Abatacept – nový biologický lék pro léčbu revmatoidní artritidy

Číslo: 6 / 2007 (Obsah)
Rubrika: Nová léčiva / Nové indikace
Obor: Revmatologie
Autoři: Prof. MUDr. Karel Pavelka, DrSc.
Autoři - působiště: Revmatologický ústav, Praha

Souhrn

Revmatoidní artritida (RA) je chronické zánětlivé autoimunitní onemocnění, které vede k progresivnímu kloubnímu poškození, disabilitě a zhoršené kvalitě života. Základem léčby RA je v současné době aplikace tzv. chorobu modifikujících léků (DMARD) a biologických léků jako je TNF-α a interleukin-1.

Úvod

Revmatoidní artritida (RA) je chronické zánětlivé autoimunitní onemocnění, které vede k progresivnímu kloubnímu poškození, disabilitě a zhoršené kvalitě života. Základem léčby RA je v současné době aplikace tzv. chorobu modifikujících léků (DMARD) a biologických léků, které specifičtěji inhibují prozánětlivé cytokiny, jako je TNF-α a interleukin-1. Přes účinnost léků blokujících TNF-α zůstává určitá část pacientů (30–40 %) bez terapeutické odpovědi, [1] u části pacientů dochází ke ztrátě odpovědi na léčbu [2] nebo jsou přítomny nežádoucí účinky. Část pacientů vytvoří proti léku blokujícímu TNF-α protilátky, což může souviset se ztrátou účinnosti. [3] Proto intenzivně pokračuje hledání nových biologických léků s cíleným účinkem.

Mechanismus účinku abataceptu

Ústřední úloha aktivovaných T-buněk u RA činí z procesu aktivace T-buněk ideální cíl pro terapeutickou intervenci. [4] T-buňky vyžadují dva signály pro plnou aktivaci: antigen-specifický signál (signál 1) a kostimulační signál (signál 2). Jedním z nejlépe charakterizovaných kostimulačních signálů je interakce CD80 a CD86 na antigen-prezentujících buňkách s CD28 na T-buňkách. [5] V přítomnosti optimálního T-buněčného receptoru a CD28 T-buňky proliferují a produkují cytokiny, které aktivují další zánětlivé buňky, jako jsou makrofágy. Bez CD28 signálu není T-buněčná aktivace optimální a T-buňky špatně odpovídají na následující stimulační signály a mohou propadnout apoptóze. CTLA-4 (cytotoxic T-lymphocyte associated antigen) je přítomen na povrchu membrány T-buněk vždy po jejich aktivaci. Snižuje aktivaci T-buněk tím, že má mnohem vyšší afinitu k CD80/CD86 než k CD28 (obrázek 1).

Abatacept (CTLA4-Ig) je solubilní, rekombinantní fúzovaný protein, složený z extracelulární části lidského CTLA-4 a fragmentu Fe části lidského IgG1, který byl modifikován, aby se předešlo fixaci komplementu. Abatacept využívá vysoké avidní kapacity CTLA-4 pro CD80/CD86 na antigen prezentujících buňkách a kompetitivně váže CD80/CD86. To zabraňuje těmto molekulám ve vazbě CD28, a inhibuje tak tuto kostimulační aktivační cestu a tím i celou aktivaci T-buněk.

Účinnost abataceptu byla nejprve ověřena na preklinických modelech autoimunitních onemocnění [6,7] a rejekci alograftu. [8]

Studie s abataceptem u revmatoidní artritidy

Studie fáze IIa s abataceptem u RA byla randomizovaná, kontrolovaná, dávková tříměsíční a byly použity dávky 0,5 mg, 2 mg a 10 mg CTLA4-Ig/kg jako monoterapie ve dnech 1, 15, 29 a 57. Zařazeni byli pacienti se selháním alespoň jednoho klasického DMARD (včetně MTX) a etanerceptu. Léčba DMARD byla přerušena nejméně 28 dní před zahájením studie. Odpovědi ACR 20, 50 a 70 (tj. odpovědi podle American College of Rheumatology, hodnocené jako snížení počtu bolestivých a oteklých kloubů o 20, 50 nebo 70 %) na konci studie (den 85) bylo dosaženo podle zvyšující se dávky ve 23 %, 44 % a 53 %, zatímco u placeba ve 31 % (9 %). Snášenlivost léčby byla dobrá. Periinfuzní reakce byly stejně časté po abataceptu jako po placebu. Častější byly pouze nauzea a zvracení (7 % vs 3 %). Závažné nežádoucí účinky byly stejně časté, výskyt závažných infekcí po abataceptu nebyl vyšší než po placebu.


Obrázek č. 1

ft

Následovala randomizovaná, placebem kontrolovaná, dávková studie fáze IIb klinického hodnocení. [10] Pacienti dostávali buď 2 mg/kg abataceptu (105 pacientů), nebo 10 mg/kg (115 pacientů), nebo placebo (119 pacientů). Všichni pacienti byli také léčeni současně stabilizovanou dávkou methotrexátu (MTX) (průměrná dávka 15 mg/týden). Abatacept byl podáván v krátkých infuzích (30 minut) ve dnech 1, 15 a dále 30 a dále v měsíčních intervalech. Procento pacientů, u nichž bylo dosaženo odpovědi ACR 20 za 6 měsíců, bylo signifikantně vyšší ve skupině 10 mg abataceptu než u placeba (60 vs 35 pacientů, p < 0,001) (obrázek 2). Signifikantní byly i rozdíly pro ACR 50 a ACR 70. Ve skupině léčené 10 mg/kg abataceptu bylo pozorováno také statisticky významné zlepšení ve všech osmi škálách SF-36. Abatacept byl dobře snášen, nežádoucí účinky včetně infekcí nebyly častější než v placebové skupině (MTX). Počet případů přerušení léčby pro nežádoucí účinky byl ve skupině s abataceptem (10 mg) nižší než po placebu (samotný MTX). Nebyly pozorovány žádné protilátky proti CTLA4-Ig. Tato studie byla dále vyhodnocena po 12 měsících a v principu potvrdila, že příznivý účinek nejen přetrvává, ale že se dokonce dále mírně zlepšuje, což se později potvrdilo i v dalších studiích a což může být i komparativní výhodou oproti jiným biologikům.

Odpovědi ACR 20 dosáhlo po abataceptu po jednom roce léčby 62,6 % pacientů oproti 36,1 % na placebu (samotný MTX), p < 0,001. U ACR 50 byl tento rozdíl 41,7 % vs 20,2 % (p < 0,001) a u ACR 70 pak 20,9 % vs 7,6 %, p = 0,003. U abataceptu v dávce 10 mg/kg byl také častější signifikantní a klinicky relevantní pokles modifikovaného HAQ (49,6 % vs 27,7 %, p < 0,001) oproti placebu. Rovněž počet indukovaných remisí (DAS 28 < 2,6) byl vyšší po abataceptu 10 mg/kg než po placebu (34,8 % vs 10,1 %, p < 0,001). Incidence nežádoucích účinků nebyla odlišná v obou skupinách. Nebyla nalezena žádná signifikantní tvorba neutralizačních protilátek. Kvalita života byla lepší ve skupině s abataceptem 10 mg/kg i v ukazatelích HRQOL a SF-36. [12] Rameno s abataceptem 2 mg/kg ukázalo jen slabou a přechodnou odpověď.

Studie III. fáze klinického zkoušení se nazývala AIM a šlo o roční studii, jež srovnávala abatacept a placebo u pacientů s nedostatečnou odpovědí na léčbu methotrexátem, která u pacientů normálně pokračovala. [13] Primárním cílem bylo určit klinickou účinnost (ACR 20) za 6 a 12 měsíců kombinované léčby abatacept + MTX oproti MTX. Abatacept byl podáván v dávce 10 mg/kg v měsíčních infuzích, MTX ve stabilizované dávce ≥ 15 mg týdně. Ve studii bylo zařazeno 431 pacientů do skupiny s abataceptem a 219 pacientů do skupiny s placebem. Odpovědi ACR 20 po 6 měsících bylo dosaženo po abataceptu v 67,9 % oproti 39,7 % po placebu. Rozdíly dále narůstaly po jednom roce léčby (pro ACR 20 abatacept vs placebo 73,1 % vs 39,7 %). Fyzická funkce byla zlepšena v 63,7 % po abataceptu oproti 39,3 % po placebu (p < 0,001). Po jednom roce léčby abatacept signifikantně zpomaloval oproti placebu rentgenovou progresi RA hodnocenou pomocí Gennantem modifikovaného rentgenového skóre (obrázek 3). Výskyt nežádoucích účinků ve skupině s abataceptem byl stejný jako ve skupině placebové (pouze MTX). Výskyt závažných infekcí byl vyšší ve skupině léčené abataceptem oproti placebu (2,5 % vs 0,9 %) a rovněž tak výskyt akutních infuzních reakcí (8,8 % vs 4,1 %) a perinfuzních reakcí (24,5 % vs 16,9 %). Jeden případ tuberkulózy se vyskytl v obou léčených skupinách. Incidence nádorů byla stejná v obou skupinách. Nebyly pozorovány žádné autoimunitní projevy. Protilátky proti abataceptu se vyvinuly u 1,4 % pacientů a neměly žádný vztah k nežádoucím účinkům.


Obrázek č. 2

ft

V poslední studii II. fáze klinického zkoušení byl abatacept podáván v kombinované léčbě s etanerceptem.14 Pacienti (celkem 121) s nedostatečnou odpovědí na podávání 25 mg etanerceptu 2x týdně s. c. byli randomizováni do skupiny s abataceptem (2 mg/kg v měsíčních infuzích), nebo skupiny s placebem. Obava z častých infekcí vedla k tomu, že obvyklá dávka abataceptu (10 mg/kg) nebyla zařazena. Účinek přidaného abataceptu oproti placebu byl nesignifikantní (ACR 20, 50 a 70 byla u abataceptu 48 %, 26 % a 11 %, zatímco po placebu 31 %, 19 % a 0 %). Třebaže tedy dávka abataceptu pro tuto studii byla evidentně subterapeutická, v kombinované léčbě s etanerceptem byl vyšší výskyt závažných nežádoucích účinků (16,5 % vs 2,8 %) a závažných infekcí (3,8 % vs 0 %). Potvrdily se tedy zkušenosti z jiných klinických studií, že kombinace dvou biologických léků s odlišným mechanismem účinku, byť logická, nepřináší lepší klinickou účinnost, ale podstatně se zvyšuje toxicita, a to především co se týče závažných infekcí. Ve III. fázi klinického zkoušení byl abatacept podáván nemocným, u nichž selhala léčba nejméně jedním anti-TNF (nejméně tříměsíční podávání etanerceptu či infliximabu, adalimumab nebyl v té době ještě dostupný). [15] Do studie bylo zařazeno celkem 391 pacientů, kteří byli randomizováni buď do skupiny s abataceptem (10 mg/kg), nebo do skupiny placeba. Léčba etanerceptem byla přerušena nejméně 28 dní a infliximabem nejméně 60 dní před zahájením léčby. V léčbě MTX či jiným DMARD bylo pokračováno.

Šlo o pacienty s dlouhotrvající nemocí (průměr 11,4 roku), vysokou aktivitou (DAS 28 6,5) a významným funkčním postižením (HAQ 1,8). V této studii bylo odpovědí ACR 20, 50 a 70 dosaženo u 50,4 %, 20,3 % a 10,2 % pacientů po abataceptu a 19,8 %, 3,8 % a 1,5 % pacientů po placebu, p < 0,001. Po 6 měsících léčby bylo 10 % pacientů ve skupině s abataceptem v remisi, zatímco ve skupině s placebem pouze 0,8 % (obrázek 4).

Tato studie ukazuje, že abatacept je účinný u nemocných, u kterých selhala léčba anti-TNF a tento důkaz je podán ve dvojitě zaslepené, randomizované studii, tedy v intencích medicíny založené na důkazech. (Pozn. autora: Na této úrovni důkaz o účinnosti tzv. switchů než druhého anti-TNF chybí). Nicméně i tato studie má své limitace. Definice selhání anti-TNF léčby nebyla přesně podána, takže není možné odlišit pacienty, u kterých anti-TNF léčba primárně neúčinkovala (primární non-respondeři), od pacientů s účinností anti-TNF iniciálně, ale s její ztrátou (tzv. sekundární non-respondeři), a pacientů s nežádoucími účinky. V této studii také nebyla studována rentgenová progrese RA.


Obrázek č. 3

ft

Bezpečnost abataceptu v kombinované léčbě byla zkoumána především ve studii ASSURE. [16] Do studie byli zařazeni pacienti, kteří užívali nejméně tři měsíce alespoň jedno klasické DMARD (bylo možné i více) nebo biologický lék (anti-TNF). Tito pacienti byli randomizováni do skupiny s abataceptem 10 mg/kg měsíčně, nebo placebem. Publikovány byly výsledky po 12 měsících, studie však stále pokračuje (pozn.: pracoviště autora se studie účastní). Výskyt všech nežádoucích účinků byl stejný ve skupině s abataceptem i placebem (90 % vs 87 %) a totéž lze říci o závažných nežádoucích účincích (13 % vs 12 %), především léčby pro nežádoucí účinky (5 % vs 4 %). Závažné infekce byly častější ve skupině s abataceptem než v placebové skupině (2,9 % vs 1,9 %). Když se však udělala subanalýza podle souběžné terapie, byl výskyt závažných nežádoucích účinků vyšší u kombinace abatacept + biologický lék než u kombinace abatacept + nebiologický lék (22,3 % vs 11,7–12,5 %). Výskyt závažných infekcí byl podstatně zvýšený u kombinace biologický lék + abatacept oproti kombinaci biologický lék + placebo (5,8 % vs 1,6 %). Potvrdily se tedy negativní zkušenosti z kombinace abatacept + etanercept [14] nebo dřívější práce s kombinací anakinra + etanercept.17

Na posledním sympoziu EULAR byly formou posterových sdělení prezentovány dvě nové analýzy, které demonstrovaly další důležité aspekty léčby abataceptem. Dougados a spol. analyzovali pacienty ze studie AIM. Srovnávali účinnost po 6 a 12 měsících. Z pacientů léčených abataceptem + MTX oproti placebu + MTX, kteří dosáhli odpovědi ACR 20 v 6 měsících, dosáhlo po 12 měsících odpovědi ACR 50 42,9 % oproti 14,3 % po placebu. Remise bylo docíleno po abataceptu ve 35,6 % oproti 0 % po placebu (samotný MTX).

Dále byla prezentována studie, do které byli zařazováni pacienti se selháním biologické léčby (především anti-TNF). [19] Abatacept byl aplikován bez časového odstupu, tedy bezprostředně po ukončení biologické léčby. Podání bez wash-out periody nevedlo k vyššímu výskytu nežádoucích účinků či vyššímu počtu infekcí.


Obrázek č. 4

ft

Závěr

Abatacept je nový biologický lék s odlišným mechanismem účinku. Jde o fúzovaný protein, který kombinuje extracelulární část lidského CTLA 4 a Fc fragment lidského IgG1. Tato látka se ukázala být jako účinná v léčbě klinických příznaků RA v dávce 10 mg/kg v měsíčních intervalech, a to zvláště u pacientů se současnou léčbou methotrexátem. Účinnost abataceptu byla prokázána jak u pacientů s nedostatečnou odpovědí na methotrexát, tak s nedostatečnou odpovědí na anti-TNF terapii. V první skupině bylo také prokázáno zpomalení rentgenové progrese. Snášenlivost abataceptu byla dobrá, a ne horší než u placeba, s výjimkou kombinací abataceptu s biologickými léky, kdy je vyšší výskyt závažných infekcí, a proto tato kombinace není doporučována. Imunogenicita abataceptu se zdá být nízká a infuzní reakce jsou nepříliš časté. Zatím nebyl zjištěn vyšší výskyt nádorů. Obecně řečeno je však pro přesnější znalosti o bezpečnosti abataceptu nutno provést delší studie s větším počtem pacientů. [20]

Regulační aspekty

European Medicine Agency (EMEA) schválila abatacept pro léčbu středně těžké až těžké aktivní revmatoidní artritidy v kombinaci s MTX u dospělých pacientů, kteří neměli dostatečnou odpověď nebo nesnášeli alespoň jeden anti-TNF lék. Česká revmatologická společnost (ČRS) v současné době připravuje Doporučení pro podávání abataceptu. Základními pilíři indikace budou:

     
  • selhání alespoň jednoho anti-TNF;  
  •  
  • vysoká aktivita (DAS > 5,1).
Česká revmatologická společnost také očekává výsledky farmakoekonomických studií.  

Literatura

     
  1. Lipsky PE, van der Heide DM, St Clair EW, et al. Infliximab and methotrexate in the treatment of rheumatoid arthritis. N Engl J Med 2000;343:1594–602.  
  2.  
  3. Criscione LG, St Clair EW. Tumor necrosis factor-alpha antagonists for the treatment of rheumatic diseases. Curr Opin Rheumatol 2002;14:204–11.  
  4.  
  5. Maini R, Clair EW, Breedweld E, et al. Infliximab versus placebo in rheumatoid arthritis patients receiving concomitant methotrexate: a randomized phase III. trial. Lancet 1999;354: 1932–9.  
  6.  
  7. Cush JJ, Lipsky PE. Phenotypic analysis of synovial tissue and peripheral blood lymphocytes isolated from patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 1988;31:1230–8.  
  8.  
  9. Lin MF, Koksaka H, Sakurai H, et al. The presence of costimulating molecules CD 86 and CD 28 in rheumatoid arthritis synovialis. Arthritis Rheum 1996;39:110–4.  
  10.  
  11. Finck BK, Linsley PS, Wofsy D. Treatment of murine lupus with CTLA4Ig. Science 1994;265:1225–7.  
  12.  
  13. Webb LM, Walmsley MJ, Feldman M. Prevention and amelioration of collagen-induced arthritis by blockade of the CD 28 co-stimulatory pathology: requirement for both B 7-1 and B 7-2. Eur J Immunol 1996;26:1320–8.  
  14.  
  15. Lin H, Bolling SF, Linsley PS, et al. Long term acceptance of major histocompatibility complex mismatched cardiac allografts induced by CTLA4Ig plus donor-specific transfusion. J Exp Med 1993;178:1801–6.  
  16.  
  17. Moreland LW, Alten R, van der Bosch F, et al. Costimulatory blocade in patients with rheumatoid arthritis: a pilot, dose-finding, double-blind, placebo controlled clinical trial evaluating CTLA-4Ig and LEA 29 Y eighty-five days after the first infusion. Arthritis Rheum 2002;46:1470–9.  
  18.  
  19. Kremer JM, Westhovens R, Leon M, et al. Treatment of rheumatoid arthritis by selective inhibition of T-cell activation with fusion protein CTLA-4Ig. New Engl J Med 2003;349: 1907–15.  
  20.  
  21. Kremer JM, Dougados M, Emery P, et al. Treatment of rheumatoid arthritis with the selective costimulation modulator abatacept. Arthritis Rheum 2005;52:2263–71.  
  22.  
  23. Emery P, Kosinski M, Li T, et al. Treatment of rheumatoid arthritis patients with abatacept and methotrexate significantly improved health related quality of life. J Rheumatol 2006;33:681–9.  
  24.  
  25. Kremer JM, Genant HK, Moreland LW, et al. Effects of abatacept in patients with MTX-resistant active rheumatoid arthritis. Ann Intern Med 2006;144:865–76.  
  26.  
  27. Weinblatt M, Schiff M, Goldman A, et al. Selective co-stimulation modulation using abatacept in patient with active rheumatoid arthritis while receiving etanercept: a randomized clinical trial. Ann Rheum Dis 2007;66:228–34.  
  28.  
  29. Genovese MC, Becker JC, Schiff M, et al. Abatacept for rheumatoid arthritis refractory to tumor necrosis factor a inhibition. N Eng J Med 2005;353:1114–23.  
  30.  
  31. Weinblatt M, Combe B, Covucci A, et al. Safety of the selective costimulation modulator abatacept in rheumatoid arthritis patients receiving background biologic and nonbiologic disease-modifying antirheumatic drugs: A one-year randomized, placebo-controlled study. Arthritis Rheum 2006;54:2807–16.  
  32.  
  33. Genovese MC, Cohen S, Moreland L, et al. Combination therapy with etanercept and anakinra in the treatment of patients with rheumatoid arthritis who have been treated unsuccesfully with methotrexate. Arthritis Rheum 2004;50: 1412–9.  
  34.  
  35. Dougados M, Emery P, Westhovens R, et al. Abatacept provides increasing improvements in clinical measures of disease activity over time: results from the AIM trial. Ann Rheum Dis 2007;66(Suppl II):428.  
  36.  
  37. Simon TA, Smithen A, Meng M, et al. Serious infections in rheumatoid arthritis abatacept clinical development program: an updated epidemiological assessment. Ann Rheum Dis 2007;66(Suppl II):438.  
  38.  
  39. Ruderman EM, Pope RM, et al. Drug insight: abatacept for the treatment of rheumatoid arthritis. Nat Clin Pract Rheumatol 2006;2:654–60.  

Celý článek je dostupný jen pro předplatitele časopisu


Přihlášení

 

Předplatné

Více o předplatném

 
 
 
Jste odborný pracovník ve zdravotnictví?
Jsem odborníkem ve smyslu §2a Zákona č. 40/1995 Sb., o regulaci reklamy, ve znění pozdějších předpisů, čili jsem osobou oprávněnou předepisovat léčivé přípravky nebo osobou vydávat léčivé přípravky.

Potvrzuji, že jsem se seznámil/a s definicí odborník
dle zákona č. 40/1995 Sb.
Potvrzuji, že jsem se seznámil/a s riziky, jimž se jiná osoba než odborník vystavuje, vstoupí-li na stránky určené pro odborníky