosinkinázových receptorů – receptoru ckit (CD117) a receptoru pro destičkový růstový faktor (PDGFR).

Úvod

Gastrointestinální stromální tumor (GIST) je poměrně častým mezenchymálním nádorem gastrointestinálního traktu a je chemo- i radiorezistentní. Je charakteristický častou přítomností tyrosinkinázových receptorů – receptoru ckit (CD117) a receptoru pro destičkový růstový faktor (PDGFR). Nádor je nejčastěji primárně diagnostikován v oblasti žaludku (cca 50 %), dále v oblasti tenkého střeva (cca 25 %), méně častou primární lokalizací je rektum a tlusté střevo (10 %), zbytek primárních lokalit tumoru připadá na oblast peritonea, omenta, retroperitonea a jícnu (cca 15 %). Nádor se propaguje často extramurálně, s čímž souvisí mnohdy pozdní nástup obtíží, často již v přítomnosti značně pokročilé nebo metastatické nemoci. I vlastní detekce je často problémová pro extramurální růst je často překvapivě omezená výtěžnost klasických endoskopických vyšetření.


Obrázek č. 1

ft

Metastatická choroba postihuje nejčastěji oblast jater, dále měkké břišní tkáně (omentum, peritoneum, retroperitoneum), méně často oblast nitrobřišních a nitropánevních uzlin. Generalizace do oblasti plic je velice vzácná a je omezená na značně pokročilé případy. Metastazování do skeletu bylo počítáno mezi vzácné lokalizace, ale poslední údaje ukazují na často klinicky němé postižení u 10–15 % případů. Generalizace do CNS je naprosto raritní a je udávána jen ojediněle.


Obrázek č. 2

ft

Etiologie

Podle elektronmikroskopických vyšetření mají nádorové buňky pravděpodobně svůj původ v intersticiálních Cajalových buňkách. Tyto buňky plní úlohu v peristaltických pohybech gastrointestinálního traktu a jsou inervovány Auerbachovým nervovým plexem. Histologicky se jedná nejčastěji o vřetenobuněčné formy, méně často o formy epiteloidní čí smíšené (obrázek 1). Imunohistochemicky jsou charakterizovány průkazem ckit (CD117) až v 95–97 % případů, dále je častá pozitivita CD34 (60–70 %), hladkosvalového aktinu (3–40 %), naopak u vyšetření S100 je pozitivita vzácná (5 %), podobně jako u desminu (1–2 %), pozitivita cytokeratinů byla u prokazatelných GIST uváděna velmi vzácně (méně než 1 %). Naproti tomu existuje 3–5 % GIST s ckit (CD117) jednoznačnou negativitou; nicméně dle dostupných údajů mohou i tito nemocní mít prospěch z terapie blokádou KIT .


Obrázek č. 3

ft

Prognóza radikálně chirurgicky odstraněných tumorů je odhadována z prognostických faktorů. Stratifikační rizikový systém poprvé stanovil Fletcher – a mezi dva základní faktory patřily velikost nádoru a mitotická aktivita. Mietinen upravil rizikovost s přihlédnutím k pozdějším údajům nejen dle velikosti a mitotického indexu, ale také s ohledem na primární lokalizaci tumoru (tabulka 1). Zde je poprvé zmíněna nižší rizikovost primární lokalizace nádoru v oblasti žaludku oproti primárnímu tumoru se stejnými histologickými a imunohistochemickými charakteristikami, primárně lokalizovanému v tenkém střevě. Mezi další nejisté prognostické faktory patří počet nekróz v tumoru (čím vyšší počet nekróz, tím riziko recidivy stoupá), přítomnost cytologických atypií, průkaz infiltrace serózy, invaze do tukové tkáně, perineurální šíření, angioinvaze (což však často koreluje s velikostí tumoru), je diskutováno pohlaví (otazné je mírně nižší riziko u ženského pohlaví) (obrázek 2). Původní představa o ojedinělosti této diagnózy se v souvislosti s pokroky v diagnostice a imunohistochemii mění a ukazuje se, že tato choroba není natolik raritní. Často jsou reklasifikovány leiomyosarkomy na GIST, popřípadě primární peritoneální karcinomy (epiteloidní typy GIST) nebo některé low grade blíže nespecifikované sarkomy gastrointestinálního traktu (GIT) s pomalou a mnohaletou progresí, a to i bez terapie. Až 80 % nádorů typu GIST má diagnostikovánu mutaci ckit receptoru, nejčastěji se jedná o mutaci juxtamembranózní domény – exonu 11, méně časté jsou mutace na extracelulární části ckit receptoru (mutace exonu 8 a 9), vzácné jsou mutace vlastní domény kinázy I a kinázy II (exony 13 a 17). Jen přibližně 20–25 % tumorů mutaci postrádá („wild“ typ), asi 8 % nádorů vykazuje mutaci v receptoru PDGF (obrázek 3).


Obrázek č. 4

ft

Typy gastrointestinálních stromálních tumorů

U části GIST jsou potvrzeny familiární a genetické závislosti – mutace exonů 8, 11, 13 a 17 KIT receptoru a exonu 12 PDGF receptoru jsou dědičné a vyznačují se zvýšeným výskytem GIST žaludku a tenkého střeva, často i před 18. rokem života, a hyperplazií buněk Cajalova plexu, spolu s výskytem pigmentových makul perinea, axil, rukou i obličeje a s výskytem urticaria pigmentosa. Dětské GIST jsou raritní a vyskytují se ve dvou formách – s mutacemi KIT a PDGFR a bez mutací – formy bez mutací se vyskytují výhradně u ženského pohlaví, často s detekcí mnohočetných GIST žaludku. Je známý také raritní Carneyův syndrom, který bývá velmi vzácně detekován výlučně u mladých žen a je charakteristický výskytem GIST žaludku, paragangliomy a plicními chondromy; tyto typy jsou spojeny s KIT a PDGF receptory bez mutací. I neurofibromatóza typu I bývá cca v 7 % případů spojena s výskytem GIST, a to výlučně v oblasti tenkého střeva; i tyto nádory sice bývají silně KIT-pozitivní, ale skoro vždy jsou bez detekce mutací!


Obrázek č. 5

ft

Léčba lokalizované nemoci

Chirurgická léčba lokalizované nemoci

Prvotním přístupem je léčba chirurgická – ideální je široká resekce lokalizovaného GIST s negativními okraji a se snahou odstranit tumor s neporušenou pseudokapsulou. Při ruptuře kapsuly se výrazně zvyšuje riziko intraabdominální diseminace a u pacientů s rupturou pseudokapsuly je signifikantně zvýšeno riziko pozdní recidivy a zkráceno celkové přežití. U malých tumorů, zejména žaludku, jsou přípustné laparoskopické techniky s výrazně nižší perioperační morbiditou. Vzhledem ke vzácné generalizaci do lymfatických uzlin se lymfadenektomie regionálních lymfatik neprovádí standardně, ale pouze při suspektním postižení a současné resekabilitě uzlin. Paliativní desobstrukční výkony či paliativní resekce chronicky krvácejících tumorů se běžně s paliativním záměrem provádí, ale cytoredukční výkony s cílem zmenšit, ale neodstranit metastatickou masu se u pokročilé metastatické nemoci v současné době nedoporučují, v éře biologické terapie neprodlužují celkové přežití, jen zvyšují morbiditu. Jejich provedení je snad oprávněné pouze při dobrém biologickém stavu a současném vyčerpání možností biologické léčby.  

Adjuvantní systémová pooperační léčba

Standardem pro pacienty s radikální chirurgickou resekcí byla observace a dispenzarizace. S ohledem na dobrý paliativní účinek imatinibu u metastatické choroby však bylo možno předpokládat přínos z adjuvantní léčby. Proto byla navržena studie ACOSOG Z9000, do níž bylo v období 9/2001 až 9/2003 zařazeno celkem 106 pacientů po radikálním chirurgickém odstranění nádoru. Pacienti byli léčeni 48 týdnů adjuvantní aplikací imatinibu v denní dávce 400 mg. S ohledem na dobrý bezpečnostní profil léčby v této studii byla prováděna pokračovací studie ACOSOG Z9001, [1] v níž bylo celkem 708 pacientů po radikální resekci rizikového GIST nad 3 cm v největším rozměru randomizováno do 2 větví – v první větvi byl jeden rok podáván imatinib 400 mg/den, ve druhé denně placebo. Při interim analýze 644 hodnotitelných pacientů bylo vyhodnoceno jednoroční přežití bez relapsu onemocnění (RSF – relaps-free survival) – tj. porovnání obou větví s ohledem na trvající remisi bez detekce progrese. Toto jednoroční RFS vyznělo jednoznačně ve prospěch pacientů ve větvi s aktivní adjuvantní léčbou imatinibem – ve větvi s imatinibem činilo 97 %, ve větvi s placebem 83 %; i poměr rizik (hazard ratio) byl signifikantní – 0,325. Údaje o celkovém přežití jsou dosud nezralé, nicméně i zde lze vypozorovat jistý trend přínosu ve větvi s imatinibem; rozdíly zatím nejsou signifikantní a je potřebné dlouhodobé sledování (ve studii se počítá s 10letým sledováním). I v Evropě jsou v iniciálních fázích některé adjuvantní studie s užitím imatinibu, v těchto studiích se však počítá s délkou adjuvantní aplikace 2–5 let!


Obrázek č. 6

ft

Léčba pokročilé metastatické nemoci

Chirurgická léčba metastatické nemoci

Chirurgické přístupy byly zmíněny v předchozím odstavci. Navíc na bázi experimentu probíhají izolované malé studie s radiofrekvenční ablací jaterních metastáz či jejich chemoembolizací; tyto experimenty v éře imatinibu a další biologické léčby by však měly následovat až po vyčerpání možností biologické léčby, a také by měly vzít v úvahu celkový biologický stav pacienta a jeho prognózu. Transplantace jater byla izolovaně vyzkoušena v několika centrech v USA a Japonsku, ale ukazuje se, že nemá pro pacienty žádný přínos, a není doporučována – a to ani u izolovaného jaterního metastatického postižení.  

Imatinib v léčbě metastatického gastrointestinálního stromálního tumoru

O účinnosti imatinibu (STI 571; Glivec) u metastatické choroby nebylo ze studií I. a II. fáze pochyb. Již v roce 2001 studie Blankeho [2] a van Oosteroma [3] dokládaly vysoký počet léčebných odpovědí – ve studii Blankeho se 36 pacienty bylo dosaženo parciální odpovědi u 54 %, stabilizace u dalších 34 %; pacienti byli léčeni 400 nebo 600 mg/den v jedné denní dávce; ve studii van Oosteroma se 40 pacienty bylo dosaženo parciální léčebné odpovědi u 54 % a stabilizace u 37 %. Poprvé byly uváděny i obvyklé nežádoucí účinky imatinibu jako periorbitální otoky (40 %), periferní otoky (30 %), únava (30 %), kožní rash (15 %), nauzea, vomitus (10–25 %). Ve studii II. fáze Blankeho a Demetriho byly poprvé použity záměrně různé dávky imatinibu u metastatického GIST. Celkem 147 pacientů bylo randomizováno do dvou větví – v první byli léčeni iniciální dávkou 400 mg imatinibu denně a v případě progrese bylo následně možné zvýšení na 600 mg/den, ve druhé byli léčeni od počátku dávkou 600 mg/den. Bylo dosaženo parciálních odpovědí u 53,7 %, stabilizace nemoci u 27,9 % pacientů (léčebný přínos u 81 %) a iniciální progrese přitom byla zaznamenána jen u 13,6 % pacientů. V této studii byla poprvé zmíněna účinnost zvýšení dávky imatinibu při neúčinnosti iniciální dávky 400 mg (delší stabilizace u 3 z 12 pacientů při zvýšení dávky ze 400 na 600 mg/den imatinibu pro předchozí progresi na dávce 400 mg/den), doba do dosažení léčebné odpovědi byla 12 týdnů, ale rovněž poprvé byla zmíněna asi nejnebezpečnější komplikace při léčbě imatinibem, intratumorózní krvácení 3.–4. stupně, a to přibližně s 5% rizikem. Při dalším sledování byl uváděn čas do progrese (TTP – time to progression) 72 týdnů.


Obrázek č. 7

ft

Z nejnovějších klinických studií III. fáze je vhodné uvést studii autorů Verweij a spol. [5] V rámci této studie EORTC – ISG – AGITG bylo celkem 946 pacientů randomizováno do dvou větví – v první s iniciální dávkou 400 mg/den a při progresi choroby se zvýšením na 800 mg/den, ve druhé od počátku léčby s dávkou imatinibu 800 mg/den. Nutno podotknout, že počet léčebných odpovědí (response rate – RR) se signifikantně nelišil – ve větvi s dávkou 400 mg byl RR 50 % (kompletních remisí z toho 5 %) a ve větvi s primární dávkou 800 mg/den byl RR 54 % (z toho kompletních remisí 6 %). Při dvouletém sledování bylo dosaženo signifikantně vyššího počtu pacientů bez progrese po dvou letech (PFS – progression-free survival); a to ve skupině s iniciální dávkou 400 mg/den imatinibu 44 %, ve skupině s iniciálně vysokou dávkou 52 % (p = 0,026). Naproti tomu však lze předpokládat prodloužení přežití u pacientů s progresí nemoci při iniciální nízké dávce právě možným zvýšením dávky, kdežto u pacientů s iniciálně vysokou dávkou tato možnost není. Přínos pro celkové přežití po dvou letech vykazuje trend ve prospěch skupiny s iniciálně vysokou dávkou – 69 % vs 74 %, rozdíl však není klinicky signifikantní.

V další klinické studii III. fáze Rankina a spol. [6] S0033 bylo celkem 746 pacientů randomizováno opět do dvou větví – v první iniciálně nízká dávka imatinibu 400 mg/den a při progresi zvýšení na 800 mg/den, ve druhé léčba iniciálně vysokou dávkou imatinibu 800 mg/den. Celkově byla zaznamenána 3 % kompletních léčebných odpovědí, 45 % parciálních léčebných odpovědí a ve 27 % bylo dosaženo stabilizace nemoci. Rozdíly nebyly signifikantní – po 2 letech sledování vykazovalo PFS trend ke zlepšení ve skupině se zvýšenou dávkou – 50 % ve skupině s nízkou dávkou a 54 % ve skupině s vysokou dávkou –, naproti tomu paradoxně celkové přežití po dvou letech bylo nesignifikantně, ale mírně lepší ve větvi s nižší dávkou – 78 % vs 73 %. Při progresi pokročilé nemoci bylo u pacientů s iniciálně nízkou dávkou po zvýšení dávky dosaženo v 7 % parciálních léčebných odpovědí a v dalších 29 % stabilizace choroby. Na podkladě této i předchozí studie je doporučováno zahájit paliativní léčbu pokročilé choroby iniciální dávkou 400 mg/den a teprve při progresi nemoci dávku zvýšit na 800 mg/den. Ze subanalýzy studie se rýsuje možnost oddálit primární rezistenci iniciálním krátkodobým zvýšením při zahájení léčby imatinibem, a to u pacientů s primárním nádorem mimo žaludek a tenké střevo nebo v případech výrazně zvýšeného počtu granulocytů v diferenciálu krevního obrazu. [7]

Velice zajímavá byla otázka, zda pacienty léčit i nadále po dosažení léčebné odpovědi. Na tuto otázku hledala odpověď studie III. fáze autorů Blaye a spol., [8] do níž bylo zařazeno 182 pacientů s pokročilým kit-pozitivním GIST. Po dosažení léčebné odpovědi u 98 z nich (42 % parciálních a 10 % kompletních odpovědí; tj. RR 52 %) bylo do studie nakonec z etických důvodů a se souhlasem randomizováno 58 pacientů buď do větve s nepřetržitým pokračováním podávání imatinibu, nebo do větve s přerušením léčby a opětným zahájením léčby imatinibem při případné progresi.

Vyhodnocení po roce ukázalo progresi u 8 pacientů ve skupině s pokračující léčbou (26 pacientů) a u 26 pacientů ve skupině s přerušením (32 pacientů), což je signifikantní rozdíl (p < 0,0001). Naproti tomu však u 22 pacientů z 26, u nichž byla po přerušení léčby pozorována progrese nemoci, byla po znovuzahájení podávání imatinibu zaznamenána opět regrese. Pro tyto dvě skupiny bylo dvouleté celkové přežití 92 % ve skupině s pokračováním léčby a 87 % ve skupině s přerušením léčby (p = 0,87). Z této studie tedy jednoznačně vyplývá, že dojde-li i k sebelepší léčebné odpovědi u metastatické choroby a imatinib je snášen bez obtíží, pacient nemá žádný přínos z přerušení léčby a doporučuje se s léčbou pokračovat do progrese nebo limitujících nežádoucích účinků. Naproti tomu objeví-li se limitující nežádoucí účinky, není velký problém léčbu přerušit až do jejich ústupu, a ani případná progrese během přerušení není fatální, protože po znovuzahájení léčby imatinibem je možno s velkou pravděpodobností opět čekat regresi pokročilé choroby! [9]


Obrázek č. 8

ft

V posledních měsících však byla znovu nastolena otázka optimální iniciální dávky imatinibu. Dosud uváděná a doporučovaná iniciální dávka byla 400 mg imatinibu denně, ale při subanalýzách se ukazuje, že kromě nejobvyklejší mutace exonu 11 kit receptoru je u ostatních mutací exonů 9, 4 i ostatních raritních mutací prospěch z hlediska PFS u dávek vyšších! Proto se v současné době hovoří o mutaci exonu 9 jako možném předpovědním faktoru vyšší účinnosti imatinibu v primárně zvýšených dávkách. [10,11] Tento předpoklad podporuje práce Cioffiho, který prezentuje skupinu dlouhodobě přežívajících pacientů s pokročilými metastatickými gastrointestinálními stromálními tumory. Z 200 pacientů trvala významná remise u 31 z nich, a to více než 5 let. Tyto případy byly podrobněji zkoumány a jako potenciální příznivé prognostické faktory se jeví mužské pohlaví (61 %), původ nádoru v tenkém střevě (60 % – proti původní představě o lepší prognóze GIST žaludku), izolované jaterní metastatické postižení (80 %), iniciálně normální hemoglobin – vyšší než 100 g/l (92 %), a kromě jednoho pacienta (mutace exonu 9) byla u všech ostatních subjektů této nejpříznivější skupiny prokázána mutace exonu 11 (většinou v oblasti kodonu 557–558). [12]

Léčebná odpověď je stanovována pomocí kritérií RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors), ale ukazuje se, že tato metoda, která je jinak u metastatických chorob obvyklá, zde příliš nevyhovuje. Obecně se udává počet parciálních i kompletních remisí a stabilizací metastatické choroby (tj. celkový léčebný prospěch) okolo 85 % (obrázek 4, 5, 6), přičemž délka do dosažení léčebné odpovědi není přesně určena, ale pohybuje se většinou okolo 12–20 týdnů! Podle kritérií RECIST je dosaženo parciální remise nebo stabilizace choroby, ale není dosaženo kompletního ústupu akumulace radioglukózy na PET (obrázek 7). Proto byl pro tyto na léčbu příznivě odpovídající případy stanoven pojem PET-CR, tj. kompletní ústup pozitivity akumulace glukózy a suspektní neviabilní masa tumoru (toto samozřejmě předpokládá vstupně provedený PET s masivní akumulací radiofarmaka). Kromě tohoto se někdy užívají kritéria podle Choie. Tato kritéria nehodnotí odpověď na léčbu jako RECIST, nýbrž, jak pozoroval Choi, existuje závislost mezi tumor-specifickým přežitím a regresí alespoň o 10 % největšího rozměru a zároveň změnou denzity při CT vyšetření alespoň o 15 %. Většinou se při užití Choiových kritérií zvyšuje procento parciálních léčebných odpovědí. [13] Léčebný přínos je dobře dokumentovaný na občasných resekátech tumoru po několikaměsíční léčbě imatinibem, kdy v některých případech dojde per secundam k regresi choroby ve smyslu umožnění chirurgické léčby (obrázek 8, 9).

Mezi nežádoucí účinky imatinibu patří zejména otoky (u 80 % pacientů), nejedná se o závažné nežádoucí účinky, a nežádoucí účinky 3.–4. stupně se vyskytují jen u 3 % pacientů léčených dávkou 400 mg/den a u 9 % pacientů s dávkou 400 mg imatinibu 2x denně (p < 0,0001). Nejčastěji se jedná o spíše nezávažné a většinou postupně regredující periorbitální otoky, otoky dolních končetin jsou vzácné a retence tekutin ve smyslu fluidothoraxu, anasarky či ascitu jsou naprosto raritní, jsou však důvodem ke snížení dávek a užití diuretik. Kožní rash se vyskytne přibližně u 30 % pacientů, a to nejčastěji na trupu, končetinách a obličeji, je často doprovázen pruritem a je asi nejčastější příčinou přerušení léčby. Je nutné si uvědomit, že se nejedná o kožní projev alergie, která by vylučovala opakování aplikace imatinibu! Nauzea se zejména na počátku objeví přibližně u 50 % pacientů, většinou velice mírná, a nauzea a vomitus 3.–4. stupně se vyskytují jen u 5 % pacientů; většinou je dostatečné podání metoclopramidu. Mírný průjem se vyskytuje až u 50 % pacientů, ale klinicky významný průjem 3.–4. stupně je uváděn jen u 1,7 % pacientů léčených dávkou 400 mg/den, v případě dávky 400 mg 2x denně u 5 % nemocných. Antidiarrhoika jsou pak podávána většinou dlouhodobě (difenoxylát, loperamid). Mírná únava se objeví až u 75 % pacientů, ale klinicky významná únava 3.–4. stupně je uváděna u 6 % pacientů léčených dávkou 400 mg a 10,8 % pacientů léčených dávkou 400 mg 2x denně. Anemie je v průběhu léčby častá, neutropenie vzácná, trombocytopenie raritní. Výskyt nežádoucích účinků 3.–4. stupně při léčbě imatinibem je následující: při dávce 400 mg anemie 7 %, neutropenie 7 % a trombocytopenie 1,5 %, při dávce 400 mg 2x denně anemie 16,7 %, neutropenie 7 % a trombocytopenie 1,3 %. Diskrétní bolesti na hrudi a pleurální bolesti se objeví až u poloviny léčených, ale klinicky zřejmé popisované případy jsou uváděny jen u 4,5 % pacientů léčených dávkou imatinibu 400 mg/den a 7,2 % pacientů léčených dávkou 800 mg/den. Myalgie, artralgie a svalové křeče se v menší míře vyskytnou až u 40 % pacientů, ale jen u 2 % z nich jsou 3.–4. stupně. Elevace transamináz a bilirubinu je poměrně vzácná, ale může být potenciálně nebezpečná, popisuje se u 5 % pacientů. Nejobávanější jsou vzácné, ale potenciálně život ohrožující hemoragické komplikace – intratumorózní krvácení!


Obrázek č. 9

ft

Sunitinib v léčbě metastatického gastrointestinálního stromálního tumoru

Pro pacienty rezistentní na imatinib je v současnosti k dispozici 2. linie biologické léčby – SU011248 – sunitinib (Sutent). Ve studiích I./II. fáze byl prokázán prospěch léčby sunitinibem oproti placebu. Ve studii Heindricha a spol. [14] bylo sice dosaženo jen 8 % léčebných odpovědí, avšak u většiny ostatních byla pozorována delší stabilizace pokročilé nemoci; dále ze závěrů této studie vyplývá, že k sunitinibu jsou senzitivnější gastrointestinální stromální tumory s mutacemi exonu 9 či divoké typy bez mutací oproti mutaci exonu 11 kit receptoru! Ve dvojitě zaslepené studii III. fáze Demetriho a van Oosteroma [15] bylo 312 pacientů s GIST rezistentním na imatinib randomizováno do dvou větví – větve s aktivní látkou (sunitinibem) a větve s placebem, v níž při progresi byli až následně pacienti převedeni do již otevřené větve se sunitinibem. Sunitinib výrazně prodloužil TTP (čas do progrese), a to již při první interim analýze – ve větvi se sunitinibem byl TTP 6,3 měsíce (27,3 týdne), kdežto ve větvi s placebem pouhých 1,5 měsíce (6,4 týdne). Sunitinib dále snížil riziko úmrtí v prvním roce sledování o 51 %, mediánu celkového přežití nebylo zatím dosaženo. Po 6 měsících přežívalo 79 % pacientů léčených sunitinibem a jen 57 % ve větvi s placebem. Ve větvi se sunitinibem bylo dosaženo parciální léčebné odpovědi u 2 % pacientů, stabilizace nemoci u dalších 17 % pacientů, kdežto ve větvi s placebem došlo ke stabilizaci u 7 % pacientů, k léčebné odpovědi pochopitelně v 0 %.

Sunitinib bývá aplikován v jedné denní dávce 50 mg/den 4 týdny a následuje 2týdenní přestávka. Princip zvýšení dávkování při první progresi není na rozdíl od imatinibu u sunitinibu možný. Naopak při limitujících nežádoucích účincích platí princip redukce na 37,5 mg/den, resp. druhé redukce až na 25 mg/den. Mezi běžné nežádoucí účinky patři mukositis, průjem, nevolnost, stomatitis, anorexie, ageusie, hand-foot syndrom, změna barvy pokožky (bronzové zbarvení), zvýšení lipáz, retence tekutin.


Obrázek č. 10

ft

Některé další látky používané v léčbě gastrointestinálních stromálních tumorů rezistentních na imatinib a sunitinib

V klinických studiích, které byly zahájeny před započetím léčby 2. linie sunitibem, byla snaha překonat rezistenci na imatinib přidáním inibitoru serin-threoninové kinázy m-TOR (mammalian target of rapamycine) k pokračujícímu imatinibu. V aplikaci imatinibu se pokračovalo většinou v nižší dávce (redukce z 800 mg na 600 mg) a byl nejčastěji zkoušen everolimus (RAD001). [16] Léčebný prospěch ve většině malých studií I.–II. fáze nedosahoval 30 % (léčebného prospěchu bylo dosaženo u 7 z 18 pacientů – 1x PR a 6x SD), avšak toxicita, zejména hematologická, dále vomitus, kožní a jaterní toxicita nebyly v následné éře sunitinibu únosné k dalšímu prospektivnímu pokračování těchto studií u pokročilého GIST.

Pro třetí linii se jeví jako nejnadějnější nilotinib (CAMN107), který byl aplikován ve studii I. fáze u pacientů, kteří jsou rezistentní na imatinib nebo jej nesnášejí, a to spolu s imatinibem v dávce 400 mg/den, nebo samotný v dávce 400 mg 2x denně (tj. 800 mg/den). Z 18 pacientů léčených samotným nilotinibem bylo u jednoho pacienta dosaženo parciální léčebné odpovědi, dále u 13 pacientů stabilizace choroby. Celkem tedy u 14 pacientů z 18 bylo dosaženo léčebného prospěchu (78 %), medián trvání léčebné odpovědi či stabilizace choroby byl 5,3 měsíce. [17]

Plánují se nebo zahajují studie I.–II. fáze u dalších inhibitorů tyrosinkináz, jako je AMN 107 či dasatinib. Většinou jsou již k dispozici údaje ze studií u chronické myeloidní leukemie.

Závěr

Závěrem lze konstatovat, že díky pokrokům cílené („target“) léčby se prognóza pacientů s pokročilým gastrointestinálním stromálním nádorem výrazně zlepšuje. Zejména zavedení imatinibu znamenalo významné prodloužení přežití i nesmírný klinický prospěch pro pacienty. Počet léčebných odpovědí, který se pohybuje okolo 85 %, je v onkologické léčbě metastatických solidních nádorů naprosto neobvyklý a přežití bez progrese při léčbě 1. linie mnohdy i 3–5 let je zcela unikátní v porovnání s ostatními nádory. I po progresi na imatinibu je pacientům nadále co nabídnout – sunitinib, popřípadě nilotinib. Zdá se, že v léčbě pokročilých GIST nemá již chemoterapie ani radioterapie větší uplatnění. Lze jen doufat, že podobného pokroku, jaký byl zaznamenán v léčbě GIST, bude se stejným úspěchem – zejména s rozvojem biologické léčby – dosaženo v léčebných výsledcích a zlepšení prognózy také u ostatních malignit.    

Literatura

     
  1. De Matteo R, Owzar K, Maki R, et al. Adjuvant imatinib mesylate increases recurrence free survival (RFS) in patients with completely resected localized primary gastrointestinal stromal tumor (GIST): North American Intergroup Phase III trial ACOSOG Z9001. ASCO Ann Meet 2007;Abstr 10079.
  2.  
  3. Blanke C, von Mehren M, Joensuu H, et al. Evaluation of the safety and efficacy of an oral molecularly-targeted therapy, STI571, in patients (pts) with unresectable or metastatic gastrointestinal stromal tumors (GISTS) Expressing C-KIT (CD117). ASCO Ann Meet 2001;Abstr 1.
  4.  
  5. van Oosterom AT, Judson I, Verweij J, et al. Update of the imatinib (STI571, Glivec) phase I study in gastro intestinal stromal tumours (GISTs). ASCO Ann Meet 2002;Abstr 327.
  6.  
  7. Demetri GD, von Mehren M, Blanke CD, et al. Efficacy and safety of imatinib mesylate in advanced gastrointestinal stromal tumors. NEJM 2002;347:472–80.
  8.  
  9. Verweij J, Casali PG, Zalcberg J, et al. Progression free survival in gastrointestinal stromal tumor with high and low dose imatinib: randomised trial. Lancet 2004;364:1127–34.
  10.  
  11. Rankin C, Von Mehren M, Blanke C, et al. Dose effect of imatinib in patients with metastatic GIST. Phase III Sarcoma Group Study S0033 (abstract 9005). Proc ASCO 2004;23:815.
  12.  
  13. Van Glabbeke M, Verweij J, Casali PG, et al. Initial and late resistance to imatinib in advanced gastro-intestinal stromal tumor are predicted by different prognostic factors; an eortc-isg-agitg study. J Clin Oncol 2005;23:5795–804.
  14.  
  15. Blay JY, Le Cesne A, Ray-Coquard I, et al. Prospective multicenter randomized phase III study of imatinib in patients with advanced gastrointestinal stromal tumors comparing interruption versus continuation of treatment beyond 1 year: the French Sarcoma Group. J Clin Oncol 2007;25:1107–13.
  16.  
  17. Rios M, Lecesne A, Bui B, et al: Interruption of imatinib in GIST patients with advanced diasease after one year of treatment: updated results of the prospective French Sarcoma Group randomized phase III trial on long term survival. ASCO Ann Meet 2007;Abstr 10016.
  18.  
  19. Rutkowski P, Nowecki ZI, Debiec-Rychter M, et al. The outcomes of imatinib therapy gastrointestinal stromal tumors (GISTs) originating from the small bowel. ASCO Ann Meet 2007; Abstr 10052.
  20.  
  21. van Glabbeke MM, Owzar K, Rankin C, et al. Comparison of two doses of imatinib for the treatment of unresectable or metastatic gastrointestinal stromal tumors (GIST): a meta- -metaanalysis based on 1640 patients. ASCO Ann Meet 2007;Abstr 10004.
  22.  
  23. Cioffi A, Emile JF, Domont J, et al. Long term progression-free- -survival correlates with KIT/PDGFR mutational status in advanced GIST patients treated with imatinib (IM). ASCO Ann Meet 2007;Abstr 10053.
  24.  
  25. Bulusu VR, Jephcott CR, Fawcett S, et al. RECIST and Choi criteria for response assessment (RA) in patients with inoperable and metastatic gastrointestinal stromal tumors on imatinib mesylate. Cambridge GIST study group experience. ACSO Ann Meet 2007;Abstr 10019.
  26.  
  27. Heindrich MC, Maki RG, Corless CL, et al. Sunitinib response in imatinib-resistant GIST correlates with KIT and PDGFR mutation status. J Clin Oncol 2006;24(Suppl):9502.
  28.  
  29. Demetri GD, van Oosterom AT, Garrett CR, et al. Efficacy and safety of sunitinib in patients with advanced gastointestinal stromal tumor after failure of imatinib: a randomised controlled trial. Lancet 2006;368:1329–38.
  30.  
  31. Van Oosterom AT, Dumez H, Desai J, et al. Combination signal transduction inhibition: a phase I/II trial of the oral m-TOR-inhibitor everolimus (E, RAD001) and imatinib mesylate in patients with gastrointestinal stromal tumors refractory to imatinib mesylate. J Clin Oncol 2004;22(Suppl):3002.
  32.  
  33. Reichardt P, Casali PG, Blay JY, et al. A Phase I study of nilotinib alone and in combination eith imatinib in patients with imatinib-resistant gastrointestinal stromal tumor (G 187). Ann Oncol 2007;17(suppl):abstract 415B.  

Celý článek je dostupný jen pro předplatitele časopisu


Přihlášení

 

Předplatné

Více o předplatném

 
 
 
Jste odborný pracovník ve zdravotnictví?
Jsem odborníkem ve smyslu §2a Zákona č. 40/1995 Sb., o regulaci reklamy, ve znění pozdějších předpisů, čili jsem osobou oprávněnou předepisovat léčivé přípravky nebo osobou vydávat léčivé přípravky.

Potvrzuji, že jsem se seznámil/a s definicí odborník
dle zákona č. 40/1995 Sb.
Potvrzuji, že jsem se seznámil/a s riziky, jimž se jiná osoba než odborník vystavuje, vstoupí-li na stránky určené pro odborníky