Farmakoterapie nádorů tlustého střeva a konečníku

Číslo: 4 / 2007 (Obsah)
Rubrika: Farmakoterapeutické postupy
Obor: Onkologie
Autoři: MUDr. Pavel Vítek
MUDr. Petra Holečková
MUDr. Miloslav Pála
MUDr. PharmDr. Jan Dvořák
Autoři - působiště: Ústav radiační onkologie FN Na Bulovce a 1. LF UK, Praha

Souhrn

Nádory tlustého střeva a konečníku (kolorekta) představují v České republice závažný celospolečenský problém. Jejich incidence je v populaci ČR jedna z nejvyšších na světě a přinejmenším do počátku tisíciletí byl patrný trvalý nárůst.

Úvod

Nádory tlustého střeva a konečníku (kolorekta) představují v České republice závažný celospolečenský problém. Jejich incidence je v populaci ČR jedna z nejvyšších na světě a přinejmenším do počátku tisíciletí byl patrný trvalý nárůst. Přitom ale mortalita spojená s těmito nádory nestoupá, případně, u nádorů rekta, mírně klesá. V roce 2004 byla incidence nádorů kolorekta 41,62/100 tis. a mortalita 21,18/100 tis. Jakkoliv lze interpretovat tento efekt „rozvírajících se nůžek“ (což je mj. poměrně složité a zdaleka nejde pouze o projev účinné terapie), odrážejí statistické údaje významné změny, které v posledních 10 letech v léčbě proběhly.

Problematika nádorů kolorekta je stále prvořadě chirurgická. Proto je v některých zemích zavedena subspecializace chirurgické onkologie („surgical oncology“). V ČR tato specializace zatím není a léčbu vede chirurg, klinický onkolog a radiační onkolog v úzké mezioborové spolupráci. Následující sdělení je věnováno otázkám, které v kooperaci přísluší klinickým onkologům.

Specifika farmakoterapie (nízká dlouhodobá účinnost, rozsáhlá validní data z klinických studií, vazba na chirurgické výkony) a biologické vlastnosti nádorů kolorekta (časná symptomatologie, pomalá progrese, vysoký metastatický potenciál) dávají základ pro účelné rozdělení podle indikace na okruh pooperační nebo předoperační terapie, tzn. kurativní léčbu, a dále okruh terapie pokročilých nebo relabujících onemocnění. V oblasti nádorů rekta je navíc specifikem kombinace s ozařováním.


Obrázek č. 1

ft

Pooperační léčba nádorů colon

Historie

Pooperační terapie nádorů colon nastoupila jako standardní postup na přelomu 80. a 90. let 20. století na základě průkopnických prací Moertela a Laurieho. [1,2] Poprvé se podařilo prokázat, že pooperační režim fluorovaných pyrimidinů, 5-fluorouracilu (5-FU) v kombinaci s levamisolem, přináší signifikantní prodloužení intervalu do relapsu u nádorů stadia III. Přitom celkové prodloužení přežití bylo na hranici statistické významnosti. Celkový přínos adjuvantní terapie ve smyslu redukce mortality dosahoval 12 %. Záhy byl levamisol vystřídán kyselinou listovou, leucovorinem, a bylo zavedeno několik režimů, které jsou dodnes doporučovány v mezinárodně přijímaných standardech (NCCN, NCI, ESMO) – režim Mayo Clinic, režim Roswell Park, režim de Gramont (tabulka 1).

Řada studií včetně rozsáhlé studie Intergroup trial 0089 [3] potvrzuje některé zásady pro adjuvantní kombinovanou terapii s 5-fluorouracilem:

     
  • Levamisol neznamená přínos, pokud je v léčbě zařazen leucovorin.  
  •  
  • Režim 5-FU + leucovorin (FUFA) podávaný po dobu 6–8 měsíců nebo 12 měsíců má stejný účinek.  
  •  
  • Vysokodávkovaný leucovorin a nízkodávkovaný leucovorin mají stejný účinek.  
  •  
  • Účinnost a toxicita režimů 5-FU + leucovorin je stejná u nemocných ve věku pod 70 let nebo nad 70 let.  
  •  
  • Toxicita kombinovaného infuzního režimu leucovorin + 5-FU „FUFA de Gramont“ je nižší než u bolusového režimu „FUFA Mayo“.


Obrázek č. 2

ft

Současné možnosti

V současné době jsou režimy zahrnující 5-fluorouracil považovány za minimum adjuvantní chemoterapie.

Další vývoj adjuvantní chemoterapie spadá do období po roce 2000 s nástupem nových účinných látek – capecitabinu a oxaliplatiny.

Capecitabin byl vyvinut jako prekursor 5-FU s možností perorální aplikace. K jeho účinnosti přispívá určitá selektivita účinku při intenzivnější aktivaci v nádorových buňkách. Standardní režim FUFA Mayo byl srovnáván s capecitabinem v multicentrické, randomizované studii X-ACT na evropských klinikách. [4] Při stejné době aplikace 6 měsíců byla prokázána identická účinnost a nižší toxicita. Spektrum toxicity je rozdílné – u capecitabinu dominuje palmoplantární erytrodysestesie („hand-foot syndrom“), u režimu FUFA Mayo dominují mukositidy a neutropenie. Studie prokazuje, že capecitabin je účinnou variantou režimů FUFA.

Oxaliplatina, která prokázala účinnost u pokročilých nádorů, byla ověřována v adjuvantní terapii ve studii MOSAIC převážně na evropských klinikách. [5] Režim FOLFOX-4 je srovnáván s režimem FUFA de Gramont (tabulka 2). První analýza po 3 letech prokazuje signifikantní zlepšení v ukazateli přežívání bez známek onemocnění. Přínos léčby přetrvává i v analýze po 5 letech. Finální analýza v roce 2007 prokazuje signifikantní prodloužení přežívání u nádorů stadia III. [6] Toxicita je vyšší u režimu FOLFOX, dominuje neutropenie a periferní neuropatie. Počet nemocných s periferní neuropatií během čtvrtého roku po skončení chemoterapie FOLFOX-4 klesá k 10 %. Je signifikantní prodloužení přežívání při únosné toxicitě. Podobné pozitivní výsledky přinesla studie NSABP C-07. [7] Oxaliplatina byla přijata jako standard adjuvantní terapie již na základě tříletých výsledků studie MOSAIC, nevyjímaje standardy doporučené Českou onkologickou společností. [8] Metaanalýza rozsáhlého souboru 20 898 nemocných léčených adjuvantní chemoterapií prokazuje, že z nálezů tříletého přežívání bez známek onemocnění lze extrapolovat celkový přínos léčby ve smyslu přežívání. [9] Recentně publikované pětileté výsledky tento předpoklad potvrzují.6

Možnosti irinotecanu v adjuvantní terapii byly ověřovány ve 3 rozsáhlých studiích (tabulka 2) s celkovým počtem 3 700 nemocných. [10-12] V žádné z nich se zatím nezdařilo prokázat přínos léčby ve smyslu prodlouženého přežívání. Studie PETACC 3 [11] prokazuje signifikantní rozdíl v intervalu do relapsu onemocnění, ale neprezentuje údaje o přežívání nemocných. Navíc u studie vznikly pochybnosti o definici ukazatele „přežití bez známek onemocnění“ (disease free survival – DFS), takže výsledky jsou obtížně srovnatelné s jinými studiemi, kupř. MOSAIC. Studie ACCORD [10] se ukázala jako poddimenzovaná (200 nemocných v každém rameni) a neprokázala předpokládaný rozdíl 15 % ve tříletém přežívání bez známek onemocnění. Studie CALGB C89803 [12] zařadila bolusový režim 5-FU (včetně kombinace s irinotecanem – režim IFL). Z hlediska bezpečnosti i účinnosti nelze tento režim považovat za ideální, takže pro adjuvantní léčbu není možné z potenciálních výsledků stanovit závěry. V současné době nejsou dostatečné podklady pro zařazení irinotecanu do režimů adjuvantní terapie. Případ irinotecanu ukazuje, jak obtížné je stanovit plán studie, aby byla data reprodukovatelná pro adjuvantní léčbu, a jak obtížné je prokazovat potenciálně pozitivní, ale málo výrazné rozdíly.


Obrázek č. 3

ft

Adjuvantní terapie u nádorů stadia II

Kontroverzní otázkou od počátku adjuvantní chemoterapie je přínos u nádorů stadia II, resp. IIA, T3N0M0. V řadě klinických studií se u stadia II nepodařilo prokázat žádný přínos ve smyslu prodlouženého přežívání. Byla to především metaanalýza kanadské skupiny (37 studií, n = 4 187) a metaanalýza ASCO (12 studií). [13,14] Přesto doporučení ASCO od roku 2004 a doporučení ESMO od roku 2005 uvádějí potenciální přínos adjuvantní chemoterapie u stadia II s rizikovými faktory, jimiž jsou histologický obraz nízce diferencovaného karcinomu (grade 3 a 4), angioinvaze nebo lymfangioinvaze v době diagnózy, nádory stadia T4 (IIB), perforace nebo obstrukce střeva v době diagnózy, „nedostatečné vyšetření lymfatických uzlin, tzn. méně než 13 uzlin“.

Doporučení vycházejí z konsenzu patologů o rizikovosti jednotlivých faktorů. Například určení minimálního počtu vyšetřených uzlin vychází z analýzy rizika podle počtu vyšetřených uzlin (databáze 35 787 nemocných), kde hodnota 13 představuje zlom, za nímž již riziko neroste. [15] Přímé ověření vlivu adjuvantní chemoterapie u jednotlivých faktorů formou klinické studie není a asi by bylo obtížné. Při stratifikaci v rámci proběhlých studií vzniká problém nedostatečného počtu případů k průkazu přínosu léčby.

Otázkou adjuvantní chemoterapie u stadia IIA se zabývala mezinárodní studie QUASAR (Quick And Simple And Reliable). [16] Z celkového počtu 3 239 probandů bylo 92 % nositelů onemocnění stadia II. Byli randomizováni k adjuvantní léčbě režimem FUFA nebo k observaci. Při mediánu sledování 4,6 roku je přínosem adjuvantní chemoterapie signifikantní snížení počtu rekurencí (p = 0,001) a prodloužení přežívání (p = 0,02). Pětileté přežívání je 80,3 % při chemoterapii, 77,4 % při observaci. Subanalýza s ohledem na rizikové faktory není k dispozici. Zařazování do studie bylo podloženo nejistotou o indikaci, tzn. převážně na základě subjektivního přístupu investigátora.

Rizikové faktory jsou záležitostí konsenzu a obvykle ne zcela jednotné v doporučeních jednotlivých skupin, např. ČOS ČLS JEP zařazuje jako rizikový faktor i „předoperačně zvýšenou hladinu CEA“. [8]

Následující výzkum směřuje k určení dalších rizikových faktorů a určení přínosů kombinované chemoterapie s novými účinnými látkami vedle fluoropyrimidinů. Ani již citovaná studie MOSAIC6 neprokázala přínos adjuvantní léčby u skupiny nádorů stadia II (celkové přežití p = 0,996). S ohledem na vyšší toxicitu kombinovaného režimu je proto postavení oxaliplatiny u stadia II nejisté. Například studie ECOG E5202 srovnává u nádorů stadia II terapii FOLFOX s přidáním nebo bez přidání bevacizumabu a analyzuje prognostický a prediktivní vliv ukazatele „microsatellite instability“ (MSI).

Standardní léčba

Pooperační, adjuvantní terapie nádorů colon je v současné době konsenzuálně doporučována podle dostupných výsledků velkých studií na základě předpokládaných rizikových faktorů. Kombinované režimy fluorovaných pyrimidinů a oxaliplatiny jsou soudobým standardem. Je zřejmě otázkou času, kdy do adjuvantní terapie proniknou prostředky bioterapie a kdy budou indikace stratifikovány vedle TNM stadia i v návaznosti na další prognostické faktory. Zatím jsou podkladem indikace pouze u stadia IIA. Přehled některých studií, které ověřují účinek bioterapie, je uveden v tabulce 3.

Předoperační a pooperační léčba lokalizovaných nádorů rekta

Nádory rekta a rektosigmoideálního spojení mají z hlediska terapie některá specifika, kterými se odlišují od nádorů ostatních částí tlustého střeva. Patří k nim zásadní postavení neoadjuvantních předoperačních postupů, zásadní postavení radioterapie a využití kombinovaných režimů chemoradiace.

Historie a současná terapie

V randomizované studii GITSG, publikované již v roce 1994 O’Connellem a spol., [17] byl prokázán přínos podání 5-fluorouracilu v kontinuální infuzi (225 mg/m2/den) po celou dobu ozařování (45 Gy s bolusem 5,4 Gy během 5 týdnů) po resekci rekta u nádorů stadia II a III. Studie prokazuje prodloužení celkového přežívání a prodloužení přežívání bez známek onemocnění ve srovnání s režimem 5-fluorouracilu aplikovaného během ozařování formou bolusů. Tato studie se stala základem pro standardní chemoradiace užívané u nádorů rekta.

Dalším krokem ve vývoji režimů bylo zařazení chemoradiace před chirurgický výkon se záměrem dosáhnout vyššího podílu chirurgických výkonů zachovávajících svěrač. Dvě základní studie fáze III, NSABP R-03 [18] a Sauerova studie German Rectal Cancer Study Group, [19] prokázaly výhodu aplikace chemoradioterapie předoperačně jako neoadjuvantního postupu. Studie NSABP R-03 prokázala signifikantně vyšší podíl výkonů zachovávajících svěrač (44 % vs 34 %) u předoperační chemoradiace. Sauerova studie prokazuje u předoperačního postupu vyšší počet svěrač zachovávajících výkonů, a navíc signifikantně nižší počet lokálních relapsů a signifikantně nižší toxicitu. Přestože v době vedení těchto studií byla kontinuální infuze 5-FU po celou dobu ozařování doporučeným standardem, v obou studiích byl použit alternativní režim. Sauerova studie je podkladem pro současný standard terapie lokálně pokročilých nádorů rekta stadia II a III, předoperační chemoradioterapie.

Po roce 2000 proběhla řada studií fáze II, kde byl 5-fluorouracil nahrazen capecitabinem. Účinnost lze hodnotit jako podobnou a pravděpodobně identickou jako u kontinuální infuze 5-fluorouracilu. Srovnání s randomizovanou studií fáze III dosud není. Otázku řeší studie NSABP R-04, která je zatím daleko od dokončení. Navíc je koncept studie zpochybňován, protože odpověď, kterou studie poskytne, bude v době ukončení již neaktuální.

Nové látky v chemoradiaci

Další potenciálně vhodnou látkou pro chemoradiaci nádorů rekta je oxaliplatina, která má radiosenzibilizační vlastnosti obvyklé u platinových derivátů, navíc u nádorů kolorekta prokázala vysokou účinnost. Ve studiích fáze I byla oxaliplatina kombinována s 5-FU v 1. a 5. týdnu ozařování. Na jejich základě byla pro chemoradioterapii ve studiích fáze II stanovena dávka 130 mg/m2. [20] Přestože jde o dávku adekvátní samostatné chemoterapii, nebyla pozorována zvýšená toxicita. Studie fáze II pak prokazují, že během ozařování lze oxaliplatinu aplikovat i v týdenním režimu v běžných dávkách, které budou mít systémový účinek. Další studie fáze II prokazují účinnost předoperační chemoradioterapie s režimem XELOX. [21] Dosahuje se downstagingu v 55 % a kompletní regrese ověřené v resekátu, pCR, v 19 %. Velmi příznivé výsledky kombinací s oxaliplatinou v chemoradiaci zatím nejsou potvrzeny studiemi fáze III, ty zatím probíhají. Například studie francouzské skupiny French Gastrointestinal Cancer Study Group (FFCD) srovnává režimy capecitabin + oxaliplatina vs capecitabin samotný.

Neobvykle vysokou účinnost prokazuje v chemoradiaci irinotecan v kombinaci s 5-FU. Ve studii RTOG se dosahuje downstagingu v 80 % a pCR ve 28 %. [22] Přidání irinotecanu má srovnatelný účinek s hyperfrakcionací. Užití irinotecanu zatím nepřesáhlo klinické studie fáze II.

Prostředky bioterapie – cetuximab, bevacizumab a panitumumab – jsou v chemoradiaci nádorů rekta zatím zkoušeny ve studiích fáze I. Dvě studie fáze I prokázaly účinnost kombinace cetuximab, irinotecan, 5-fluorouracil. [23] Zatím nelze posoudit, zda u nádorů rekta prokáže cetuximab stejný přínos jako u chemoradiace nádorů ORL oblasti. Probíhají i studie fáze I s bevacizumabem v chemoradiaci, výsledky nejsou k dispozici.

Adjuvantní chemoterapie

V pooperačním průběhu je u nádorů rekta v rámci doporučovaných standardů aplikována adjuvantní chemoterapie. Indikace je určena předoperačním klinickým stagingem, nelze určovat podle stagingu z resekátu. Vzniká tak určitý prostor pro „overtreatment“ při potenciálně chybně stanoveném vyšším klinickém stadiu. Adjuvantní pooperační terapii lze zpochybnit při nedosažení downstagingu, tzn. projevu rezistence. Zatím nejsou k dispozici studie, které by vliv předoperační chemoradiace na účinnost pooperační adjuvantní chemoterapie analyzovaly. V souvislosti s potenciálními nepřesnostmi určování klinického stadia odpadá u nádorů rekta problematika indikace adjuvantní chemoterapie u stadia T3N0M0. Adjuvantní chemoterapie je indikována. Z histologického obrazu v resekátu po dokončené chemoradioterapii přirozeně nelze analyzovat rizikové faktory. Otázky složení adjuvantní chemoterapie u nádorů rekta jsou stejné jako u nádorů ostatních částí colon. Pro zařazení oxaliplatiny do adjuvantní chemoterapie navazující na předoperační chemoradiaci a chirurgický výkon nejsou dostatečné podklady. Standardem jsou varianty režimů FUFA.

Vývoj standardní léčby

Podobně jako u nádorů colon lze ve farmakoterapii nádorů rekta očekávat nástup dalších účinných látek, a to i v oblasti chemoradioterapie. Látky, které prokázaly účinnost v paliativní léčbě, lze využít jako účinné radiosenzibilizátory, zejména oxaliplatinu. I u prostředků bioterapie, především cetuximabu, byly již radiosenzibilizační vlastnosti identifikovány. [24] Stejně jako u nádorů colon zatím nelze využívat molekulární prognostické a prediktivní faktory, které by identifikovaly nemocné s vyšším rizikem. V některých studiích, např. NSAB R-04, je určení prognostických faktorů sekundárním cílem. [25]


Obrázek č. 4

ft

Léčba pokročilých nádorů kolorekta

Zhruba 60 % nemocných s primárními nádory kolorekta se dožívá vzniku metastáz. Přitom u 15–25 % nemocných jsou metastázy patrné již v době diagnózy, tzv. synchronní metastázy. Dominantním místem metastatické lokalizace jsou játra, kde se metastázy poprvé nacházejí asi v 80 %. Pětileté přežití dosahuje pouze 38 % od doby diagnózy pokročilého onemocnění naproti 90 % od diagnózy lokalizovaného onemocnění. Problematika pokročilých onemocnění má proto řadu specifik. V léčbě pokročilých onemocnění nastal v posledních 10 letech výrazný pokrok, který souvisí i s hledáním nových přístupů ke strategii terapie. Charakteristika současných podmínek pro terapii je následující:

     
  • V léčbě se uplatňuje přinejmenším 7 účinných látek – fluorované pyrimidiny, irinotecan, oxaliplatina, bevacizumab, cetuximab a panitumumab. Skupina fluorovaných pyrimidinů zahrnuje původní 5-fluorouracil, capecitabin, UFT, tegafur a floxuridin (vyhrazený pro intraarteriální aplikace).  
  •  
  • Zavedením nových látek narůstá počet léčebných odpovědí a prodlužuje se přežívání nemocných, které již přesahuje 20 měsíců, (proti 6–8 měsícům při symptomatické terapii a 10 měsícům při použití samotných fluoropyrimidinů).  
  •  
  • Pokročilé onemocnění se stalo chronickým, v jeho průběhu je možné použít více léčebných režimů, resp. účinných látek.  
  •  
  • S tím souvisí otázky doby aplikace léčebných režimů a možnosti přerušování léčby (léčba do progrese vs do dosažení maximálního účinku, přerušení léčby vs změna režimu apod.).  
  •  
  • S použitím nových látek narůstá i kumulativní toxicita některých účinných látek.  
  •  
  • Větší účinnost terapie umožňuje připravit více nemocných ke kurativní chirurgické léčbě.  
  •  
  • Léčbu lze individualizovat na základě klinických faktorů, jako jsou performance status, snášenlivost léčby a preference nemocného.

Léčebná strategie je v současných doporučeních pojata jako kontinuum, během něhož se individuálně mění léčebné režimy. Opouští se koncept aplikace jednoho léčebného režimu do okamžiku selhání a následné výměny za další režim.

Kombinace a sekvence

První průkaz o účinku sekvence režimů přinesla Tournigardova studie GERCOR [26] srovnávající léčbu v pořadí FOLFOX-6, FOLFIRI vs pořadí FOLFIRI, FOLFOX-6. Studie poprvé prokázala, že při sekvenční léčbě může celkové přežití přesahovat 20 měsíců. Výsledky pro jednotlivé sekvence se neliší. Grotheyho analýza 7 studií [27] prokazuje prodloužené přežívání při použití tří účinných látek (5-FU, irinotecan, oxaliplatina) bez ohledu na sekvenci. Navíc iniciální použití kombinovaného režimu celkové přežívání prodlužuje. Naproti tomu studie FOCUS (n = 2 135) nepotvrzuje závislost přežívání na iniciálním použití kombinovaného režimu. [28,29] Iniciální režim FUFA de Gramont a následný režim FOLFOX nebo FOLFIRI přináší stejné výsledky jako iniciální FOLFOX, FOLFIRI.

Po zavedení prostředků bioterapie charakteru protilátek, cetuximabu a bevacizumabu, do klinických studií byl ověřován jejich přínos v kombinované terapii. Studie TREE 1–2 (Three Regimens of Eloxatin Evaluation) [30,31] prokazují vysoké podíly odpovědí (52 %) pro kombinované režimy FOLFOX, CapeOx a FUFA s bevacizumabem v první linii, signifikantně vyšší než bez přidání bevacizumabu. Údaje o přežívání nejsou k dispozici. Přínosem studií TREE 1 a 2 je též průkaz ekvivalence režimů FOLFOX s infuzním 5-FU a CapeOx (capecitabin, oxaliplatina). Přínos režimu FOLFOX-4 + bevacizumab ve druhé linii prokazuje studie ECOG E3200. [32] Pro kombinované režimy irinotecanu a bevacizumabu nejsou k dispozici data ze studií fáze III. Předběžné reference z nerandomizované studie u 21 nemocných udávají 70 % odpovědí u kombinovaného režimu FOLFIRI + bevacizumab. [33]

Studie BOND 1 [34] prokázala účinnost kombinace cetuximabu s irinotecanem po selhání irinotecanu samotného. Studie fáze II, BOND 2, [35] prokazuje vyšší účinnost kombinace cetuximab + bevacizumab + irinotecan proti kombinaci cetuximabu a bevacizumabu po selhání irinotecanu. Studie EPIC [36] prokázala účinnost kombinace cetuximab + irinotecan po selhání oxaliplatinových režimů. Navíc studie prokazuje lepší kvalitu života u kombinovaného režimu ve srovnání s irinotecanem samotným.

Možnost zařazení cetuximabu do první linie léčby ověřila studie fáze III CRYSTAL, srovnávající režim FOLFIRI s cetuximabem a režim FOLFIRI samotný. [37] Přidání cetuximabu signifikantně zvyšuje počet léčebných odpovědí a signifikantně prodlužuje dobu do progrese onemocnění (p = 0,036). Studie fáze II ACROBAT, [38] prokázala účinnost cetuximabu v kombinaci s režimem FOLFOX (n = 20, 70 % odpovědí). Přehled některých studií s biologickou léčbou je uveden v tabulce 4.


Obrázek č. 5

ft

Toxicita a intermitentní chemoterapie

Patrný nárůst účinnosti u kombinovaných režimů a pravděpodobnost postupné aplikace všech účinných látek přináší zásadní otázky toxicity. Přehled nejzávažnějších druhů toxicity kombinovaných režimů chemoterapie FOLFIRI a FOLFOX je uveden v tabulce 5.

S tím souvisí i možnost celkové doby aplikace určitého režimu. Účinnost intermitentních režimů ověřovaly studie OPTIMOX 1 a 2. [40,41] Studie OPTIMOX 1 srovnává režim FOLFOX-4 aplikovaný do progrese onemocnění s režimem FOLFOX-7 (vysokodávkovaná oxaliplatina), který je po 6 cyklech nahrazen režimem FUFA. Režim FOLFOX-7 je obnoven po 12 cyklech FUFA. Při nižší toxicitě intermitentního režimu je účinnost bez rozdílu. Podobné výsledky jsou patrné ve studii OPTIMOX 2. Na 6 cyklů režimu FOLFOX-7 navazuje režim FUFA nebo období bez chemoterapie. FOLFOX-7 se obnovuje při progresi, resp. při progresi do původní míry postižení. Medián intervalu bez chemoterapie dosahuje 4,6 měsíce. Medián trvání „kontroly onemocnění“ (tzn. bez progrese přesahující původní postižení) je 41 týdnů.

Výsledky studií OPTIMOX potvrzují možnost intermitentní aplikace chemoterapie bez ztráty účinku. S ohledem na toxicitu jsou nálezy zásadní a ukazují možnost překonávání toxicity při chronickém průběhu onemocnění.

Podobně je koncipována studie CONcePT srovnávající modifikovaný režim FOLFOX-7 s bevacizumabem v kontinuálním nebo intermitentním podávání. [42]

Možnosti strategie léčby

V současné době nejsou možnosti individualizace léčby na základě hodnocení panelu molekulárních prediktivních a prognostických faktorů. Volba terapeutického režimu se odvíjí od klinických studií fáze III zahrnujících pokročilé nádory kolorekta bez stratifikace. Přesto je nezbytné individualizovat léčbu na základě klinických prognostických faktorů, jako je komorbidita, performance status, předpokládaná snášenlivost nežádoucích účinků apod. Studie potvrzují přínos kombinované terapie zahrnující bevacizumab, fluoropyrimidin a oxaliplatinu nebo irinotecan v první linii. (Tato preference je dána spíše absencí dat ze studií fáze III než jakoukoliv výlučností uváděné kombinace. Výsledky probíhajících studií mohou brzy přinést informace, které možnosti první linie zásadně rozšíří.)

V tomto smyslu vyznívají i doporučení pro standardní terapii (ESMO, ASCO, NCCN, ČOS), vždy s podmínkou očekávané dobré snášenlivosti. Po léčbě první linie bude pokročilé onemocnění kromě výjimek dříve nebo později progredovat. Pokud je zachována snášenlivost, bude nemocný postupně léčen dalšími liniemi chemoterapie a bioterapie. Biologická povaha onemocnění umožňuje střídání režimů a periody bez aplikace léčby trvající do progrese onemocnění. Účinnost bude pravděpodobně zachována a doba přežívání nebude ovlivněna. Je proto obtížné určovat doporučení pro léčbu dalších linií, jak ostatně potvrzuje doporučení ČOS, které prezentuje množství variant. K nejlepšímu účinku zřejmě povede postupná a na toxicitě závislá aplikace všech dostupných účinných látek.

Specifika jaterních metastáz

Jaterní metastázy představují specifickou variantu generalizace s rostoucí úlohou chirurgické léčby, jejíž rozvoj umožnil různé druhy resekcí. Aplikace chirurgické léčby je podmíněna pokroky v předoperační diagnostice (CT, CT PET, CT portografie). Při splnění indikačních kritérií, která vycházejí z limitovaného počtu metastáz, absence invaze do velkých cév, absence extrahepatálních ložisek a dostatečné poresekční rezervy, lze dosahovat resekcí s negativním okrajem pětiletého přežívání 25–40 %. S chirurgickou léčbou pak souvisí kategorie „adjuvantní“ poresekční chemoterapie a „neoadjuvantní“ nebo „indukční“ chemoterapie, která resekci s negativními okraji umožní. Z hlediska farmakoterapie je problematika perioperační chemoterapie podobná jako u metastáz inoperabilních včetně ostatních lokalizací a jako u primárně generalizovaných onemocnění (synchronní inoperabilní metastázy), resp. onemocnění stadia IV. S jaterními metastázami navíc souvisí intraarteriálně aplikovaná chemoterapie, jejíž farmakologie zůstává složitá a nejistá.

Klinické studie fáze II prokazují, že intenzivním kombinovaným režimem (FOLFOX, FOLFIRI) lze dosáhnout operability u 32–40 % původně inoperabilních jaterních metastáz. Z hlediska záměru maximálního účinku je racionální indikace bevacizumabu v kombinaci s chemoterapií, pokud je dodržen minimální interval do operace. Možnosti resekčního výkonu mohou být negativně ovlivněny toxicitou chemoterapie. Například po léčbě oxaliplatinou byly popsány morfologické léze v drobných jaterních cévách, sinusoidální dilatace a extravazace erytrocytů. [43] Oxaliplatina i irinotecan mohou vést ke vzniku steatohepatitidy. [44] Tyto nežádoucí účinky pak mohou negativně ovlivnit možnosti radikálního chirurgického výkonu a jeho mortalitu. Proto se doporučuje 4–6týdenní interval mezi poslední terapií a výkonem.

Poresekční systémová „adjuvantní“ terapie není podložena klinickými studiemi, přesto je uváděna v některých standardech terapie. Pooperační intraarteriální terapie floxuridinem byla předmětem několika klinických studií, v nichž se zdařilo prokázat zlepšení ukazatele dvouletého přežívání, ale celkové přežívání prodlouženo nebylo. [45,46] Ve světle výsledků studie OPTIMOX nejsou výsledky překvapivé, pokud je při progresi nasazena další terapie. Pro použití bioterapie v poresekční léčbě nejsou podklady.

Závěr

Farmakoterapie nádorů kolorekta představuje široce používanou modalitu, aplikovanou rozsáhlou skupinou onkologů a radioterapeutů. Počet účinných látek v posledním desetiletí stoupá. Na základě řady klinických studií se vyvíjejí standardy, které by měly představovat obligátní minimum a které mohou být nárokovány ze strany nemocného.

Standardy jsou přehledné v oblasti adjuvantní, event. neoadjuvantní terapie včetně chemoradiací. V léčbě pokročilých onemocnění je určení standardní léčby a jejího trvání obtížné. Možnosti intermitentní terapie a volby různých sekvencí umožní léčbu volit podle snášenlivosti a podle zájmu nemocného. Za standard pak lze považovat jen spektrum účinných látek.

Další vývoj směřuje k zařazení prostředků bioterapie do adjuvantní léčby a k rozšíření spektra o látky, které jsou nyní v klinickém zkoušení. Cílem je prodlužovat přežití u nemocných s lokalizovanými i pokročilými nádory.

Literatura

     
  1. Laurie JA, Moertel CG, Fleming TR, et al. Surgical adjuvant therapy of large-bowel carcinoma: an evaluation of levamisole and the combination of levamisole and fluorouracil. The North Central Cancer Treatment Group and the Mayo Clinic. J Clin Oncol 1989;7:1447–56.  
  2.  
  3. Moertel CG, Fleming TR, Macdonald JS, et al. Levamisole and fluorouracil for adjuvant therapy of resected colon carcinoma. N Engl J Med 1990;322:352–8.  
  4.  
  5. Haller DG, Catalano PJ, Macdonald JS, et al. Phase III study of fluorouracil, leucovorin, and levamisole in high-risk stage II and III colon cancer: final report of Intergroup 0089. J Clin Oncol 2005;23:8671–8.  
  6.  
  7. Twelves C, Wong A, Nowcki MP, et al. Capecitabine as adjuvant treatment for stage II colon cancer. N Engl J Med 2005;352:2696–704.  
  8.  
  9. Andre T, Boni C, Mounedji-Boudiaf L, et al. Oxaliplatin, fluorouracil and leucovorin as adjuvant treatment for colon cancer. N Engl J Med 2004;350:2343–51.  
  10.  
  11. de Gramont A. Oxaliplatin/5FU/LV in adjuvant colon cancer: updated efficacy results of the MOSAIC trial, including survival, with a median follow-up of six years. Proc Am Soc Clin Oncol 2007;Abstr 4007.  
  12.  
  13. Wolmark N, Wieand S, Kuebler JP, et al. A Phase III trialcomparing FULV to FULV + oxaliplatin in stage II or II carcinoma of the colon: results of the NSABP protocol C-07. J Clin Oncol 2005;23:LBA 3500 (Meeting abtracts).  
  14.  
  15. Vyzula R. Zásady cytostatické léčby maligních onkologických onemocnění. ČOS ČLS JEP 2007, ISBN: 978-80-86793-10-8.  
  16.  
  17. Sargent DJ, Wieand HS, Haller DG, et al. Disease free survival versus overall survival as primary end point for adjuvant colon cancer studies: individual patient data from 20 898 patients on 18 randomized trials. J Clin Oncol 2005;23:8664–8670.  
  18.  
  19. Ychou M, Raoul JL, Douillard JY, et al. A phase II randomized trial of LV5FU2 + CPT-11 vs. LV5FU2 alone in adjuvant high risk colon cancer (FNCLCC Accord02/FFCD9802). J Clin Oncol 2005;23:3502 (Meeting abstracts).  
  20.  
  21. van Cutsem E, Labianca R, Hossfeld D, et al. Randomized phase III trial comparing infused irinotecan/5-FU (5-FU)/folinic acid (IF) versus 5-FU/FA (F) in stage II colon cancer patients (PETACC 3). J Clin Oncol 2005;23:LBA8 (Meeting abstracts).  
  22.  
  23. Saltz LB, Niedzwiecki D, Hollis D, et al. Irinotecan plus fluorouracil/leucovorin (IFL) versus fluorouracil leucovorin alone (FL) in stage III colon cancer (Intergroup trial CALGB C89803). J Clin Oncol 2005;23:3501 (Meeting abstracts).  
  24.  
  25. Figueredo A, Charette M, Maroun J, et al. Adjuvant therapy for stage II colon cancer: a systematic review from the Cancer Care Ontario Porgram in evidence based care’s gastrointestinal cancer disease site group. J Clin Oncol 2004;22:3395–407.  
  26.  
  27. Benson AB, III, Schrag D, Somerfield MR, et al. American Society of Clinical Oncology recommendations on adjuvant chemotherapy for stage II colon cancer. J Clin Oncol 2004;22:3408–19.  
  28.  
  29. Swanson RS, Compton CC, Stewart AK, et al. The prognosis of T3N0 colon cancer is dependent on the number of lymph nodes examined. Ann Surg Oncol 2003;10:65–71.  
  30.  
  31. Quasar Collaborative Group. Comparison of fluorouracil with additional levamisole, higher-dose folinic acid, or both, as adjuvant chemotherapy for colorectal cancer: a randomised trial. Lancet 2000;355:1588–96.  
  32.  
  33. O’Connell MJ, Martenson JA, Wieand HS, et al. Improving adjuvant therapy for rectal cancer by combining protracted–infusion fluorouracil with radiation therapy after curative surgery. N Engl J Med 1994;331:502–7.  
  34.  
  35. Roh MS. Phase III randomized trial of preoperative versus postoperative multimodality therapy in patients with carcinoma of the rectum (NSABP R-03). Proc Am Soc Clin Oncol 2001;Abstr 490.  
  36.  
  37. Sauer R, Becker H, Hohenberger W, et al. Preoperative vers. postoperative chemoradiotherapy for rectal cancer. N Engl J Med 2004;351:1731–40.  
  38.  
  39. Gerard JP, Chapet O, Nemoz C, et al. Preoperative concurrent chemoradiotherapy in locally advanced rectal cancer with high-dose radiation and oxaliplatin-containing regimen: The Lyon R0-04 phase II trial. J Clin Oncol 2003;21:1119–24.  
  40.  
  41. Rodel C, Grabenbauer GG, Papadopoulos T, et al. Phase I/II trial of capecitabine, oxaliplatin and radiation for rectal cancer. J Clin Oncol 2003;21:3098–104.  
  42.  
  43. Nohiuddin M, Winter K, Mitchel E, et al. Randomized phase I study of neoadjuvant combined-modality chemoradioation for distal rectal cancer: Radiation Therapy Oncology Group Trial 0012. J Clin Oncol 2006;24:656–62.  
  44.  
  45. Machiels JP, Sempoux C, Scalliet P, et al. Phase I/II study of preoperative cetuximab, capecitabine, and external beam radiotherapy in patients with rectal cancer. Ann Oncol 2007;18:738–44.  
  46.  
  47. Bonner JA, Harari PM, Giralt J, et al. Radiotherapy plus c etuximab for squamous-cell carcinoma of the head and neck. N Engl J Med 2006;354:567–78.  
  48.  
  49. http://www.med.wright.edu/dcop/schemas/R04.pdf  
  50.  
  51. Tournigand C, Andre T, Achille E, et al. FOLFIRI followed by FOLFOX6 or the reverse sequence in advanced colorectal cancer: a randomized GER-COR study. J Clin Oncol 2004;22: 229–37.  
  52.  
  53. Grothey A, Sargent D, Goldberg RM, et al. Survival of patients with advanced colorectal cancer improves with the availability of fluorouracil-leucovorin, irinotecan, and oxaliplatin in the course of treatment. J Clin Oncol 2004;22:1209–14.  
  54.  
  55. Maughan TS. Fluorouracil, oxaliplatin, CPT-11 use and sequencing in advanced colorectal cancer: The UK MRC FOCUS (CR08) trial. Proc Gastrointest Cancer Symp 2005:166a.  
  56.  
  57. Seymour MT. Fluorouracil, oxaliplatin and CPT-II (irinotecan), use and sequencing (MRC FOCUS): a 2135-patient randomized trial in advanced colorectal cancer (ACRC). Proc Am Soc Clin Oncol 2005;23(Suppl 16):250a.  
  58.  
  59. Hochster HS, Welles L, Hart L, et al. Safety and efficacy of bevacizumab (Bev) when added to oxaliplatin/fluoropyrimidine (O/F) regimens as first-line treatment of metastatic colorectal cancer (mCRC): TREE 1 & 2 Studies. Proc Am Soc Clin Oncol 2005;23(Suppl 16):249a.  
  60.  
  61. Hochster HS, Hart LL, Ramanathan RK, et al. Results of the TREE-2 cohort: safety, tolerability, and efficacy of bevacizumab added to the three oxaliplatin/fluoropyrimidine regimens as first-line treatment of metastatic colorectal cancer. Paper presented at: 2006 American Society of Clinical Oncology Gastrointestinal Cancers Symposium; January 26–28, 2006; San Francisco.  
  62.  
  63. Giantonio BJ, Catalano PJ, Meropol NJ, et al. High-dose bevacizumab improves survival when combined with FOLFOX4 in previously treated advanced colorectal cancer: results from the Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) study E3200. Proc Am Soc Clin Oncol 2005;23(Suppl 16):1a.  
  64.  
  65. Hoff PM, Eng C, Adinin RB, et al. Preliminary results from a phase II study of FOLFIRI plus bevacizumab (Avastin) as first-line treatment for metastatic colorectal cancer (mCRC). Paper presented at: 2006 American Society of Clinical Oncology Gastrointestinal Cancers Symposium; January 26–28, 2006; San Francisco.  
  66.  
  67. Cunningham D, Humblet Y, Siena S, et al. Cetuximab monotherapy and cetuximab plus irinotecan in irinotecan-refractory metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 2004;351:337–45.  
  68.  
  69. Saltz LB, Lenz HJ, Hochster H, et al. Randomized phase II trial of cetuximab/bevacizumab/irinotecan (CBI) versus cetuximab/ bevacizumab (CB) in irinotecan-refractory colorectal cancer. Proc Am Soc Clin Oncol 2005;23(Suppl 16):248a.  
  70.  
  71. Eng C, Maurel J, Scheithauer W, et al. Impact on quality of life of adding cetuximab to irinotecan in patients who have failed prior oxaliplatin-based therapy: The EPIC trial. Proc Am Soc Clin Oncol 2007;Abstr 4003.  
  72.  
  73. Van Cutsem E, Nowacki M, Lang I, et al. Randomized phase III study of irinotecan and 5-FU/FA with or without cetuximab in the first-line treatment of patients with metastatic colorectal cancer (mCRC): The CRYSTAL trial. Proc Am Soc Clin Oncol 2007;Abstr 4000.  
  74.  
  75. Tabernero JM, Van Cutsem E, Sastre J, et al. An international phase II study of cetuximab in combination with oxaliplatin/ 5-fluorouracil (5-FU)/folinic acid (FA) (FOLFOX-4) in the first- -line treatment of patients with metastatic colorectal cancer (CRC) expressing epidermal growth factor receptor (EGFR). Preliminary results. Proc Am Soc Clin Oncol 2004;23:248a.  
  76.  
  77. Goldberg RM, Rothenberg ML, van Cutsem E, et al. The continuum of care: a paradigm for management of metastatic colorectal cancer. Oncologist 2007;12:38–50.  
  78.  
  79. Tournigand C, Cervantes A, Figer A, et al. OPTIMOX1: a randomized study of FOLFOX4 or FOLFOX7 with oxaliplatin in a stop-and-go fashion in advanced colorectal cancer – a GERCOR study. J Clin Oncol 2006;24:394–400.  
  80.  
  81. Maindrault-Goebel F, Lledo G, Chibaudel B, et al. OPTIMOX2, a large randomized phase II study of maintenance therapy or chemotherapy-free intervals (CFI) after FOLFOX in patients with metastatic colorectal cancer (MRC). A GERCOR study. Proc Am Soc Clin Oncol 2006;24(Suppl 18):147a.  
  82.  
  83. Green EM, Sargent RM, Goldberg RF, et al. Detailed analysis of oxaliplatin-associated neurotoxicity in Intergroup Trial N9741. Paper presented at: 2005 American Society of Clinical Oncology Gastrointestinal Cancers Symposium; January 27–29, 2006; Hollywood, Florida.  
  84.  
  85. Rubbia-Brandt L, Audard V, Sartoretti P, et al. Severe hepatic sinusoidal obstruction associated with oxaliplatin-based chemotherapy in patients with metastatic colorectal cancer. Ann Oncol 2004;15:460–6.  
  86.  
  87. Vauthey JN, Pawlik TM, Ribero D, et al. Chemotherapy regimen predicts steatohepatitis and an increase in 90-day mortality after surgery for hepatic colorectal metastases. J Clin Oncol 2006;24:2065–72.  
  88.  
  89. Kemeny N, Huang Y, Cohen AM, et al. Hepatic arterial infusion of chemotherapy after resection of hepatic metastases from colorectal cancer. N Engl J Med 1999;341:2039–48.  
  90.  
  91. Kemeny MM, Adak S, Gray B, et al. Combined-modality treatment for resectable metastatic colorectal carcinoma to the liver: surgical resection of hepatic metastases in combination with continuous infusion of chemotherapy – an intergroup study. J Clin Oncol 2002;20:1499–505.  

Celý článek je dostupný jen pro předplatitele časopisu


Přihlášení

 

Předplatné

Více o předplatném

 
 
 
Jste odborný pracovník ve zdravotnictví?
Jsem odborníkem ve smyslu §2a Zákona č. 40/1995 Sb., o regulaci reklamy, ve znění pozdějších předpisů, čili jsem osobou oprávněnou předepisovat léčivé přípravky nebo osobou vydávat léčivé přípravky.

Potvrzuji, že jsem se seznámil/a s definicí odborník
dle zákona č. 40/1995 Sb.
Potvrzuji, že jsem se seznámil/a s riziky, jimž se jiná osoba než odborník vystavuje, vstoupí-li na stránky určené pro odborníky