Bivalentní vakcína proti lidským papilomavirům typu 16 a 18

Číslo: 5 / 2007 (Obsah)
Rubrika: Nová léčiva / Nové indikace
Obor: Vakcinologie
Autoři: Prof. MUDr. Roman Prymula, CSc., Ph.D.
Autoři - působiště: Fakulta vojenského zdravotnictví, Hradec Králové

Souhrn

Bivalentní vakcína proti lidským papilomavirům (HPV) typu 16 a 18 – Cervarix – je vakcína určená k prevenci vysokého stupně cervikální intraepiteliální neoplazie (CIN 2 a 3) a cervikálního karcinomu, které jsou kauzálně spojeny s těmito typy papilomavirů.

Úvod

Bivalentní vakcína proti lidským papilomavirům (HPV) typu 16 a 18 – Cervarix – je vakcína určená k prevenci vysokého stupně cervikální intraepiteliální neoplazie (CIN 2 a 3) a cervikálního karcinomu, které jsou kauzálně spojeny s těmito typy papilomavirů. Vakcína obsahuje 20 mikrogramů Papillomaviri humani typus 16 proteinum L1 a 20 mikrogramů Papillomaviri humani typus 18 proteinum L1 a adjuvantní systém AS04, který obsahuje 50 µg 3-O-deacyl-4’- -monofosforyl-lipidu A (MPL). Vše je adsorbováno na hydratovaný hydroxid hlinitý (Al(OH)3). L1 protein je vyroben rekombinantně DNA technologií za použití bakulovirového expresního systému využívajícího buněk Hi-5 Rix4446 získaných z Trichoplusia ni.

Farmakologické vlastnosti

Epidemiologicky je prokázáno, že perzistentní infekce onkogenním (vysoce rizikovým) HPV typem je primární příčinou cervikálního karcinomu a většiny prekursorových lézí. HPV typy 16 a 18 jsou celosvětově nejvíce prevalentní a zodpovídají za více než 70 % invazivních cervikálních karcinomů a přibližně 50 % CIN 2 a 3. V závislosti na geografickém regionu může být dalších 20 % invazivních cervikálních karcinomů vyvoláno sedmi typy, které jsou typům 16 a 18 fylogeneticky příbuzné a mají obdobné biologické vlastnosti. Fylogenetická vazba k HPV 16 je popsána u typů 31, 33, 35, 52, 58 a k HPV 18 u typů 45 a 59. Vakcína patří do farmakoterapeutické skupiny – virové vakcíny, J07BM02.5,6

Mechanismus účinku

Tato bivalentní vakcína je neinfekční rekombinantní vakcína připravená z vysoce purifikovaných, viru podobných částic (virus-like particles, VLPs) hlavního kapsidového L1 proteinu onkogenních HPV typů 16 a 18. Imunodominantní neutralizační epitopy jsou právě na hlavním L1 proteinu obalu, který je v terciární nebo nativní formě přirozeně poskládán jako multimer a generuje neutralizační protilátky. Protože VLPs neobsahují žádnou virovou DNA, nemohou infikovat buňky, množit se nebo vyvolat onemocnění. VLPs jsou v elektronovém mikroskopu od infekčních virionů mikroskopicky nerozeznatelné. Studie se zvířaty ukázaly, že účinnost L1 VLP vakcín je z velké části zprostředkována rozvojem humorální imunitní odpovědi. Transudace protilátek anti-HPV IgG ze séra do cervikální mukózy je považována za primární mechanismus ochrany proti perzistentní onkogenní HPV infekci, nezbytné příčině cervikálního karcinomu. Protilátková odpověď je výrazně vyšší než po přirozené infekci. [1,8]Mechanismus protekce je založen právě na vysokých titrech typově specifických neutralizačních protilátek.

Onemocnění se vyvíjí v řádu několika let, nejkratší doba od infekce do vývoje cervikálního karcinomu je 2 roky, zpravidla však mnohem delší. Pokud testujeme ženy ve věku 14–59 let, pouze 2,3 % je infikováno HPV 16 nebo 18 a pouze 0,1 % oběma typy. [2,9]

Klinické studie, imunogenita

D. M. Harper a spol. prokázali ve dvojitě slepé, multicentrické, randomizované, placebem kontrolované studii, že bivalentní vakcína proti HPV 16 a 18 je bezpečná a je účinná pro prevenci občasné i trvalé infekce děložního čípku. Podle autorů by vakcinace mohla omezit výskyt nádoru čípku na celém světě až o 70 %. Do studie bylo zahrnuto celkem 1 113 žen (průměrný věk 20 let). Tyto ženy byly randomizovány do skupin, které byly očkovány třemi dávkami bivalentní HPV 16/18 VLP vakcíny (560 žen) nebo placebem (553 žen). V následujících 27 měsících byla u žen vyšetřována cervikální cytologie a cervikovaginální vzorky na přítomnost HPV infekce. Cervikální infekce byla definována jako přítomnost HPV 16 nebo HPV 18 DNA v alespoň jednom PCR vyšetření. Přetrvávající infekce cervixu byla definována jako nejméně dva pozitivní výsledky v průběhu šesti měsíců. Výsledky studie ukázaly, že vakcína zprostředkovává signifikantní ochranu proti infekci HPV 16/18. Z počtu žen, které dokončily studii (721 žen, 65 %), byla vakcína účinná proti občasné infekci v 91,6 % a 100% účinná proti přetrvávající infekci. Vakcína byla shledána účinnou a dobře snášenou, nebyly zjištěny žádné závažné nežádoucí účinky spojené s vakcinací. Očkovací látka je vysoce imunogenní a indukovala vysokou hladinu protilátek proti HPV 16/18. [3,4]

Nová data ze studií fáze III ukazují, že 18 měsíců po první dávce třídávkového schématu 100 % žen do věku 55 let očkovaných bivalentní vakcínou (proti HPV 16 a 18) mělo protilátky proti oběma nejčastějším papilomavirům vyvolávajícím karcinom děložního čípku. Vakcína je vysoce imunogenní (hladiny indukovaných protilátek jsou více než desetinásobné ve srovnání s přirozenou infekcí) a dobře snášená. Rovněž byla prokázána perzistence protilátek v kategorii žen 15–25 let minimálně po dobu 5,5 let. Studie fáze III probíhala v Německu a Polsku u žen ve věku 15–55 let. Bylo aplikováno schéma 0, 1, 6 měsíců. Celkem bylo zahrnuto 517 žen a rozděleno do skupin podle věku 15–25 (n = 169), 26–35 (n = 83), 36–45 (n = 89), 46–55 (n = 176). Doposud jsou k dispozici údaje z klinických studií s téměř 30 000 ženami ve věku 10–55 let reflektující etnicky různorodou populaci. Tato data obsahují i údaje z doposud největší studie účinnosti, která zahrnula více než 18 000 žen ve věku 15–25 let. [4,7]

Pozoruhodná data publikovali Paavonen a spol. na základě interim analýzy této studie. Celkem bylo zahrnuto 18 644 žen ve věku 15–25 let, které byly náhodně rozděleny do dvou skupin. První obdržela bivalentní vakcínu proti HPV 16/18 (n = 9 319), druhá vakcínu proti virové hepatitidě A (n = 9 325). V obou případech bylo použito schéma 0, 1, 6 měsíců. Z těchto žen bylo 88 vyloučeno pro cytologický nález vysokého stupně a 31 pro chybějící cytologii. Studie primárně zahrnovala i ženy s prevalujícími onkogenními typy HPV, často mnohočetné infekce, jakož i cytologické abnormality nízkého stupně při vstupu do studie. Byly zahrnuty všechny ženy, které dostaly alespoň 1 dávku vakcíny. Primárním cílem bylo zhodnotit účinnost proti CIN2+ asociovaným s HPV 16 a 18 u séronegativních žen s negativní DNA pro korespondující typy na počátku studie (měsíc 0) a dovolovala zahrnout i léze s několika onkogenními HPV typy. Interim analýza byla spuštěna po dosažení prahové hodnoty 23 případů CIN2+. Průměrná doba sledování ve studii v době interim analýzy byla 14,8 měsíce. Z 23 případů 14 (2 ve vakcinační skupině, 12 ve skupině kontrolní) vykazovalo pozitivitu na několik onkogenních HPV typů. Celková účinnost vakcíny dosahovala 90,4 %. Tento výsledek vzbudil řadu diskusí. Odborníci se vesměs shodují na tom, že výsledek je velmi dobrý vzhledem ke skutečnosti, že se nejednalo o preselektovanou populaci, ale prakticky běžnou populaci. Problémem se ukázala právě neočekávaná častá smíšená infekce, která je obtížně interpretovatelná, pokud se vyskytuje současně několik rizikových HPV typů a následně dojde k lézi. Ve snaze eliminovat vliv HPV typů nekrytých vakcínou byla prováděna řada následných tzv. post-hoc analýz, které účinnost přiblížily 100 %. Obecně je však třeba říci, že toto je vnímáno odbornou veřejností vesměs negativně, neboť tyto kroky nebyly předpokládány protokolem. Analýza neumožnila prokázat statisticky významný účinek vůči HPV 18 vzhledem k malému počtu případů CIN2+, pouze účinek u perzistence. [7]

Data prezentovaná na kongrese ESPID v Portu v roce 2007 ukázala výsledky ve skupině 2 067 adolescentních dívek. Imunitní odpověď u dívek ve skupině 10–14 let byla statisticky významně vyšší ve srovnání s odpovědí u žen ve věku 15–25 let. Zkřížená protektivita je vykazována vůči sérotypům 31, 45, 52 a 58.

Bezpečnost a snášenlivost

Kontraindikací podání je hypersenzitivita na léčivé látky nebo na kteroukoliv pomocnou látku. Aplikaci je doporučeno odložit u osob trpících akutním vážným horečnatým onemocněním. Přítomnost lehké infekce, jako je nachlazení, není kontraindikací pro očkování. V klinických studiích, do nichž byly zahrnuty dívky a ženy ve věku 10–72 let (v době zařazení bylo 79,2 % z nich ve věku 10–25 let), byla vakcína aplikována 16 142 subjektům, zatímco v kontrolní skupině bylo 13 811 subjektů. U těchto subjektů byly po celou dobu studie sledovány závažné nežádoucí účinky. V předem definované podskupině subjektů (vakcína = 8 130 oproti kontrolní skupině = 5 786) byly nežádoucí účinky sledovány po dobu 30 dní po podání injekce. Závažné nežádoucí účinky se prakticky nevyskytly, častěji se vyskytuje bolest hlavy, gastrointestinální projevy, myalgie, artralgie, svědění, pruritus. Velmi četné jsou bolesti v místě vpichu (až 78 %), které však mají pouze mírný až střední průběh. Detailní výskyt je uveden v tabulce 1.


Obrázek č. 1

ft

Dávkování a způsob podání

Doporučené očkovací schéma je 0, 1, 6 měsíců, vždy 0,5 ml intramuskulárně u 10–25letých dívek a žen. Tato informace je poněkud překvapivá, neboť v Austrálii byla vakcína schválena pro kategorii 10–45 let. V Evropě se očekávalo schválení od 10 do 55 let, EMEA však rozhodla, že dostupná data zatím ještě k této registraci nejsou dostatečná. Pokud budeme zvažovat plošnou strategii, technicky a organizačně je nejlépe začít očkovat v co nejnižším věku, neboť hladiny protilátek jsou vyšší než u dospělých žen a populaci snáze proočkujeme. Přesto nemá smysl očkovat děti daleko před započetím sexuálního života. Proto je snaha tyto časové body uvést v soulad, a z nich vychází 12. až 13. rok. Řada rodičů však argumentuje, že jejich děti začnou sexuální život podstatně později. To je sice pravda, ale my musíme cílit očkování zejména na skupiny, které se např. častějším střídáním partnerů vystavují vyššímu riziku onemocnění. A právě u těchto skupin začíná sexuální život zpravidla podstatně dříve.

Rizikové skupiny je jistě velmi obtížné vytipovat, proto je tento doporučený věk platný zejména pro plošné očkování. Dalším problémem je diskutovaná otázka nutného přeočkování. V tuto chvíli není možné tento problém definitivně uzavřít, neboť neexistuje dostatečně dlouhodobé sledování. Obě vakcíny, které jsou v současné době k dispozici, se ve výši hladin protilátek po očkování liší. Vyšší hladina u bivalentní vakcíny (11x vyšší ve srovnání s přirozenou infekcí) je dána použitím mocného adjuvantního systému.

Dosud však není zřejmý praktický význam výše hladin protilátek, neboť není jasný korelát séroprotekce. Na druhé straně vyšší hladiny předpokládají delší dobu perzistence. V tuto chvíli existují 5,5leté zkušenosti. Z křivky poklesu protilátek je zřejmé, že po určitém poklesu do měsíce 18 po očkování dochází k fázi plató s naprosto nepatrným poklesem v dalších letech. Z této extrapolace lze s velkou mírou pravděpodobnosti předpokládat dlouhodobý účinek. [8] Určitou paralelou je očkování proti VHB, kdy po základním schématu již nedochází k přeočkování a hladiny protilátek klesají velmi zvolna. A i když posléze klesnou pod protektivní hladinu, buněčná paměť je dostatečně potentní.

Závěr

V celosvětovém měřítku je diagnostikováno na 500 000 nových případů karcinomu děložního čípku a více než 270 000 končí smrtelně. Naprostá většina úmrtí, asi 80 %, se vyskytuje v rozvojových zemích. V USA je v současné době incidence karcinomu děložního hrdla kolem 12 000 případů ročně a 4 000 žen ročně umírá. Hlavním důvodem rozdílů v incidenci je pravděpodobně dostupnost screeningových programů v mnoha rozvinutých zemích, ale ne v chudších rozvojových zemích. Vyšetřování metodou „Pap smear“ testu je základem všech screeningových programů karcinomu děložního čípku na celém světě. Celková incidence v ČR dosahuje 1 000 nových případů ročně, 400 žen za toto období umírá. Česká incidence 18–20/100 000 přesahuje až čtyřnásobně hodnoty incidence v některých evropských zemích. Důvodem je nízká kvalita preventivních programů v ČR. Dobře realizovaný screeningový program může redukovat incidenci karcinomu děložního čípku přibližně o 80%. [4] Vakcína má vysoký preventivní potenciál a v kombinaci se screeningem může výskyt cervikálního karcinomu zcela minimalizovat, terapeutický účinek však nemá.

Literatura

     
  1. Franco EL, Duarte-Franco E, Ferenczy A. Cervical cancer: epidemiology, prevention and the role of human papillomavirus infection. CMAJ 2001;164:1017–25.  
  2.  
  3. Giannini SL, Hanon E, Moris P, et al. Enhanced humoral and memory B cellular immunity using HPV16/18 L1 VLP vaccine formulated with the MPL/aluminium salt combination (AS04) compared to aluminium salt only. Vaccine 2006;24:33–4.  
  4.  
  5. Harper DM, Franco EL, Wheeler C, et al. Efficacy of a bivalent L1 virus-like particle vaccine in prevention of infection with human papillomavirus types 16 and 18 in young women: a randomised controlled trial. Lancet 2004;364:1731–2, 1757–65.  
  6.  
  7. Harper DM, Franco EL, Wheeler CM, et. al. (HPV Vaccine Study group). Sustained efficacy up to 4.5 years of a bivalent L1 virus-like particle vaccine against human papillomavirus types 16 and 18: follow-up from a randomised control trial. Lancet 2006 367:1247–55.  
  8.  
  9. Koutsky LA, Harper DM. Current findings from prophylactic HPV vaccine trials. Vaccine 24S3 (2006):S3/114–S3/121.  
  10.  
  11. Munoz N, Bosch FX, De Sanjose S, et al. Epidemiologic classification of human papillomavirus types associated with cervical cancer. N Engl J Med 2003;348:518–27.  
  12.  
  13. Paavonen J, Jenkins D, Bosch FX, et al. Efficacy of a profylactic adjuvanted bivalent L1 virus-like-particle vaccine against infection with human papillomavirus types 16 and 18 in young women: an interim analysis of a phase III double blind, randomised controlled trial. Lancet 2007; 369:2161–70.  
  14.  
  15. Prymula R. Bivalentní vakcína proti lidským papillomavirům. Remedia 2007;17:409–11.  
  16.  
  17. Stanley M, Lowy DR, Frazer I. Prophylactic HPV vaccines: Underlying mechanisms. Vaccine 2006;24(S3):106–13.  

Celý článek je dostupný jen pro předplatitele časopisu


Přihlášení

 

Předplatné

Více o předplatném

 
 
 
Jste odborný pracovník ve zdravotnictví?
Jsem odborníkem ve smyslu §2a Zákona č. 40/1995 Sb., o regulaci reklamy, ve znění pozdějších předpisů, čili jsem osobou oprávněnou předepisovat léčivé přípravky nebo osobou vydávat léčivé přípravky.

Potvrzuji, že jsem se seznámil/a s definicí odborník
dle zákona č. 40/1995 Sb.
Potvrzuji, že jsem se seznámil/a s riziky, jimž se jiná osoba než odborník vystavuje, vstoupí-li na stránky určené pro odborníky