Ranibizumab

Číslo: 5 / 2007 (Obsah)
Rubrika: Nová léčiva / Nové indikace
Obor: Vnitřní lékařství
Autoři: MUDr. Petr Kolář, Ph.D.
Autoři - působiště: Oční klinika LF MU a FN, Brno

Souhrn

Ranibizumab je rekombinantní humanizovaný fragment monoklonální protilátky proti cévnímu růstovému faktoru (VEGF) . Jeho aplikace je indikována v léčbě vlhké formy věkem podmíněné makulární degenerace (VPMD).

Úvod

Ranibizumab (Lucentis, Novartis Europharm Limited, Horsham, UK) je rekombinantní humanizovaný fragment monoklonální protilátky proti cévnímu růstovému faktoru (vascular endotelial growth factor – VEGF) (obrázek 1). Jeho aplikace je indikována v léčbě vlhké formy věkem podmíněné makulární degenerace (VPMD). Je produkován v buňkách Escherichia coli pomocí rekombinantní DNA technologie. Ranibizumab se skládá ze dvou částí: nevazebné humánní sekvence, která zabezpečuje nízkou antigenitu molekuly, a vysoce afinitní myší části, která se váže na molekulu VEGF. Vazba molekuly ranibizumabu na molekulu VEGF zabraňuje jejímu navázání na VEGF receptor 1 a 2.

Farmakologické vlastnosti

Ranibizumab byl vyvinut speciálně pro nitrooční aplikaci. Jeho molekula má třetinovou hmotnost (48 kD) oproti hmotnosti celé protilátky (148 kD). Ranibizumab je proto schopen procházet všemi vrstvami sítnice. [2,3]

Výhodou ranibizumabu je jeho schopnost vázat isoformy VEGF zodpovědné za vznik chorioideální neovaskularizace (VEGF 165, 121, 110).

Vodný roztok ranibizumabu má vysokou stabilitu, neobsahuje konzervační látky a je plněn do uzavřených skleněných lagén v koncentraci 10 mg/1 ml.

V průběhu měsíční aplikace ranibizumabu pacientům s vlhkou formou VPMD je jeho plazmatická koncentrace velmi nízká, obecně pod hladinou plazmatické koncentrace, která inhibuje biologickou aktivitu VEGF o 50 % (11–27 ng/ml).

Na základě populačních farmakokinetických údajů s pomocí výpočtů podložených vymizením ranibizumabu ze séra pacientů léčených 0,5 mg je biologický poločas eliminace ranibizumabu v prostoru sklivce asi 10 dnů. Po měsíční intravitreální aplikaci 0,5 mg ranibizumabu je maximální plazmatická koncentrace 1 den po aplikaci (cmax) v rozmezí 0,79–2,90 ng/ml a minimální plazmatická koncentrace (cmin) v rozmezí 0,07–0,49 ng/ml. Předpokládaná plazmatická koncentrace je tedy 90 000krát menší než koncentrace ranibizumabu v prostoru sklivce.

Farmakokinetika u pacientů s poruchou renálních funkcí – 68 % pacientů (136 ze 200) ve skupině farmakokinetické analýzy mělo poruchu renálních funkcí (46,5 % lehkou [50–80 ml/min], 20 % střední [30–50 ml/min] a 1,5 % těžkou [méně než 30 ml/min]), systémová clearance byla lehce nižší, ale rozdíl nebyl statisticky významný.


Obrázek č. 1

ft

Klinické studie

Klinická účinnost a bezpečnost ranibizumabu byla sledována ve třech randomizovaných, dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných studiích s 1 323 pacienty (879 aktivní léčba, 444 kontrola).

Ve studii MARINA byli léčeni pacienti s minimálně klasickou, nebo s okultní chorioideální neovaskularizací (CNV) měsíční intravitreální aplikací 0,3 mg a 0,5 mg ranibizumabu, či placebem. Celkově bylo zahrnuto 716 pacientů (ranibizumab 0,3 mg 238, ranibizumab 0,5 mg 240, placebo 238). K dispozici jsou údaje za 24 měsíců.

Do studie ANCHOR byli zařazeni pacienti s převážně klasickou CNV. Byli rozděleni do tří větví. V první bylo aplikováno 0,3 mg ranibizumabu měsíčně společně s předstíranou fotodynamickou léčbou (PDT), ve druhé 0,5 mg ranibizumabu měsíčně s předstíranou PDT a ve třetí byla provedena předstíraná aplikace ranibizumabu společně s klasickou PDT s verteporfinem. Předstíraná PDT nebo PDT s verteporfinem byla prováděna na začátku studie a dále poté, pokud provedená fluorescenční angiografie (FA) prokázala přetrvávající nebo recidivující cévní průsak. Do studie ANCHOR bylo zařazeno celkem 423 pacientů (PDT s verteporfinem 143, ranibizumab 0,3 mg 140 a ranibizumab 0,5 mg 140). K dispozici jsou údaje za 12 měsíců.

Primárním cílem obou studií bylo zjištění počtu nemocných, u nichž je ve 12. měsíci zaznamenána ztráta méně než 15 písmen ETDRS v porovnání s počátkem studie. Tohoto cíle bylo dosaženo téměř u všech pacientů léčených ranibizumabem (95 %). U 34–40 % pacientů léčených ranibizumabem bylo dosaženo klinicky signifikantního zlepšení vizu, definovaného ziskem více než 15 písmen ETDRS optotypu ve 12. měsíci v porovnání s počátkem studií (obrázek 2). Důležitou skutečností je, že velikost léze neovlivnila výslednou zrakovou ostrost. Rovněž u pacientů s nízkou vstupní zrakovou ostrostí (méně než 20/200) byl zjištěn přínos léčby ranibizumabem. Léze neovaskulární VPMD charakteru subretinální fibrózy a geografické atrofie, které postihují centrum fovey, na léčbu ranibizumabem zpravidla neodpovídaly. Pacienti léčení ranibizumabem vykazovali v průběhu sledování minimální růst CNV, který ve 12. měsíci činil 0,1–0,3 DA (disc area), zatímco v kontrolní skupině to bylo 2,3–2,6 DA.

Další studií, která sledovala účinnost ranibizumabu, byla studie PIER. Jedná se o dvojitě slepou, randomizovanou, placebem kontrolovanou studii, v níž byla sledována účinnost ranibizumabu v alternativním dávkování. Do studie bylo zařazeno 79 % pacientů s minimálně klasickou, nebo s okultní CNV a 21 % pacientů s převážně klasickou CNV. Jsou k dispozici 12měsíční údaje. Léčebné schéma bylo následující: pacienti zařazení do studie byli léčeni ranibizumabem v dávkách 0,3 a 0,5 mg nebo placebem ve třech po sobě následujících dávkách následovaných dávkou ranibizumabu aplikovanou každé 3 měsíce. Celkem bylo zařazeno 184 nemocných (ranibizumab 0,3 mg 60, ranibizumab 0,5 mg 61, placebo 63). První rok studie dokončilo 93 % pacientů. Všichni obdrželi během prvního roku studie 6 aplikací ranibizumabu z 6 možných.

Primárním cílem studie PIER bylo stanovení průměrné změny zrakové ostrosti ve 12. měsíci. Po počátečním vzestupu zrakové ostrosti v průběhu měsíčního dávkování ztráceli pacienti zrakovou ostrost během následného tříměsíčního dávkování. Zraková ostrost se však ve 12. měsíci navrátila k počáteční hodnotě. Většina pacientů ve studii PIER (90 %) si ve 12. měsíci zachovala zrakovou ostrost (obrázek 3).


Obrázek č. 2

ft

Bezpečnost a snášenlivost

Použití ranibizumabu je kontraindikováno při přecitlivělosti na jakoukoliv složku přípravku, dále u pacientů se známkami zánětu v oblasti oka nebo periokulární krajiny. Bezpečnost léčby aplikované do obou očí současně nebyla zkoumána. Existuje předpoklad zvýšení rizika systémové expozice, která může vést ke zvýšení nebezpečí systémových nežádoucích účinků.

Obecně je nitrooční aplikace léků spojena s rizikem vzniku infekční endoftalmitidy, nitroočního zánětu, rhegmatogenního odchlípení sítnice a traumatické katarakty. Pro minimalizaci těchto nežádoucích účinků musí být striktně dodržena zásada asepse. Pacient je intenzivně sledován během prvního týdne od aplikace. Je poučen o symptomech endoftalmitidy a o tom, že při jejich výskytu musí okamžitě vyhledat odbornou lékařskou pomoc. Vzestup nitroočního tlaku se pozoruje v období prvních 60 minut od nitrooční aplikace, proto musejí být nitrooční tlak a perfuze zrakového nervu v tomto období pečlivě sledovány.

Opakovaná léčba nemůže být podávána, pokud:

     
  • dojde od poslední aplikace ke snížení zrakové ostrosti o více než 30 písmen ETDRS optotypu;  
  •  
  • je nitrooční tlak vyšší než 30 mm Hg;  
  •  
  • je diagnostikována díra sítnice;  
  •  
  • je přítomna subretinální hemoragie zasahující centrum fovey o velikosti větší než 50 % celkové plochy léze;  
  •  
  • byl proveden nitrooční chirurgický výkon v předešlých 28 dnech nebo je plánováno jeho provedení v následujících 28 dnech.

Léčba by měla být ukončena u nemocných s rhegmatogenním odchlípením sítnice nebo u pacientů s makulární dírou 3. a 4. stadia.

Omezení u speciálních skupin pacientů

Těhotenství a laktace – nejsou údaje o použití ranibizumabu u těhotných žen. Vzhledem k jeho možné systémové resorpci po nitrooční aplikaci a jeho mechanismu účinku musí být ranibizumab považován za potenciální teratogen, a proto by neměl být v průběhu těhotenství a laktace aplikován.

Porucha jaterních funkcí – ranibizumab nebyl zkoumán u pacientů s poruchou jaterních funkcí, přesto nejsou nutná speciální opatření u této skupiny pacientů. Porucha ledvinných funkcí – snížení dávky není u těchto pacientů nutné (viz výše – Farmakologické vlastnosti).

Děti a dospívající – ranibizumab není doporučen k použití u dětí a dospívajících, neboť chybějí údaje o bezpečnosti a účinnosti u této podskupiny nemocných. Vysoký věk – ve stáří není nutné snižovat dávky ranibizumabu. Rasa – zkušenosti s léčbou u jiné rasy než bílé jsou omezené.


Obrázek č. 3

ft

Nežádoucí účinky

Okulárními nežádoucími účinky jsou spojivkové krvácení, oční bolest, vznik sklivcových zákalků, zvýšení nitroočního tlaku, odloučení zadní plochy sítnice, nitrooční zánět, katarakta. Vzácně se vyskytujícími komplikacemi jsou nitrooční zánět, sklivcové krvácení, rhegmatogenní amoce, retinální díra, endoftalmitida.

Celkové nežádoucí účinky nejsou časté a zahrnují bolesti hlavy, poruchy srdečního rytmu, kašel, nauzeu, bolesti zad, anemii, zvýšení krevního tlaku.

Arteriální tromboembolické příhody, k nimž patří náhlá srdeční smrt, infarkt myokardu, ischemická cévní mozková příhoda a hemoragická cévní mozková příhoda, jsou u systémově podávaných antagonistů VEGF poměrně časté. Jednoleté údaje z klinických studií ANCHOR, MARINA a PIER prokazují celkově vyšší incidenci arteriálních tromboembolických příhod u pacientů léčených 0,5 mg ranibizumabu (2,5 %) ve srovnání s kontrolní skupinou (1,1 %). Avšak výsledky ze druhého roku studie MARINA u pacientů léčených 0,5 mg ranibizumabu prokazují stejné riziko vzniku arteriální tromboembolické příhody (2,6 %) ve srovnání s kontrolní skupinou (3,2 %).

Dávkování a způsob podání

Ranibizumab je aplikován kvalifikovaným oftalmologem formou nitrooční (intravitreální) injekce. Doporučená dávka je 0,5 mg (0,05 ml).

Léčba ranibizumabem je zahájena v iniciální fázi jednou injekcí měsíčně ve třech po sobě následujících měsících. Tato fáze je následována udržovací fází, během níž jsou pacienti sledováni v měsíčním intervalu a intravitreální aplikace ranibizumabu je prováděna jedenkrát za tři měsíce. Poklesne-li u pacienta zraková ostrost o více než 5 písmen ETDRS optotypu (ekvivalent 1 Snellenova řádku), je aplikace ranibizumabu opět indikována. Interval mezi dvěma dávkami nesmí být kratší než jeden měsíc.

Tři dny před intravitreální aplikací ranibizumabu a tři dny po ní pacient kape do spojivkového vaku antibiotické oční kapky (4x denně).

Nitrooční aplikace probíhá za aseptických podmínek s použitím chirurgické dezinfekce rukou, sterilních rukavic, sterilní roušky a fólie, sterilního rozvěrače s dostupností provedení sterilní paracentézy, pokud je třeba. Kůže očních víček a periokulární krajiny je dezinfikována a je použito lokální anestetikum.

Ranibizumab je natažen přes filtrační jehlu do 1ml aplikační stříkačky. Filtrovací jehla (18 G) je nahrazena jehlou pro nitrooční aplikaci (30 G). Obsah stříkačky je zmenšen na 0,05 ml. Místo vpichu je lokalizováno ve vzdálenosti 3,5–4,0 mm od okraje limbu. Injekce přitom směřuje do centra oka. Při opakovaných aplikacích jsou používána různá místa s cílem vyhnout se opakované aplikaci do téhož prostoru.

Závěr

VPMD je nejčastější příčinou těžké ztráty zrakové ostrosti ve vyspělých zemích. Přirozený průběh vlhké formy VPMD vede k poklesu vizu až na úroveň praktické slepoty, která pacientům znemožňuje rozeznávání detailů např. obličejů, dále čtení textu a samostatnou orientaci v neznámém prostředí. V průběhu příštích 20 let se má podle populačních studií počet obyvatel starších 65 let zdvojnásobit. Proto lze předpokládat dramatický nárůst počtu pacientů postižených tímto onemocněním. Ranibizumab je nově dostupný lék určený k terapii vlhké formy VPMD. Představuje první humanizovanou protilátku proti vaskulárnímu růstovému faktoru VEGF. Ranibizumab je první léčivo k léčbě vlhké formy VPMD, který dává pacientům šanci zachovat vidění, nebo je dokonce zlepšit, což bylo přesvědčivě prokázáno provedenými klinickými studiemi. Ranibizumab je při intravitreální aplikaci dobře snášen a lokální a systémové nežádoucí účinky jsou vzácné.

Literatura

     
  1. Age related Eye Disease Study Research Group. Risk-factors associated with age-related macular degeneration. A case- -controlled study in the Age-related Disease Study: AREDS report No. 3. Ophthalmology 2000;107:2224–32.  
  2.  
  3. Brown DM, Kaiser PK, Michels M, et al. Ranibizumab versus verteporfin for neovascular age-related macular degeneration. N Engl J Med 2006;355:1432–44.  
  4.  
  5. Ferrara N, Davis-Smyth T. The biology of vascular endothelial growth factor. Endocrin Rev 1997;18:4–25.  
  6.  
  7. Ferrara N, Damico L, Shams N, et al. Development of ranibizumab, an anti-vascular endothelial growth factor antigen biding fragment, as therapy for neovascular age-related macular degeneration. Retina 2006;26:859–70.  
  8.  
  9. Ferris FL, Kassof A, Brensnick GH, et al. New visual acuity charts for clinical research. Am J Ophthalmol 1982;94:91–6.  
  10.  
  11. Folkman J, Shing Y. Angiogenesis. J Biol Chem 1992;267:10931–4.  
  12.  
  13. Heier JS, Antoszyk AN, Pavan PR, et al. Ranibizumab for treatment of neovascular age-related macular degeneration: A phase I/II multicenter controlled, multidose study. Ophthalmology 2006;113:633–42.  
  14.  
  15. Klein R, Klein BE, Marino EK, et al. Early age-related maculopathy in the Cardiovascular Health Study. Ophthalmology 2003;110:25–33.  
  16.  
  17. Rosenfeld PJ, Brown DM, Heier JS, et al. Ranibizumab for neovascular age-related macular degeneration. N Engl J Med 2006;355:1419–31.  

Celý článek je dostupný jen pro předplatitele časopisu


Přihlášení

 

Předplatné

Více o předplatném

 
 
 
Jste odborný pracovník ve zdravotnictví?
Jsem odborníkem ve smyslu §2a Zákona č. 40/1995 Sb., o regulaci reklamy, ve znění pozdějších předpisů, čili jsem osobou oprávněnou předepisovat léčivé přípravky nebo osobou vydávat léčivé přípravky.

Potvrzuji, že jsem se seznámil/a s definicí odborník
dle zákona č. 40/1995 Sb.
Potvrzuji, že jsem se seznámil/a s riziky, jimž se jiná osoba než odborník vystavuje, vstoupí-li na stránky určené pro odborníky